Эластография при диффузном заболевании печени

Эластография при диффузном заболевании печени

Джованна Феррайоли, Мейбл Зиккетти, Рафаэлла Лиссандрин и Карло Филиче

3.1 Введение

Фиброз печени — это избыточное накопление материала внеклеточного матрикса, продуцируемого фибробластоподобными клетками, включая звездчатые клетки, вследствие хронической активации реакции заживления ран в результате действия одного из нескольких агентов. Она изменяет нормальную структуру печени и в конечном итоге приводит к циррозу печени, печеночной декомпенсации, портальной гипертензии и ее осложнениям, гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) и, в конечном итоге, к смерти. Основными причинами гепатоцеллюлярного повреждения являются вирусы гепатита и воспаление печени из-за стеатоза или злоупотребления алкоголем.

Вирус гепатита С (HCV) и вирус гепатита В (HBV) являются ведущими причинами хронических заболеваний печени. По оценкам, от 130 до 150 миллионов человек во всем мире инфицированы хроническим гепатитом С. У значительного числа хронически инфицированных развивается цирроз или рак печени, и от 350 000 до 500 000 человек ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с ВГС.¹ В районах с высокой эндемичностью, где проживает 3/4 населения мира, от 70 до 90% населения инфицируется HBV, и от 8 до 20% из них являются носителями HBV. Ежегодно около 1 миллиона человек умирают из-за хронических форм этого заболевания.²

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — распространенное клиническое заболевание, характеризующееся значительным отложением липидных капель в гепатоцитах у лиц, не злоупотреблявших алкоголем в анамнезе. Это становится наиболее распространенным хроническим заболеванием печени у взрослых и детей, в связи с увеличением частоты ожирения и диабета в западных странах. НАЖБП — доброкачественное и обратимое заболевание, которое, однако, может прогрессировать в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) с повышенным риском цирроза, печеночной недостаточности, ГЦК и смерти. Распространенность НАЖБП во всем мире, по оценкам, составляет от 6 до 33% при медиане 20% в общей популяции.³ Распространенность НАСГ, по оценкам, составляет от 3 до 5% пациентов с НАЖБП, и у 5-8% пациентов с НАСГ в течение 5 лет разовьется цирроз печени. Распространенность НАЖБП у педиатрических пациентов составляет от 3 до 10%, увеличиваясь до 40-70% у детей с ожирением.⁴

Наличие и степень фиброза печени связаны с прогрессированием заболевания и осложнениями; таким образом, раннее выявление фиброза имеет решающее значение для прогноза и ведения пациентов. При хроническом вирусном гепатите оценка тяжести фиброза печени необходима для определения того, когда начинать противовирусное лечение. В рекомендациях по ведению хронических гепатитов В и С указано, что при наличии значительного фиброза требуется противовирусная терапия, поскольку поддержание подавления вируса гепатита В или эрадикация вируса гепатита С может уменьшить осложнения, связанные с печенью.^5,6 Биопсия печени считается эталонным стандартом для оценки фиброза печени. Гистологическая оценка образцов биопсии печени проводится с использованием балльных систем, которые дают значения для различных категорий воспаления (степеней) и фиброза (стадий). Существует несколько систем оценки, но, по сути, они классифицируют схожие признаки. При оценке хронического вирусного гепатита наиболее воспроизводимой системой оценки является METAVIR. В системе оценки METAVIR фиброз печени оценивается полуколичественно и оценивается по 5-балльной шкале от 0 до 4 (F0 — отсутствует; F1 — увеличенный фиброзный портальный тракт; F2 — перипортальные или начальные портально-портальные перегородки, но архитектура сохранена; F3 — архитектурные искажения, но явного цирроза нет; и F4 — цирроз печени).⁷

Биопсия печени — болезненная, дорогостоящая и инвазивная процедура, сопряженная с определенными рисками заболеваемости и смертности; более того, результаты могут быть искажены из-за ошибок при взятии пробы, а также внутри- и межнаблюдательной вариабельности показаний образца. При биопсии печени получается лишь небольшой образец печени, и может возникнуть ошибка при взятии пробы, особенно когда фиброз распределен неоднородно, как это бывает на легкой стадии. Следует подчеркнуть, что фиброз имеет непрерывный спектр, но гистологические данные дают полуколичественную стадию фиброза в категориальной шкале. Из-за этих ограничений проведение последовательной биопсии печени для принятия решения о начале лечения или мониторинга реакции на лечение невозможно. У пациентов с хроническим гепатитом В или С есть две важные конечные точки: оценка выраженного фиброза, что указывает на необходимость начала противовирусного лечения, и оценка цирроза печени, которая указывает на необходимость начала программы наблюдения за ГЦК и осложнениями, связанными с портальной гипертензией. У пациентов с НАЖБП высокая распространенность заболевания и его часто доброкачественное течение затрудняют определение сроков проведения биопсии печени в популяции с низким риском.

По всем этим причинам разработка надежных неинвазивных методов визуализации, которые косвенно оценивают фиброз печени путем измерения жесткости печени, вызвала большой клинический интерес. Точность эластографических методов при оценке фиброза печени оценивалась путем сравнения результатов с результатами гистологии печени.

Европейская федерация обществ ультразвука в медицине и биологии (EFSUMB) и Всемирная федерация ультразвука в медицине и биологии (WFUMB) выпустили рекомендации по использованию эластографии для оценки жесткости печени.^8,9 Недавно Общество радиологов в области ультразвука (SRU) созвало группу специалистов для достижения консенсуса относительно использования эластографии при оценке фиброза печени. Рекомендации были разработаны на основе анализа текущей литературы и общепринятых практических подходов.¹⁰ Консенсусная комиссия SRU рекомендует интерпретировать результаты ригидности печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, используя два пороговых значения: <7 кПа (1,5 м / с) и > 15 кПа (2,2 м /с). Первая предназначена для отбора пациентов с низким риском развития значительного фиброза, а вторая — для отбора пациентов с высоким риском развития прогрессирующего фиброза или цирроза печени, которым требуется иное лечение. У пациентов с этими показателями может быть легкий или умеренный фиброз, и последующее наблюдение должно основываться на клинических проявлениях и других лабораторных тестах.

3.2 Методы эластографии

Методы эластографии основаны либо на поперечной волне (SWE), либо на деформации (SE). Их технические аспекты подробно обсуждаются в главе 2.

Вкратце, временная эластография с контролем вибрации (VCTE, Echosens, Париж, Франция) и эластография на основе силового импульса акустического излучения (ARFI) измеряют скорость сдвиговой волны. VCTE выполняется с помощью устройства FibroScan, которое снабжено ультразвуковым преобразователем, установленным на оси вибратора. Колебания умеренной амплитуды и низкой частоты (50 Гц) передаются наконечником датчика через печень, вызывая упругую поперечную волну, которая распространяется через подлежащие ткани. Фиброскан не является ультразвуковым устройством реального времени; однако ультразвук в режиме A используется для определения местоположения участка паренхимы печени, в котором проводится измерение, и для контроля скорости распространения поперечной волны. Скорость распространения волны напрямую связана с жесткостью ткани ( рис. 3.1).

Рис. 3.1 Мужчина 71 года с циррозом печени. Оценка жесткости печени с помощью устройства FibroScan (Echosens, Париж, Франция). Изображения в режиме движения во времени (слева), В режиме A (посередине) и эластограмма (справа). Эластограмма представляет собой поперечную волну как функцию времени. Наклон белой линии становится круче по мере увеличения жесткости печени. Параметр контролируемого ослабления (CAP) — это показатель ослабления ультразвуковых волн при их распространении через печень в децибелах на метр (дБ/м). Среднее значение жесткости составляет 49,6 кПа, что соответствует циррозу печени. Среднее значение CAP составляет 145 дБ / м, что находится в пределах нормы.

В отличие от FibroScan, технология ARFI интегрирована в стандартные ультразвуковые системы и не требует внешней вибрации для генерации поперечной волны. Действительно, ARFI основана на генерации поперечных волн за счет смещения тканей, вызванного силой сфокусированного ультразвукового луча глубоко внутри ткани. Поперечные волны распространяются перпендикулярно направлению ультразвукового луча и распространяются со скоростью от 1 до 10 м / с в зависимости от жесткости ткани. В более жестких тканях сдвиговые волны распространяются быстрее.¹¹

Скорость сдвиговой волны можно измерить в небольшой исследуемой области — этот метод называется точечная эластография сдвиговой волной (p-SWE) — или в нескольких небольших исследуемых областях внутри коробки для образцов. В этом последнем случае строится изображение, цветовая карта скоростей поперечных волн в ячейке для образцов. Этот метод называется двумерная эластография поперечными волнами (2D-SWE).¹²  На рис. 3.2 показаны методы p-SWE и 2D-SWE, которые были подтверждены на сегодняшний день.  На рис. 3.3 показаны методы p-SWE и 2D-SWE, которые сегодня коммерчески доступны, но для которых еще нет клинических исследований воспроизводимости или точности, опубликованных в литературе.

Рис. 3.2 (а) Мужчина 65 лет с хроническим гепатитом С. Оценка жесткости печени методом p-SWE (ElastPQ, Philips Medical Systems, Ботелл, Вашингтон). Коробка для образцов имеет фиксированный размер и может быть перемещена оператором. Значения жесткости печени выражаются либо в килопаскалях (кПа), как на этом изображении, либо в метрах в секунду (м/с). Среднее значение единичного измерения вместе со стандартным отклонением показано на изображении. Жесткость печени также отображается полуколичественно с помощью шкалы в нижнем левом углу изображения. Среднее значение жесткости составляет 14,44 кПа, что указывает на наличие цирроза печени. Диагноз был подтвержден гистологическим исследованием печени. (b) Женщина 75 лет с алкогольным циррозом печени. Оценка жесткости печени методом p-SWE (VTQ, Siemens Healthcare, Эрланген, Германия). Коробка для образцов имеет фиксированный размер и может перемещаться оператором. Измерение жесткости печени дается в метрах в секунду (м/с). Отображается среднее значение и глубина ячейки для образца. Среднее значение составляет 3,45 м/с, что соответствует циррозу печени. (c) 42-летний мужчина с хроническим гепатитом С. Оценка жесткости печени с помощью метода 2D-SWE (ShearWave от Aixplorer’s, Supersonic Imagine, Экс-ан-Прованс, Франция). Размер и расположение блока количественного определения настраиваются оператором. Измерения поперечной волны имеют цветовую маркировку и отображаются в поле количественного определения. Измерение проводится в белом круге (ROI) внутри графы количественного определения. Измерение жесткости печени дается в килопаскалях (кПа), как показано на изображении, или в метрах в секунду (м/с). Отображаются среднее значение и стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения, а также размер области интереса (ROI). Жесткость печени составляет 7,65 кПа, что соответствует значительному фиброзу и подтверждено гистологией печени (METAVIR F2).

Рис. 3.3 (а) Оценка жесткости печени методом p-SWE (QElaXto, Esaote, Генуя, Италия). Коробка для образцов имеет фиксированный размер и может перемещаться оператором. Сплошной зеленый квадрат указывает место, где генерируется поперечная волна. Измерение жесткости печени дается в килопаскалях (кПа), как показано на изображении, или в метрах в секунду (м/с). Показаны среднее значение и стандартное отклонение, медианное значение и межквартильный разброс, а также отношение межквартильного разброса к медиане. (b) Оценка жесткости печени методом 2D-SWE (GE Healthcare, Милуоки, Висконсин). Размер и расположение контейнера для образцов настраиваются оператором. (c) Оценка жесткости печени методом 2D-SWE (Toshiba Medical Systems, Токио, Япония). Размер и расположение контейнера для образцов настраиваются оператором. Измерения поперечной волны имеют цветовую маркировку, а значение жесткости берется в интересующей области (ROI) внутри контейнера для образцов. Измерение жесткости печени дается в метрах в секунду (м/с), как показано на изображении, или в килопаскалях (кПа). Отображается среднее значение жесткости вместе со стандартным отклонением.

Эластография деформации в реальном времени (RTSE) измеряет коэффициент продольного смещения ткани после приложенного напряжения, которое может быть либо активным внешним напряжением, таким как сжатие ультразвуковым преобразователем, либо пассивным внутренним и физиологически индуцированным напряжением ( рис. 3.4).¹²

Рис. 3.4 64-летняя женщина с циррозом печени вследствие хронического гепатита С. Оценка жесткости печени методом эластографии деформации в реальном времени (Hi-RTE, Hitachi Medical Systems, Токио, Япония). Область, представляющая интерес для эластографии с цветовой кодировкой (ROI), накладывается на обычное изображение в режиме B. Отображается гистограмма деформации, которая отображает цветовую дисперсию ROI, и индекс фиброза печени (индекс LF). Индекс LF, полученный с использованием девяти элементов изображения, которые извлекаются из каждого изображения, составляет 2,69, что соответствует циррозу печени.

3.2.1 Процедура

При использовании всех методов измерения выполняются путем расположения пациента в положении пролежня на спине с поднятой над головой правой рукой для оптимального межреберного доступа. При эластографии сдвиговой волной, если пациентов трудно сканировать, полезно небольшое (30 градусов) положение пролежня на левом боку.¹⁰ Рекомендуется голодание в течение не менее 3 часов. Оператор должен искать наилучшее акустическое окно, пока пациент дышит нормально, затем измерения следует проводить, пока пациент задерживает дыхание в нейтральном положении.

Эластография поперечной волной

Временная эластография с контролем вибрации

Программное обеспечение настроено на проведение измерений на глубине в зависимости от частоты зондирования: на глубине от 25 до 65 мм ниже поверхности кожи при использовании зонда 3,5 МГц, от 35 до 75 мм при использовании зонда 2,5 МГц и от 15 до 50 мм при использовании зонда 5,0 МГц. Оператор определяет местонахождение участка паренхимы печени толщиной не менее 6 см и без крупных сосудистых структур с помощью ультразвукового исследования в режиме A в системе. Программное обеспечение определяет, успешно ли проводится каждое измерение. Вся процедура считается неудачной, если после 10 попыток не получено никаких результатов. Недавно были предложены новые критерии надежности: минимум 10 достоверных измерений, выполняемых в одной и той же области правой доли печени, межквартильный интервал (IQR) / медиана ≤ 30%, только если значение жесткости > 7,1 килопаскаля (кПа). Измерения определяются как очень надежные, когда отношение IQR/медиана составляет менее 0,10; надежные, когда отношение IQR/медиана составляет от 0,10 до 0,30 или когда отношение IQR/медиана превышает 0,30, а медиана жесткости печени <7,1 кПа; и малонадежные, когда отношение IQR/медиана превышает 0,30, а медиана жесткости печени превышает 7,1 кПа.¹³ Фактически это те же критерии, что рекомендованы производителем.

Ультразвуковая эластография сдвиговой волной

Зонд вводится в межреберье перпендикулярно поверхности печени.  На рис. 3.5 показано, как следует располагать зонд для получения надежного измерения жесткости печени;  На рис. 3.6 показано правильное положение зонда. Измерение проводится в положении покоя при дыхании (задержка дыхания без глубокого вдоха). Контейнер для образцов помещают в область паренхимы печени, свободную от крупных сосудов, на расстоянии не менее 1,5-2,0 см ниже капсулы Глиссона, чтобы избежать артефактов реверберации. Изображение в режиме B должно быть оптимизировано для “наилучшего акустического окна”, чтобы обеспечить наилучшие результаты. Величина смещения печени оптимизируется, когда импульс ARFI направлен перпендикулярно капсуле печени, что ограничивает рефракцию импульса ( рис. 3.7,  рис. 3.8).¹⁰ Приведено среднее значение нескольких измерений. Рекомендации WFUMB предлагают учитывать среднее значение 10 достоверных измерений с помощью p-SWE и среднее значение 4 измерений с помощью 2D-SWE.⁹ В консенсусном заявлении конференции SRU по эластографии печени предлагается использовать IQR для оценки качества данных. Значение IQR / медиана <0,30 указывает на достоверность набора данных. Это можно использовать для контроля качества сонографирования, а также лабораторных показателей.¹⁰

Рис. 3.5 На снимке пациент находится в положении лежа на спине или слегка (30 градусов) пролежен в левой боковой части (как в данном случае), а зонд расположен параллельно реберной впадине, перпендикулярно капсуле печени.

Рис. 3.6 Положения зонда, которых следует избегать при визуализации: (a) размещение зонда поперек ребер; (b) угол наклона зонда к капсуле печени; (c) субстернальное сканирование.

Рис. 3.7 Правильное расположение контейнера для образцов для визуализации.

Рис. 3.8 Рекомендации по расположению контейнера для образцов для визуализации: (a) избегайте визуализации на глубине; (b) избегайте визуализации сосудов; (c) избегайте визуализации под углом; (d) избегайте визуализации на глубину менее 1,5 см до капсулы печени.

Советы и рекомендации

Ниже приведены советы и рекомендации по измерению жесткости печени:

• Рекомендуется голодание в течение 4-6 часов.
• Сканирование пациента в пролежневом или наклонном положении на 30 градусов с поднятой правой рукой над головой.
• Сканирование между ребрами.
• Оптимизируйте изображение в режиме B для получения “наилучшего акустического окна” для получения наилучших результатов.
• Учитывайте акустическое окно и глубину: измерения, проводимые на глубине 4-5 см, обычно имеют меньшую вариабельность.
• Попросите пациента дышать нормально, пока ищите наилучшее акустическое окно; затем выполните измерение, пока пациент задерживает дыхание в нейтральном положении.
• Направьте импульс ARFI перпендикулярно капсуле печени, чтобы ограничить рефракцию импульса.
• Поместите область интереса (ROI) на 1,5-2,0 см ниже капсулы Глиссона, чтобы избежать артефактов реверберации.
• Не включайте сосуды печени в ROI.
• Проведите несколько измерений в одном и том же месте.

Артефакты

При использовании всех методов визуализации поперечной волной проводится оценка качества полученных данных. Если данные низкого качества и точную скорость поперечной волны рассчитать невозможно, система не предоставляет результаты измерения, указывая “0” или “x.xx” в качестве результата, или в 2D-SWE эта область не имеет цветового кода.

Эластография деформации в реальном времени

Изображения в режиме В должны быть четкими и без артефактов. Датчик помещают на кожу в правом межреберье, не перемещая его, и направляют в сторону сердца. Производитель рекомендует размещать ROI глубоко в капсуле печени и выбирать однородную область. Пациента просят задержать дыхание во время отображения изображений RTSE. Чтобы избежать крупных кровеносных сосудов, рекомендуется ROI размером 2,5 × 2,5 см. Для анализа следует выбирать кадры с деформацией в направлении глубины без артефактов. Хорошие изображения могут быть получены в конце диастолы с помощью электрокардиографического стробирования или при наибольшей нисходящей волне на графике деформации.⁹ Было предложено несколько методов анализа информации о деформации, отображаемой внутри ROI. В основном, все они представляют собой коэффициенты деформации и дают полуколичественную оценку жесткости печени. Индекс фиброза печени (LF index) является стандартным аналитическим методом, рекомендованным производителем, и основан на девяти признаках, извлеченных из каждого изображения. Результаты, полученные с помощью тензоэластографии при оценке фиброза печени, представлены в отдельном разделе ниже.

3.3 Измерение жесткости печени

3.3.1 Воспроизводимость

Воспроизводимость измерений жесткости печени оценивалась с помощью коэффициента внутриклассовой корреляции (ICC) или коэффициента конкордантной корреляции (CCC). При обоих коэффициентах соответствие между измерениями колеблется в пределах от 0 до 1 и классифицируется как плохое (0,00–0,20), справедливое (0,21–0,40), умеренное (0,41–0,60), хорошее (0,61–0,80) и отличное (0,81–1,00).

Измерения, выполненные с помощью VCTE, показывают превосходное межнаблюдательное согласие с общим ICC 0,98 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,977–0,987). На воспроизводимость не влияют пол, возраст пациента или степень фиброза печени, но на нее негативно влияют более высокий индекс массы тела (ИМТ), наличие значительного стеатоза печени и в случаях легкого фиброза (F0-F1).¹⁴

методы p-SWE обладают высокой воспроизводимостью, их совпадение составляет от 0,81 до 0,93.^15,16 Воспроизводимость между наблюдателями, по-видимому, снижается при ИМТ > 25 кг / м2² и при низких стадиях фиброза печени.¹⁶ Межнаблюдательное соответствие измерений, выполненных с помощью 2D-SWE, является превосходным (ICC 0,88). Однако метод подвержен тем же ограничениям, что и обычные режимы ультразвуковой визуализации, таким как опыт оператора и особенности организма пациента; таким образом, рекомендуется, чтобы начинающий оператор выполнил не менее 50 сканирований и измерений под наблюдением, чтобы получить согласованные результаты.¹⁷

Для всех методов существует кривая обучения, которая может повлиять на воспроизводимость. VCTE — процедура несложная в освоении; она требует подготовки к выполнению около 100 обследований. Однако в ходе исследования частота неудач при измерениях снизилась с 8,3 до 3,5%, когда оператор выполнил более 500 исследований VCTE.¹⁸ Опыт оператора является важным фактором при работе со всеми методами, поэтому требуется обучение и следует следовать рекомендациям производителей.

3.3.2 Ограничения и сопутствующие факторы

Жир ослабляет распространение ультразвука и упругих волн; таким образом, измерение жесткости печени у людей с ожирением является более сложной задачей. Устройство FibroScan оснащено зондом XL, который снижает частоту отказов у пациентов с ожирением. Пороговые значения фиброза VCTE при использовании зонда XL ниже, чем при использовании зонда M, который предназначен для пациентов с нормальным весом, но требуется дальнейшая валидация в более крупных группах пациентов с хроническими заболеваниями печени. Поскольку при использовании VCTE поперечная волна возникает на уровне кожи, VCTE нельзя использовать у лиц с асцитом, поскольку поперечная волна не распространяется в жидкость. При использовании всех методов измерения могут быть затруднены у людей с узкими межреберными промежутками.

Жесткость печени — это физический параметр, в значительной степени связанный с фиброзом, но на него также могут влиять другие факторы, изменяющие эластичность печени. Сообщалось об увеличении жесткости печени в результате постпрандиального кровотока, поэтому рекомендуется голодание в течение 4-6 часов перед измерением.¹⁰ Глубокий вдох может ложно увеличить жесткость. Показатели жесткости печени могут быть в 1,3-3 раза выше в случаях острого воспаления и / или умеренного повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Сообщалось, что уровни АЛТ, превышающие 80 международных единиц на литр (МЕ/л), что в два раза превышает верхнюю границу нормы, приводили к ложноположительным результатам оценки жесткости печени у пациентов с хроническим гепатитом С.¹⁹ Значительное и прогрессирующее снижение показателей жесткости печени наблюдалось при наблюдении за пациентами с острым гепатитом В параллельно со снижением уровней АЛТ.²⁰

Сообщалось, что показатели жесткости печени были примерно на 10% выше у мужчин, чем у женщин, и что у лиц с ИМТ > 30 кг / м² были более высокие показатели жесткости печени. После поправки на пол и ИМТ показатели жесткости печени также были выше у пациентов с метаболическим синдромом.²¹ Застойная сердечная недостаточность и внепеченочный холестаз также приводят к более высоким значениям жесткости печени, и эту информацию необходимо учитывать при рассмотрении полученных результатов жесткости печени.

На оценку точности диагностики, положительной прогностической ценности и отрицательной прогностической ценности влияет распространенность заболевания в исследуемой популяции.¹⁰ Клиническая интерпретация результатов измерения жесткости печени всегда должна основываться на информации, касающейся демографии пациента, этиологии заболевания и лабораторных параметров.

В отличие от биопсии печени, эластографические методы не позволяют ни определить этиологию заболевания печени, ни оценить наличие и тяжесть жировой инфильтрации. Хотя эти методы не могут заменить биопсию во всех случаях, они, вероятно, заменят ее, когда требуется только оценка фиброза печени. Ограничения и сопутствующие факторы суммированы в  таблице 3.1.

Таблица 3.1 Ограничения и сопутствующие факторы
Ограничения	Ожирение. (Жир ослабляет распространение ультразвука и упругих волн, и, таким образом, измерение жесткости печени у лиц с ожирением является более сложной задачей.)
	Временная эластография с виброконтролем (VCTE) не может использоваться у людей с асцитом, поскольку поперечные волны не распространяются в жидкости.
	Измерения могут быть затруднены у людей с узкими межреберными промежутками.
	Кривая обучения может повлиять на воспроизводимость.
Мешающие факторы	Состояние после приема пищи.
	Острый гепатит.
	Вспышки трансаминаз.
	Глубокий вдох.
	Застойная сердечная недостаточность.
	Внепеченочный холестаз.
	В нескольких исследованиях сообщалось, что показатели жесткости печени примерно на 10% выше у мужчин, чем у женщин.

3.4 Точность эластографии для оценки фиброза печени

3.4.1 Вирусный гепатит

Первым доступным методом была VCTE, а валидационные исследования были проведены при хроническом гепатите С. Первое опубликованное исследование было проведено Sandrin et al. в 2003 году, и оно показало, что VCTE на 99% эффективна при выявлении цирроза.²² В 2005 году статьи Castera et al. и Ziol et al. подтвердили надежность метода при стадировании фиброза печени.^23,24 С тех пор в ряде исследований метод был подтвержден у пациентов с хроническим гепатитом С.^{24,25,26,27,28,29,30,31,32,33 ,34,35} Метаанализ, включавший 50 исследований, показал площадь под кривыми рабочих характеристик приемника (AUROCs) 0,84, 0,89 и 0,94 для значительного фиброза (F ≥ 2), прогрессирующего фиброза (F ≥ 3) и цирроза печени соответственно.²⁵ Результаты этого мета-анализа показывают, что VCTE является хорошим тестом для скрининга цирроза с вероятностью заболевания 90% после положительного результата измерения. Результаты опубликованных исследований указывают на то, что VCTE может использоваться для выявления тяжелого фиброза и цирроза печени (METAVIR F3 или F4) и для исключения значительного фиброза (METAVIR F ≥ 2).

Все опубликованные исследования показывают, что эффективность p-SWE или 2D-SWE при оценке фиброза печени эквивалентна VCTE, при этом некоторые исследования предполагают, что два метода на основе ARFI работают лучше.^{36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47 ,48,49,50,51,52,53} Очевидным преимуществом p-SWE или 2D-SWE является то, что они интегрированы в обычную диагностическую ультразвуковую систему, и, следовательно, также может быть выполнена визуализация в режиме B в реальном времени для оценки морфологических изменений или выявления очаговых поражений печени (например, ГЦК). В отличие от VCTE, методы, основанные на ARFI, позволяют брать образцы из разных участков паренхимы печени, таким образом, они более репрезентативны для гетерогенного распределения фиброза печени. Более того, использование изображения в режиме В для определения сдвиговой волны может уменьшить вариабельность измерений жесткости, и неинвазивная оценка жесткости печени может быть достигнута даже у пациентов со значительной степенью асцита. В исследовании, в которое были включены 139 пациентов с хроническим гепатитом С, было отмечено, что p-SWE имела значительно более высокие показатели, чем VCTE, при промежуточных стадиях фиброза.³⁶ Более поздний метаанализ, включавший 13 исследований, показал, что отношение диагностических шансов p-SWE и VCTE существенно не различались для выявления значительного фиброза (F ≥ 2) и цирроза.³⁸

Диагностическую точность 2D-SWE и VCTE при оценке фиброза печени сравнивали с гистологией у пациентов с хроническим гепатитом С. 2D-SWE показала значительно лучшие результаты, чем VCTE, при выявлении значительного фиброза.⁵³ В недавнем исследовании сравнивались диагностические показатели VCTE, p-SWE и 2D-SWE. Для диагностики значительного фиброза (F ≥ 2) 2D-SWE имела значительно лучшие диагностические показатели, чем p-SWE, а для диагностики тяжелого фиброза (F ≥ 3) 2D-SWE имела значительно лучшие диагностические показатели, чем VCTE. При диагностике цирроза печени (F = 4) не наблюдалось существенной разницы между показателями VCTE, p-SWE и 2D-SWE.⁵²

Диагностические характеристики эластографических методов сопоставимы у пациентов с хроническим гепатитом С и у пациентов с хроническим гепатитом В.^54,55 В исследовании, в котором сравнивались диагностические характеристики p-SWE и VCTE у пациентов с хроническим гепатитом В, не было обнаружено существенной разницы между двумя методами диагностики фиброза печени как в анализе “согласно протоколу”, так и в анализе “намерение поставить диагноз”.⁵⁶ При интерпретации результатов у пациентов с гепатитом B. Всегда следует учитывать сывороточные уровни аминотрансфераз^57,58 В большой серии пациентов с хроническим гепатитом В диагностическая эффективность 2D-SWE была определена в индексной когорте, а затем подтверждена в когорте валидации. Площади под кривыми рабочих характеристик приемника (ROC) для значительного фиброза, тяжелого фиброза и цирроза были больше 0,90 и существенно не различались между индексной и валидационной группами.⁵⁹ 2D-SWE, по-видимому, обеспечивает более точную корреляцию эластичности печени со стадией фиброза печени по сравнению с VCTE, особенно при определении стадии F2 или выше.⁶⁰

В недавнем мета-анализе, в который были включены только пациенты с хроническим гепатитом В, что устранило потенциальную предвзятость из-за различной вирусной этиологии, диагностическая эффективность VCTE была сопоставима с результатами предыдущих мета-анализов исследований, проведенных у пациентов с хроническим гепатитом С, но пороговые значения стадий фиброза были несколько ниже.⁶¹ Пациенты с хроническим гепатитом В имеют сложный естественный анамнез с обострениями некровоспаления, сопровождающимися колебаниями уровня аминотрансферазы. Кроме того, гистологические образцы показывают фиброзные перегородки, которые могут быть тоньше, чем у пациентов с хроническим гепатитом С на той же гистологической стадии. Наконец, хронический гепатит В может прогрессировать до цирроза с более крупными узлами, чем при хроническом гепатите С, поэтому объем паренхимы печени между фиброзными перегородками больше.⁶¹

3.4.2 Неалкогольная жировая болезнь печени

Ценность эластографических методов у пациентов с НАЖБП была изучена в ограниченном количестве исследований с небольшими размерами выборки. Измерения жесткости печени у пациентов с НАЖБП или НАСГ необходимо интерпретировать с осторожностью, поскольку связанные с заболеванием факторы могут повлиять на точность. Что касается влияния тяжелого стеатоза на показатели жесткости, результаты противоречивы: некоторые исследования предполагают отрицательный эффект, тогда как другие нет.^62,63,64

Ожирение является одной из основных причин недостоверных результатов при VCTE, и люди с НАЖБП обычно имеют избыточный вес или страдают ожирением. Следует отметить, что М-зонд устройства FibroScan использовался в большинстве опубликованных исследований у пациентов с НАЖБП, таким образом, частота недостоверных результатов могла быть завышена. Доступность зонда XL, который был разработан для пациентов с ожирением, может расширить применимость метода. С другой стороны, количество успешных обследований и процент их успешности не влияют на точность диагностики ВКТЭ.

3.5 Эластография печени в клинической практике

3.5.1 Эластография сдвиговой волной

Перед началом лечения при стадии фиброза

В связи с доступностью противовирусных средств, не содержащих интерферона, для лечения хронического гепатита С (которые безопасны и эффективны с потенциальной эффективностью более 90% и обычно имеют короткую продолжительность до 12 недель), неинвазивные методы определения стадии фиброза печени признаны и предпочтительнее биопсии печени. В рекомендациях по ведению пациентов с хроническим гепатитом С, выпущенных Европейской ассоциацией изучения печени (EASL), указано, что эластографию можно использовать для оценки фиброза печени до начала лечения, оставляя биопсию печени для случаев, когда существует неопределенность или потенциальная дополнительная этиология.⁵ Аналогичным образом, в согласованных рекомендациях Канадской ассоциации по изучению печени рекомендуется, чтобы все пациенты с ВГС проходили оценку тяжести фиброза печени, и эластография включена в число приемлемых методов для оценки этого.⁶⁵

В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) рекомендует предлагать противовирусное лечение без биопсии печени взрослым с показателем VCTE ≥ 11 кПа; не предлагать биопсию печени взрослым с показателем VCTE < 6 кПа, у которых нормальный уровень АЛТ и ДНК HBV менее 2000 МЕ / мл, поскольку у них маловероятно прогрессирующее заболевание печени или они нуждаются в противовирусном лечении; и предлагать ежегодную повторную оценку заболевания печени с использованием VCTE взрослым, которые не принимают противовирусное лечение.⁶⁶

Последующее наблюдение за хроническими заболеваниями печени

Неинвазивная оценка жесткости печени полезна при наблюдении за пациентами, независимо от того, получали они лечение или нет.^67,68,69 Показатели жесткости печени до начала лечения могут быть полезны для прогнозирования устойчивого вирусологического ответа после терапии у пациентов с гепатитом С.⁷⁰ Рекомендации EASL рекомендуют, чтобы нелеченные пациенты или те, кто не реагирует на лечение, проходили регулярное наблюдение, и указывают, что неинвазивные методы определения стадии фиброза могут использоваться для последующей оценки при интервалы.⁵ Особенно у пациентов с хроническим гепатитом В, снижение жесткости печени может быть результатом снижения воспалительной активности, а не фиброза.⁷¹ Повторные измерения жесткости показывают, что у неактивных носителей HBV значения жесткости печени со временем существенно не изменяются.⁷²

Фиброз печени: прогноз и осложнения цирроза печени

Жесткость печени коррелирует с тяжестью фиброза, таким образом, показатели жесткости могут быть предикторами выживаемости. Риск развития ГЦК возрастает с увеличением значений жесткости печени, и пациентов с уже установленным циррозом можно было разделить на разные классы риска на основе значений жесткости.^73,74 Наблюдение за пациентами с хроническим вирусным гепатитом, которые были обследованы с помощью эластографии, показало, что результаты ухудшались по мере увеличения значений жесткости печени.^75,76 В метаанализе когортных исследований степень жесткости печени была связана с риском декомпенсированного цирроза, ГЦК , и смерть у пациентов с хроническими заболеваниями печени.⁷⁷ У пациентов с хронической HBV-инфекцией, достигших полного вирусологического ответа, частота событий, связанных с печенью, значительно увеличилась в связи с более высокими значениями жесткости печени. Таким образом, индивидуальные стратегии наблюдения могут быть разработаны на основе значения жесткости, наблюдаемого при полном вирусологическом ответе.⁷⁸

VCTE доступна уже более десяти лет; поэтому она использовалась в нескольких исследованиях. Недавнее исследование показало, что диагностическая точность p-SWE сопоставима с VCTE для выявления осложнений у пациентов с циррозом печени.⁷⁹

Ригидность печени, по-видимому, коррелирует с наличием крупных варикозно расширенных вен пищевода; однако эластография недостаточно точна для оценки тяжести портальной гипертензии.⁸⁰ Недавно было высказано предположение, что оценка жесткости селезенки может выявлять пациентов с варикозно расширенными сосудами пищевода и различными степенями портальной гипертензии.^81,82 Однако результаты использования этого метода не соответствуют ожиданиям в случае небольшой селезенки, а измерения жесткости селезенки менее воспроизводимы, чем измерения жесткости печени, и в значительной степени зависят от квалификации оператора.^83,84 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять достоверность оценки жесткости селезенки, прежде чем внедрять ее в клиническую практику.

3.5.2 Эластография деформации

Стадия фиброза печени

Литература, касающаяся оценки фиброза печени с помощью эластографии деформации в реальном времени (RTSE), ограничена. Этот метод используется в основном в Японии. Многообещающие результаты, полученные в этой стране, не были подтверждены в европейской серии исследований.^85,86

В настоящее время доступны различные методы анализа, и все они показывают четкую корреляцию с фиброзом печени. Однако необходимо сравнительное исследование, чтобы определить, какой из них является наиболее подходящим.⁹

При использовании коэффициента эластичности межнаблюдательное согласие между операторами, которые уже выполнили по меньшей мере 100 оценок жесткости печени, варьировалось от 88,6 до 97,1%.⁸⁷ В валидационном исследовании индекса фиброза печени (LF index) у пациентов с циррозом и хроническими гепатитами В и С были обнаружены значительные различия между прогрессирующим фиброзом и циррозом, но не между другими последовательными стадиями фиброза печени.⁸⁸ Общая точность RTSE для определения стадии фиброза печени была исследована в ходе недавнего мета-анализа, в котором систематически рассматривались 15 исследований.⁸⁹ Вывод этого исследования заключался в том, что RTSE не является высокоточной для любой предельной стадии фиброза. По сравнению с результатами мета-анализов VCTE и p-SWE, общая точность RSTE, по-видимому, наиболее близка к точности двух других методов для оценки значительного фиброза печени, но менее точна для оценки цирроза. Авторы отмечают, что расчетная точность метода может быть завышена из-за предвзятости публикаций.

И наоборот, другой метаанализ показал, что коэффициент эластичности печени по отношению к внутрипеченочной вене обладает превосходной точностью при дифференциации каждой стадии фиброза печени.⁹⁰ Эти противоречивые результаты подчеркивают необходимость стандартизации методологии измерения.

Исследование RTSE в значительной степени зависит от опыта экзаменаторов, и метод требует длительного обучения. В исследовании, проведенном для оценки точности индекса LF у большой серии пациентов с хроническим гепатитом В, 10,6% от общего числа случаев были исключены из-за ненадежных обследований из-за отсутствия навыков и опыта у обследователей.⁹¹ В другом исследовании 15% участников были исключены, поскольку не удалось получить более трех стабильных изображений RTSE. Большинство причин исключения были связаны с навыками клиницистов в области RTSE, которые значительно улучшились с увеличением опыта.⁹² У пациентов с НАЖБП была обнаружена значимая корреляция между коэффициентом эластичности и фиброзом печени, и RTSE достоверно идентифицировала раннюю стадию фиброза печени.⁹³

Стеатоз печени: контролируемый параметр ослабления

НАЖБП стала ведущей причиной хронических заболеваний печени во всем мире. Этот термин охватывает целый ряд состояний, от простого стеатоза до НАСГ. Последний может развиться в цирроз и его осложнения. У пациентов с хроническим гепатитом С наличие стеатоза может ускорить прогрессирование заболевания и снизить вероятность устойчивого вирусологического ответа. У пациентов, перенесших резекцию печени, стеатоз является независимым фактором риска осложнений и смерти.⁹⁴ Контроль веса и корректировка образа жизни имеют первостепенное значение в лечении стеатоза печени. Стеатоз печени можно оценить с помощью неинвазивных методов, таких как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография или ультразвук. Магнитно-резонансная томография показывает высокую точность количественного определения стеатоза печени, но она дорогостоящая и слишком сложная для мониторинга заболевания. Компьютерная томография имеет ограничение по воздействию на пациента ионизирующего излучения. Ультразвук — это недорогой метод визуализации, но ему не хватает чувствительности для выявления легкого стеатоза. Кроме того, метод зависит от оператора и оборудования.

Недавно был разработан параметр контролируемого ослабления (CAP) для оценки и количественного определения стеатоза печени. CAP основан на свойствах ультразвукового сигнала, получаемого устройством FibroScan, с использованием постулата о том, что жир влияет на распространение ультразвука. CAP оценивается с использованием тех же радиочастотных данных и той же области интереса, которые использовались для оценки измерений жесткости печени. Устройство оценивает потерю энергии ультразвука при распространении через среду. Ослабление зависит от частоты ультразвука и свойств среды, а также экспоненциально зависит от глубины проникновения в ткань. Ослабление измеряется в децибелах на метр (дБ/м) на центральной частоте зонда VCTE 3,5 МГц ( рис. 3.1). CAP и жесткость печени измеряются одновременно в одной и той же исследуемой области, таким образом, измерение CAP не выполняется, если значение жесткости печени отклоняется аппаратом.

В 2010 году Сассо и соавт. подтвердили CAP как оценку ослабления ультразвука с использованием фантомов, и воспроизводимость была оценена в когорте из 115 пациентов, страдающих заболеваниями печени различной этиологии.⁹⁵ С тех пор в нескольких исследованиях оценивалась надежность CAP при оценке стеатоза печени путем сравнения результатов с результатами, полученными при биопсии печени в качестве эталонного стандарта.^98,99 При гистологии печени стеатоз выражается в процентах жира в гепатоцитах и обычно оценивается по степени согласно методу Кляйнера с соавторами или Бранта с соавторами.^96,97 Кляйнер с соавторами классифицируют стеатоз следующим образом: S0 — стеатоз менее чем в 5% гепатоцитов; S1 — от 5 до 33% гепатоцитов; S2 — от 34 до 66% гепатоцитов; и S3 — более чем в 66% гепатоцитов. В классификации Бранта S0 означает отсутствие стеатоза печени, тогда как другие оценки такие же, как у Кляйнера и соавт. Результаты опубликованных исследований показывают, что CAP является надежным методом для дифференциации непоследовательных стадий стеатоза печени, в то время как эффективность метода для разделения последовательных стадий все еще низкая.

По сравнению с сывороточными биомаркерами стеатоза печени, такими как индекс стеатоза печени, СтеатоТест и индекс жирового ожирения печени, CAP демонстрирует более высокую диагностическую точность.^98,99 Эти исследования подтвердили, что CAP является отличным инструментом для различения S0 и S3, а также S0 и S2, но он не подходит для определения разницы только в одной степени.

Мы проспективно оценили точность КЭП в серии из 115 последовательных пациентов, которым была проведена биопсия печени по поводу хронического вирусного гепатита. В нашей когорте КЭП продемонстрировал отличную прогностическую ценность для оценки и градации стеатоза. Пороговое значение для выявления стеатоза составило 219 дБ / м, аналогичное значению, полученному Сассо с соавторами у серии пациентов с хроническим гепатитом С и де Ледингеном с соавторами у серии пациентов с хроническим гепатитом смешанной этиологии.^99,100,101 Наблюдалась значительная корреляция CAP со степенью стеатоза печени, оцененной гистологически, и с ИМТ после коррекции на смешанные переменные. Несколько исследований показывают, что существует сильная корреляция между значениями CAP, ИМТ и степенью стеатоза.^{98,100,101,102,103}

Недавно наша группа продемонстрировала, что CAP является воспроизводимым методом для неинвазивной оценки стеатоза печени.¹⁰⁴ Межнаблюдательное соглашение было справедливым только для значений ниже 240 дБ / м и приемлемым для более высоких значений. По нашему мнению, факторы, связанные как с пациентом, так и с методом, могут объяснить меньшее совпадение результатов измерения CAP в этих случаях. Фактически, CAP измеряет ослабление ультразвуковых волн, которое относится к потере их энергии при прохождении в ткани и напрямую связано со стеатозом печени. Когда стеатоз, вероятно, отсутствует, другие тканевые рассеиватели, такие как небольшие неоднородности из-за крошечных кровеносных сосудов, могут стать преобладающими при определении потери амплитуды ультразвуковых волн.

Недавнее исследование, в котором оценивалась полезность CAP в клинической практике путем анализа результатов 5323 обследований, показало, что факторами, независимо связанными с повышением CAP, были ИМТ, метаболический синдром, потребление алкоголя более 14 раз в неделю и жесткость печени выше 6 кПа.¹⁰² Факторами, независимо связанными с ошибкой измерения CAP, были женский пол, ИМТ и метаболический синдром.¹⁰¹

Клиническая ценность КЭП также оценивалась путем сравнения метода с другими методами визуализации, такими как ультразвук, магнитный резонанс или двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). В исследовании, проведенном с целью оценки диагностической точности КЭП для выявления и количественного определения стеатоза в общей популяции, КЭП достоверно коррелировал со стеатозом печени, оцененным с помощью ультразвука.¹⁰⁵ Недавно мы оценили клиническую значимость КЭП, проанализировав корреляции между КЭП и косвенными показателями стеатоза печени у пациентов с ожирением или избыточной массой тела. CAP показала корреляцию с другими косвенными маркерами центрального ожирения и хорошую корреляцию с магнитно-резонансной оценкой стеатоза.¹⁰⁶

Подводя итог, можно сказать, что КЭП является многообещающим инструментом для количественной оценки стеатоза печени, но количество исследований, в которых изучалась диагностическая точность метода, по-прежнему ограничено.

3.6 Заключение

Эластография — это точный метод неинвазивной оценки диффузного заболевания печени, и он принят врачами для ведения пациентов. Использование эластографических методов при хроническом гепатите С одобрено клиническими рекомендациями и позволяет сократить количество биопсий печени, тем самым снижая затраты и риски. Более того, доступность этих методов позволила клиницистам неинвазивно отслеживать прогрессирование заболевания и реакцию на лечение. Дальнейшая работа должна быть направлена на улучшение стандартизации методов, что может снизить потребность в 10 измерениях.