Атеросклероз сонной артерии

4. Атеросклероз сонной артерии

Ключевые слова

КаротидныйатеросклерозЛипидыИммунные клетки,Уязвимые бляшки,факторы риска

Патогенез атеросклероза

Атеросклероз — двуличное заболевание. Хотя инкубационный период заболевания один из самых длительных, известных человеку, основные осложнения, такие как инфаркт миокарда и ишемический инсульт, возникают внезапно и часто без предварительного предупреждения. Самые ранние признаки заболевания, жировые прожилки, можно обнаружить в аорте уже в первом десятилетии жизни и они разовьются в коронарных артериях во втором десятилетии [1]. Эти повреждения образуются после активации артериального эндотелия повреждающим стимулом, таким как низкое напряжение сдвига, турбулентный поток или окислительный стресс. Как низкое напряжение сдвига, так и турбулентный поток присутствуют в артериальных бифуркациях, включая бифуркацию внутренней и наружной сонных артерий, вызывая высокую частоту образования атеросклеротических бляшек в местах, подобных этим [2].

Из-за активации эндотелия липидные компоненты, в первую очередь липопротеины низкой плотности (ЛПНП), начинают накапливаться в субэндотелиальном пространстве. Попав в субэндотелиальное пространство, липидные частицы изменяются, что наиболее важно, в результате окисления липидов в результате воздействия окислительных отходов сосудистых клеток. Окисление частиц ЛПНП приводит к образованию окисленных ЛПНП (oxLDL), наиболее мощного раннего стимулятора воспалительного процесса, приводящего к атеросклерозу [3]. Активированный эндотелий также начинает привлекать иммунные клетки, экспрессируя молекулы клеточной адгезии и секретируя хемокины, процесс, который также передается иммунными клетками, в основном макрофагами, уже присутствующими в бляшке [4, 5].

Степень и скорость накопления атеросклеротической бляшки зависят от тяжести дислипидемии, а также от тяжести воспалительной реакции, и то и другое коррелирует с частотой сердечно-сосудистых заболеваний [6]. Многие факторы играют роль в тяжести воспалительной реакции при атеросклерозе; некоторые из наиболее заметных — механические воздействия [2], половые гормоны [7], хронические воспалительные заболевания [8], метаболический синдром / ожирение [9], генетика (epi) [10, 11] и сахарный диабет [12].

Липиды

Более века назад немецкий патолог Рудольф Вирхов обнаружил, что холестерин присутствует в атеросклеротических бляшках. В 1950-х годах Фрамингемское исследование сердца твердо установило высокий уровень липидов как фактор риска развития атеросклероза [13]. Гиполипидемические статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) очень успешно снижают сердечно-сосудистый риск [14]. Ингибиторы PCSK9 представляют собой новый класс препаратов, способных резко снижать уровень липидов в комбинации со статинами, что приводит к дальнейшему снижению сердечно-сосудистого риска [15, 16]. Важность липидов также очевидна на моделях мышей, где, помимо нокаута таких генов, как аполипопротеин Е (ApoE) или рецептор ЛПНП (LDLR), необходима богатая липидами диета для индуцирования выраженного атеросклероза.

Гомеостаз внутриклеточного холестерина является совокупным результатом трех одновременных процессов: (1) внутриклеточного синтеза; (2) поглощения из липопротеидов плазмы, наиболее важно через ЛПНП; и (3) обратного транспорта холестерина липопротеидами высокой плотности (ЛПВП). Уровни холестерина определяются LXR (печеночным X-рецептором), ядерным рецептором, который стимулирует транспорт холестерина в печень, выделение желчи и, возможно, снижение синтеза холестерина. В отличие от функции LXR, белки 1c и 2, связывающие стерол-регуляторный элемент (SREBP-1c и SREBP-2), усиливают липогенез, синтез холестерина и поглощение холестерина. Мыши, лишенные гена LXR, характеризуются более высокой экспрессией SREBP-2, а также нескольких генов, связанных с холестерином, таких как ГМГ-КоА-синтаза и ГМГ-КоА-редуктаза [17]. Эти свойства делают увеличение LXR или уменьшение SREBP интересными новыми терапевтическими мишенями.

Липопротеины низкой плотности

Липопротеины низкой плотности вносят большой вклад в сердечно-сосудистый риск, и снижение уровня ЛПНП является одним из наиболее эффективных способов снижения риска [14]. У пациентов, как в клиниках, так и в клинических испытаниях, уровни ЛПНП в плазме крови обычно не измеряются напрямую из-за высоких затрат; вместо этого уровень ЛПНП-С определяется с использованием уравнения Фридевальда (ЛПНП-С = общий холестерин – ЛПВП – триглицериды). В большинстве ситуаций уровень ЛПНП и ХС ЛПНП хорошо коррелируют; однако в определенных ситуациях, в первую очередь при гипертриглицеридемии, значение ХС ЛПНП может отклоняться от фактической концентрации ХС ЛПНП [18]. В здоровом состоянии клетки активируют рецептор ЛПНП (LDLR), когда нуждаются в холестерине, который необходим для роста клеток, синтеза стероидов / гормонов и структурной целостности клеточных мембран. Циркулирующие частицы ЛПНП связываются с рецептором ЛПНП и затем транспортируются в клетку посредством эндоцитоза. При более высоких уровнях ЛПНП в плазме крови ЛПНП насыщаются. Когда количество циркулирующих ЛПНП превышает способность печени катаболизировать ЛПНП, происходит рецепторно-независимое поглощение ЛПНП , особенно в местах активации эндотелия, что в конечном итоге приводит к образованию пенистых клеток и жировых прожилков [18]. После связывания с ЛПНП и его интернализации ЛПНП способен повторно использоваться на клеточной мембране. Фермент PSCK9 инактивирует LDLR, делая невозможным его повторное использование. Ингибирование фермента PSCK9 серьезно снижает уровни ХС ЛПНП в плазме [15, 16].

Окисленный ЛПНП

При попадании в стенку сосуда ЛПНП модифицируется с помощью различных механизмов. Наиболее важным механизмом является окисление ЛПНП активными формами кислорода (АФК). В то время как немодифицированный LDL связывается с LDLR, oxLDL связывается с рецепторами-поглотителями, включая CD36, SR(A) и LOX-1, которые в основном экспрессируются макрофагами [3]. oxLDL является мощным активатором макрофагов, что в конечном итоге приводит к образованию пенистых клеток. Присутствие oxLDL активирует рецептор LOX-1, одновременно снижая уровень LDLR, инициируя петлю положительной обратной связи, в которой больше LDL окисляется и затем поглощается через LOX-1 [18].

Триглицериды

Как и ЛПНП, триглицериды , как было показано в исследовании Framingham Heart Study, являются важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [13]. У людей триглицериды транспортируются через липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) [18]. Фармакологическое ингибирование триглицеридов было не таким успешным, как снижение уровня ЛПНП. Однако некоторые недавние исследования показали, что у пациентов, принимающих статины с высоким уровнем триглицеридов, снижение уровня триглицеридов снижает основные нежелательные сердечно-сосудистые события (MACE) [19].

УРОВЕНЬ ЛПВП

ЛПВП — самый маленький из семейства липопротеинов. ЛПВП действует как обратный переносчик холестерина, поскольку он способен поглощать холестерин из клеток. ЛПВП важен для рециркуляции холестерина обратно в печень и доставки холестерина к органам, вырабатывающим гормоны [19]. Поскольку более высокие уровни ЛПВП коррелируют с более низкой частотой неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в общей популяции, ЛПВП рассматривался как новая многообещающая терапевтическая мишень [13]. Однако в последние годы этот вопрос стал предметом пристального внимания, поскольку более углубленные исследования популяционных данных не выявили никаких других ассоциаций между уровнем ЛПВП и сердечно-сосудистыми событиями, за исключением повышенного риска при очень низком уровне ЛПВП. Кроме того, в менделевских рандомизированных исследованиях было показано, что генетически высокий уровень ЛПВП не защищает от сердечно-сосудистых событий [20]. В конечном счете, повышение уровня ЛПВП с помощью различных фармакологических методов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями не приводит к снижению сердечно-сосудистого риска [20, 21].

Воспаление

Моноциты

Одними из первых клеток , рекрутируемых в активированный эндотелий, являются моноциты. Моноциты — это короткоживущие мононуклеарные фагоциты, которые дифференцируются в макрофаги после проникновения в стенку сосуда. Моноциты рекрутируются к месту расположения бляшки за счет секреции эндотелием хемокинов, таких как CCL2 и CCL5. Эндотелиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии P-, L- и E-селектин, ICAM-1 и VCAM-1, к которым прилипает моноцит. После прикрепления к стенке сосуда моноциты начинают перемещаться по активированному эндотелию и впоследствии попадают в субэндотелиальное пространство либо путем параэндотелиальной, либо трансэндотелиальной миграции [4, 5].

У мышей были описаны две общие субпопуляции моноцитов : воспалительные моноциты свысоким содержанием Ly6C, которые преимущественно рекрутируются в сторону воспаленных тканей, и патрулирующие моноциты с низким содержанием Ly6C, которые сосредоточены в направлении невоспаленных тканей. При атеросклерозе у мышей воспалительные (высокий уровень Ly6C) моноциты преимущественно рекрутируются к стенке сосуда и, как было показано, усугубляют атеросклероз [22–24]. У людей были описаны три основных подмножества моноцитов. Подобно мышам, моноциты человека можно разделить на воспалительные CD14++CD16-экспрессирующие моноциты (классические моноциты) и противовоспалительные CD14+CD16++, экспрессирующие моноциты (неклассические моноциты). Кроме того, у людей может быть идентифицировано промежуточное подмножество, экспрессирующее CD14++CD16+CCR2+ (промежуточные моноциты). Функционально CD14++CD16- моноциты (классические) поддерживают воспаление и фагоцитоз, CD14++CD16+CCR2+ моноциты (промежуточные звенья) являются провоспалительными, а CD14+CD16++ моноциты (неклассические) направлены на восстановление гомеостаза (заживление) [5, 25]. Было показано, что у людей как более высокие уровни классических моноцитов, так и промежуточных моноцитов коррелируют с более высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний [24, 26, 27].

Когда моноциты мигрируют через эндотелиальный барьер к интиме, они вступают в контакт с колониестимулирующими факторами, наиболее важными из которых являются макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), секретируемый эндотелиальными клетками, клетками гладкой мускулатуры сосудов (vSMC) и макрофагами. Эти факторы инициируют дифференцировку моноцитов в макрофаги [28].

Макрофаги

В здоровых тканях наиболее заметными функциями макрофагов являются фагоцитоз (поглощение твердых частиц или патогенов), эффероцитоз (поглощение и удаление апоптотических клеток), ремоделирование ткани и химиоаттракция. Все эти процессы нарушены в атеросклеротической бляшке.

Подобно моноцитам, макрофаги можно разделить на разные подтипы. То, к какому подтипу относится макрофаг, в основном определяется окружающей средой и стимулами, которым подвергается макрофаг. В крайнем случае макрофаги можно разделить на провоспалительные M1- и противовоспалительные M2-макрофаги. Макрофаги M1 индуцируются цитокинами Th1 и выделяют провоспалительные цитокины, такие как TNF, IL-6, IL-1β и IL-12. Длительная активация M1 приводит к повреждению тканей и, в конечном итоге, к нарушению заживления ран. Противовоспалительные М2-макрофаги индуцируются цитокинами Th2 и выделяют противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и TGF-β. Функционально макрофаги М2 убирают мусор и способствуют разрешению воспаления, что наиболее важно путем очистки апоптотических клеток (эффероцитоз) и ослабления иммунных реакций, в конечном итоге способствуя восстановлению тканей и заживлению [29].

Однако важно отметить, что разделение на M1 и M2 является упрощенной концепцией. Между фенотипами М1 и М2 можно идентифицировать спектр других фенотипов макрофагов, каждый из которых обладает другой или еще не определенной функцией. В экспериментальных моделях атеросклероза у мышей подтип M1 и специфичный для бляшек подтип M4 являются провоспалительными и проатерогенными. Увеличение количества этих подтипов макрофагов внутри атеросклеротической бляшки мыши коррелирует с более крупными и уязвимыми бляшками. Было показано, что другие подтипы макрофагов, фенотип М2 и специфические для бляшек фенотипы M(hb) и Mhem, являются противовоспалительными и антиатерогенными при атеросклерозе у мышей. Фенотип Mox, который был идентифицирован сравнительно недавно, в настоящее время недостаточно изучен [30]. Посредством фагоцитоза макрофаги поглощают OXLPDL, что является важным этапом в прогрессировании атеросклероза. Через рецепторы-поглотители CD36, SR (A) и LOX-1 oxLDL транспортируется в макрофаг, где он трансформируется в сложные эфиры холестерина под действием фермента ацетил-КоА ацетилтрансферазы (ACAT1).

Пенистые клетки

Избыточное накопление сложных эфиров холестерина в эндоплазматическом ретикулуме макрофага вызывает его трансформацию в пенистую клетку (названную так из-за ее пенистого вида при гистологии) [3]. Кроме того, фагоцитоз кристаллов холестерина активирует инфламмасому NLRP3, которая, в свою очередь, индуцирует усиленную секрецию IL-1β. Было показано, что ингибирование IL-1β моноклональным антителом канакинумаб снижает сердечно-сосудистые события у пациентов [31, 32].

В настоящее время неизвестно, какой конкретный фенотип макрофага является предшественником пенистой клетки. Однако несколько исследований показали, что фенотипы М2 более склонны к дифференцировке в пенистую клетку.

Трансформация макрофага в пенистую клетку индуцирует различные пути апоптоза, которые в конечном итоге приводят к его гибели. При прогрессирующем атеросклерозе нарушается эффероцитоз, что приводит к образованию “постапоптотических” пенистых клеток, которые в конечном итоге подвергаются вторичному некрозу. Этот процесс является одной из основных движущих сил формирования некротического ядра и основной причиной усиленного и длительного воспаления в бляшке [33].

Нейтрофилы

Нейтрофилы — короткоживущие фагоцитарные клетки. Несмотря на то, что в запущенных атеросклеротических бляшках можно обнаружить небольшое количество нейтрофилов, их важность при атеросклерозе не следует недооценивать. Степень нейтрофилии, вызванной гиперхолестеринемией, положительно коррелирует с размером атеросклеротической бляшки на экспериментальных моделях и связана с уязвимостью бляшек у людей [34]. Как при нормальном состоянии здоровья, так и при атеросклерозе нейтрофилы работают совместно с макрофагами. Макрофаги улучшают выживаемость нейтрофилов за счет секреции факторов роста, таких как G-CSF, GM-CSF и TNF. В свою очередь, нейтрофилы привлекают моноциты к бляшке и улучшают проницаемость эндотелия, в конечном счете способствуя и увеличивая инфильтрацию моноцитов в атеросклеротическую бляшку [35]. Нейтрофилы, локализованные совместно с макрофагами, можно обнаружить в крышечке атеросклеротической бляшки. Там нейтрофилы высвобождают гранулярные белки, матриксные металлопротеиназы и катепсины. Эти факторы являются мощными детерминантами атерогенеза у экспериментальных моделей на животных, и многие из них были коррелированы с уязвимыми бляшками [36, 37].

Т-клетки

Т-клетки играют центральную роль в клеточно-опосредованном иммунитете. Эти иммунные клетки определяются Т-клеточным рецептором (TCR) на их клеточной поверхности. Антигенпредставляющие клетки (APC, DC, макрофаги и В-клетки) представляют антигены через MHC II TCR, вызывая активацию Т-клеток после одновременного взаимодействия костимулирующих молекул с их лигандами, хотя активация Т-клеток также может быть антигеннезависимой.

Было идентифицировано несколько подтипов Т-клеток: Т-хелперные клетки (Th), цитотоксические Т-клетки (Tc) и регуляторные Т-клетки (Treg). Подобно макрофагам, Т-клетки могут в некоторой степени переключаться между этими подтипами в зависимости от сигналов окружающей среды, с которыми они сталкиваются.

Т-хелперные клетки (Th-клетки) определяются экспрессией CD4 и функционируют как ассистенты других иммунных клеток. Самое главное, что он индуцирует активацию В-клеток, макрофагов и цитотоксических Т-клеток и созревание В-клеток. В целом, существует два подтипа Th-клеток, Th1 и Th2. Подтип Th1 считается провоспалительным; Th2 более противовоспалителен. Баланс между уровнями Th1 и Th2 играет роль при нескольких заболеваниях, таких как псориаз (популяция Th-клеток смещена в сторону Th1) и астма (популяция Th-клеток смещена в сторону Th2) [38, 39].

Т-клетки рекрутируются к стенке сосуда с помощью механизмов, сходных с рекрутингом макрофагов, и составляют около 10% от общей популяции клеток в атеросклеротической бляшке. Около 70% этих Т-клеток представляют собой Т-хелперные (CD4+) клетки, оставшаяся фракция в основном цитотоксична (CD8+) Т-клетки [40]. В стенке сосуда Т-клетки активируются в ответ на антигены и начинают продуцировать воспалительные агенты (например, IFN-γ).Антиген, который запускает иммунный ответ и индуцирует пролиферацию и поляризацию Т-клеток, скорее всего, является специфичным для атеросклероза антигеном, таким как (часть apoB100) LDL [41].

Большинство CD4+ Т-клеток и, следовательно, большинство Т -клеток относятся к подмножеству Th1. Это подмножество широко описано как проатерогенное. Посредством выработки IFN-γ Т-клетки привлекают макрофаги и другие Т-клетки к атеросклеротической бляшке, вызывая увеличение секреции Th1-стимулирующих цитокинов, повышенное поглощение липидов макрофагами и увеличение образования пенистых клеток, что в конечном итоге приводит к повышенному росту бляшки и ее уязвимости. Петля положительной обратной связи, при которой клетки Th1 рекрутируют другие клетки Th1, является основным фактором прогрессирования бляшки. У пациентов, страдающих сердечно–сосудистыми заболеваниями, были обнаружены более высокие уровни клеток Th1 [42-44].

Th2-клетки поддерживают выработку антител к В-клеткам посредством секреции IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13. В то время как подтип Th2 повышается при гиперлипидемии, подтип Th2 редко встречается при атеросклеротических поражениях. Роль Th2-клеток в развитии атеросклероза все еще плохо изучена и, по-видимому, противоречива. В то время как IL-5 и IL-13 явно защищают от атеросклероза, прототипный Th2-цитокин IL–4 не защищает от атеросклероза [42-44].

Регуляторные Т-клетки составляют около 5% CD4 + Т-клеток в периферической крови человека. Общая защитная роль регуляторных Т-клеток предполагается как в исследованиях атеросклероза у мышей, так и у человека. У мышей истощение регуляторных Т-клеток усугубляло атеросклероз, предполагая, что регуляторные Т-клетки ограничивают воспаление бляшек и, следовательно, прогрессирование заболевания. Механизм этого действия пока не определен. У людей в атеросклеротических бляшках были обнаружены относительно низкие уровни регуляторных Т-клеток, которые могут играть роль в персистирующем воспалении в этих поражениях. Более того, по сравнению со стабильными бляшками, в бляшках, подверженных разрыву, можно обнаружить меньше регуляторных Т-клеток. В совокупности эти данные свидетельствуют о защитной роли регуляторных Т-клеток при атеросклерозе [45].

На ранних стадиях атеросклероза в атеросклеротической бляшке присутствует небольшое количество цитотоксических (CD8+) Т-клеток. Однако они, по-видимому, являются доминирующими иммунными клетками в запущенных бляшках человека. При этих поражениях CD8 + Т-клетки концентрируются вокруг плечевых областей и фиброзных шапочек. Кроме того, при атеросклерозе у мышей CD8+ Т-клетки обладают проатерогенным действием. CD8+ Т-лимфоциты, скорее всего, способствуют развитию уязвимых атеросклеротических бляшек, индуцируя апоптоз макрофагов, гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, приводит к вторичному некрозу и образованию некротического ядра [46].

В-клетки

В-клетки известны своей способностью продуцировать антигены и идентифицируются по наличию рецептора В-клеток на их клеточной мембране. Помимо выработки антигена, В-клетки также способны служить антигенпрезентирующими клетками и могут активировать как CD4+, так и CD8+ Т-клетки. Кроме того, они могут стимулировать выработку хемокинов, продуцировать различные цитокины (например, IFN-γ, IL-2, IL-12, IL-4, IL-6 и IL-10), способствовать рекрутингу лейкоцитов и поляризовывать Т-клетки. Зрелые В-клетки можно разделить на две категории: подтип B1, который является врожденным, независимым от Т-клеток и продуцирует полиреактивные природные IgM-антитела, и подтип B2, который важен для адаптивного иммунитета, поскольку он способен продуцировать специфические IgG-антитела, адаптированные к определенному антигену и зависящие от Т-клеток. Естественные антитела IgM против oxLDL, вырабатываемые клетками B1, защищают от атеросклероза. При атеросклерозе у мышей IL-5 опосредует выработку IgM-антител против oxLDL. В отличие от антител IgM, вырабатываемых клетками B1, антитела IgG против oxLDL способствуют развитию атеросклероза. Это очевидно у мышей, лишенных клеток B2, поскольку у них уменьшено образование бляшек. И наоборот, увеличение количества клеток В2 увеличивало образование бляшек. Это коррелирует с тем фактом, что повышенные титры анти-oxLDL антител связаны с увеличением числа нежелательных сердечно-сосудистых событий [47].

Прогрессирование В сторону Прогрессирующей бляшки

Согласно гистологическим данным, можно выделить различные стадии развития бляшки [48, 49]. Как отмечалось выше, атеросклеротические поражения начинают развиваться примерно на втором десятилетии жизни. Первыми обнаруживаемыми аномалиями в стенке сосуда являются ксантомы интимы (или жировые прожилки). Эти повреждения демонстрируют скопление пенистых клеток в стенке сосуда без наличия некротического ядра или фиброзной шапочки. Исследования как на людях, так и на животных показывают, что большинство этих поражений регрессируют [50, 51].

Хотя ксантомы интимы выявляются у детей, большинство прогрессирующих атеросклеротических поражений, по-видимому, происходят из-за утолщения интимы [52]. Утолщение интимы относится к накоплению гладкомышечных клеток (SMC) в интиме без присутствия липидов, макрофагов или пенистых клеток. При нормальном утолщении интимы может развиться патологическое утолщение интимы. Поражения характеризуются богатым протеогликаном матриксом, содержащим гладкомышечные клетки, возможно, несколько макрофагов и других иммунных клеток, с небольшими участками накопления липидов, но с минимальными признаками липидного ядра или некроза или вообще без них. Эти повреждения, по-видимому, особенно подвержены эрозии (см. Ниже).

Как интиматальные ксантомы, так и поражения с (патологическим) утолщением интимы могут развиться в фиброзную атерому колпачка. Эти атеросклеротические бляшки характеризуются фиброзной оболочкой, перекрывающей хорошо развитое некротическое ядро. Фиброзный колпачок представляет собой наложение соединительной ткани, состоящей из гладкомышечных клеток и коллагена в протеогликановом матриксе. Этот фиброзный колпачок отделяет кровь от высоко тромбогенного некротического ядра, которое состоит из ядра некротических клеток, окруженного макрофагами. Когда некротическое ядро увеличивается в размерах, в нем накапливается все большее количество кристаллов внеклеточных липидов и холестерина и образуются одна или несколько больших масс, также называемых липидным ядром. В зависимости от толщины фиброзной оболочки бляшки могут быть количественно определены как фиброатеромы с толстой оболочкой или фиброатеромы с тонкой оболочкой. Пороговое значение, различающее эти две бляшки, различно для каждого сосудистого русла. При каротидных бляшках бляшки с крышкой тоньше 165-200 мкм считаются тонкостенными [53, 54], в то время как при коронарном атеросклерозе это пороговое значение составляет 65 мкм [55].

Фиброатеромы с толстыми крышками редко разрываются, но могут разрушаться (см. Ниже). И наоборот, фиброатеромы с тонкой крышечкой очень склонны к разрыву; у большинства коронарных бляшек, обнаруженных при вскрытии более 200 умерших пациентов, коронарная бляшка была тоньше 65 мкм [48].

В конечном счете, бляшки могут перерасти в стабильные фиброкальцифицирующие бляшки. Хотя эти бляшки все еще могут вызывать клинические симптомы из-за уменьшения размера просвета, они не будут вызывать острых ишемических синдромов. Эти бляшки обычно вызывают значительный стеноз, богаты коллагеном и имеют большие кальцинированные участки. Они содержат мало воспалительных клеток, хотя может присутствовать некротическое ядро [48].

Очень важно отметить, что прогрессирование атеросклеротического заболевания не является линейным процессом. В течение срока службы атеросклеротической бляшки толщина ее фиброзной оболочки может увеличиваться или уменьшаться, и бляшка может полностью регрессировать или прогрессировать в фиброкальцифицирующую бляшку, делая ранее опасную (уязвимую) бляшку внезапно стабильной или наоборот [56].

Уязвимая Бляшка

По мере прогрессирования атеросклеротического заболевания бляшки вызывают ишемические синдромы с помощью трех основных механизмов:

  1. 1.

Разрыв бляшки: разрыв фиброзной оболочки, покрывающей бляшку, подвергая высокотромбогенное липидное ядро воздействию крови, которая немедленно начинает свертываться, что в конечном итоге приводит к тромбоэмболическому стенозу или даже окклюзии сосуда.

  1. 2.

Эрозия бляшек: как правило, в этих бляшках отсутствует эндотелиальный слой, что приводит к попаданию крови на гладкомышечные клетки и внеклеточный матрикс, что приводит к инокклюзии, вызванной в основном тромбом или дистальной эмболизацией.

  1. 3.

Кальцинированный узел: относительно редкое явление, при котором кальцификации выступают в просвет, что коррелирует с ишемическим инсультом [57–59].

Разрыв бляшки

В гистопатологическом исследовании каротидной эндартерэктомии у 67% пациентов с инсультом был обнаружен тромб в месте эндартерэктомии по сравнению с 27% у пациентов с бессимптомным течением. Разрыв бляшки был наиболее частой причиной тромбообразования в обоих случаях (64% случаев у пациентов с инсультом по сравнению с 25% бессимптомных пациентов) [53]. Аналогичные показатели наблюдаются при коронарном атеросклерозе, при котором около 60% острых инфарктов миокарда возникают из-за разрыва бляшки. Однако следует отметить, что состав каротидных бляшек с годами менялся, поскольку наблюдалось снижение процента каротидных бляшек с уязвимыми характеристиками. Тот же феномен может наблюдаться при коронарном атеросклерозе, когда наблюдается уменьшение разрыва бляшки и одновременное увеличение эрозии бляшки. Эти изменения с течением времени, возможно, связаны с увеличением приема статинов и снижением употребления табака в последние годы [60].

Бляшки, уязвимые к разрыву (vulnerable plaques), имеют несколько гистологических характеристик, впервые выявленных при посмертных исследованиях у пациентов, умерших от инфаркта миокарда. Эти бляшки имеют большое липидное ядро (> 40% от общей площади бляшки), большое некротическое ядро, неоваскуляризацию внутри бляшки, кровоизлияния внутри бляшки, инфильтрацию воспалительных клеток в фиброзную оболочку и, что наиболее важно, тонкую фиброзную оболочку [1]. Эти же характеристики важны при каротидном атеросклерозе, с одним заметным отличием [61]. В каротидно-уязвимых бляшках внутрибляшечное кровоизлияние (IPH) особенно важно для прогнозирования будущего прогрессирования каротидного атеросклероза и инсульта [62, 63]. При запущенных поражениях часто выявляется IPH, и предполагается, что микро-кровоизлияния внутри бляшки происходят из микрососудов, происходящих из адвентициального сосудистого сосуда или из новых сосудов, возникающих из эндотелия просвета. Как IPH, так и разрыв бляшки связаны с повышенной плотностью микрососудов [62].

Разрыв бляшки происходит, когда напряжение сдвига, натягивающее фиброзную оболочку, превышает предел прочности этой фиброзной оболочки на разрыв. Ретроспективные исследования показали, что в сонной артерии подвержены разрыву колпачки толщиной менее <165 мкм [53] или <200 мкм [54]. Эти бляшки называются тонкостенными фиброатеромами (TCFA). При коронарном атеросклерозе порог образования бляшек, склонных к разрыву, ниже (65 мкм [55]), скорее всего, из-за различий в кровотоке и диаметре сосудов. Коронарный порог и важность тонкой крышки при разрыве коронарной бляшки были подтверждены внутрисосудистой визуализацией in vivo у пациентов [64]. При атеросклерозе сонных артерий пока не проводилось проспективных исследований, определяющих полезность и / или точность этих показателей.

Истончение фиброзного колпачка вызывается двумя одновременными механизмами. Макрофаги и пенистые клетки внутри бляшки индуцируют ремоделирование ткани, особенно истончение фиброзной шапочки, посредством секреции нескольких протеолитических ферментов, таких как активаторы плазминогена, катепсины и матриксная металлопротеиназа) [65]. Кроме того, гладкие мышечные клетки (ГМК) постепенно потерял в истончение фиброзной капсулы из-за СМЦ апоптоза. В месте разрыва колпачка SMCS обычно отсутствуют. Оба этих процесса наиболее заметны в плечевых областях бляшки, вероятно, поэтому именно в этой области самая тонкая фиброзная оболочка [66].

Как при коронарном, так и при каротидном атеросклерозе разрыв тонкой фиброзной оболочки иногда может быть вызван триггером, таким как употребление алкоголя или кофе, тяжелая пища, курение сигарет, гнев, тревога, стресс на работе, несчастные случаи на производстве, войны и террористические атаки, землетрясения и спортивные мероприятия [67]. Эти триггеры, вероятно, вызывают активацию симпатической нервной системы, что приводит к учащению сердцебиения и повышению кровяного давления и, возможно, к повышению реактивности тромбоцитов. Следует отметить, что некоторые исследования показывают, что разрыв бляшки, вызванный этими триггерами , в любом случае произошел бы несколькими неделями позже [66].

Эрозия бляшки

Около 35% инфарктов миокарда возникают из-за эрозии бляшки, и это число, по-видимому, растет в последнее десятилетие [60]. Эти цифры могут быть ниже при каротидном атеросклерозе, который является основным механизмом примерно у 10% пациентов с инсультом или ТИА, хотя следует отметить, что это исследование проводилось с небольшим числом пациентов в более старой базе данных [68]. Эрозия бляшки возникает, когда исчезает слой эндотелиальных клеток, покрывающий фиброзную шапочку, таким образом обнажая тромботический внеклеточный матрикс для крови, что в конечном итоге приводит к образованию тромба. Поскольку не было выявлено идентифицирующих морфологических признаков бляшки, склонной к эрозии, охарактеризовать эти бляшки оказалось затруднительно [57].

В областях нарушенного кровотока на эндотелиальных клетках активируется toll-подобный рецептор 2 (TLR2). Перевязка TLR2 индуцирует выработку IL-8, способствуя адгезии и привлечению нейтрофилов. Совместная инкубация эндотелиальных клеток с агонистами TLR2 и нейтрофилами In vitro способствует гибели эндотелиальных клеток. Это сочетание факторов также может привести к потере эндотелиальных клеток in vivo, что в конечном итоге приведет к попаданию крови в фиброзную оболочку. Это воздействие активирует тромбоциты, заставляя их высвобождать провоспалительные медиаторы (еще больше усугубляя процесс, ведущий к гибели эндотелиальных клеток) и высвобождать блокаторы фибринолиза (повышают прочность сгустков) и заставляя их прилипать к обнаженной фиброзной оболочке, что приводит к инициированию образования тромба [69].

Кальцинированные Узелки

Считается, что около 6-7% тромбозов сонных артерий вызваны кальцинированными узлами, хотя следует отметить, что это число получено из небольшого числа случаев [53]. Это число несколько ниже при коронарном атеросклерозе [58]. Впервые введенный Вирмани и соавт. термин «кальцинированные узелки» относится к редкому типу тромбоза, вызванного выдавливанием кальцинированных узелков в просвет сосуда [48]. Эти кальцинированные узелки чаще встречаются у пожилых людей и при извитых артериях. При коронарном атеросклерозе кальцинированные узлы, выявленные с помощью IVUS в ПРОСПЕКТИВНОМ исследовании , вряд ли вызывали неблагоприятные сердечно-сосудистые события в течение 3-летнего наблюдения [57].

Атеросклероз сонной артерии

Атеросклеротические бляшки имеют различную морфологию в каждом сосудистом русле, в основном из-за различий в анатомии и / или гемодинамике сосудистых русел. Сонная артерия может быть разделена на несколько отдельных областей. Левая общая сонная артерия (ОСА) непосредственно проистекает из дуги аорты, правая ОСА проистекает из брахиоцефальной артерии, которая, в свою очередь, проистекает из дуги аорты . С обеих сторон ОСО разветвляется на две артерии, внутреннюю и наружную сонную артерию. Обе внутренние сонные артерии вместе с базилярной артерией питают Виллизиев круг. Наружные сонные артерии питают шею, лицо и глаза. В месте бифуркации ОСА происходит расширение артерии, называемое луковицей (рис. 4.1). Этот уникальный аспект ОСО усугубляет и без того нарушенный турбулентный поток в месте бифуркации [70].

Рис. 4.1

Сонная артерия

Нарушение кровотока вокруг бифуркации и луковицы усугубляет образование атеросклеротических бляшек. При наблюдении за размером бляшки при каротидной эндартерэктомии самые крупные и наиболее ограничивающие бляшки образуются вокруг основания или средней части внутренней сонной артерии [71]. Кроме того, при наблюдении атеросклеротических бляшек с помощью МРТ в общей сонной артерии наблюдалось внешнее ремоделирование, в то время как в бифуркации и внутренней сонной артерии наблюдалось более злокачественное внутреннее ремоделирование [70].

Атеросклероз сонной артерии в сравнении с атеросклерозом коронарных артерий

Каротидный и коронарный атеросклероз пересекаются во многих ключевых областях, но также различаются во многих других аспектах (см. Таблицу 4.1). Системные факторы, такие как уровень липидов в крови, схожи при коронарном и каротидном атеросклерозе по очевидным причинам. Однако гемодинамическая среда в двух сосудистых руслах сильно различается.

Таблица 4.1

Различия между каротидным и коронарным атеросклерозом

Характеристика

 

Сонная артерия

Коронарная артерия

АНАТОМИЯ

Коллатеральное кровообращение

Хорошо развито (круг Виллиса)

Развился в ответ на дефицит кровотока

 

Другие факторы

Луковица сонной артерии усиливает неламинарное напряжение сдвига

Кровоток только во время диастолы

Особенности бляшек

Отсечение тонкого колпачка

Тонкий колпачок: <165-200 мкм

Тонкий колпачок: <65 мкм

 

Кровоизлияние в бляшку

Важный предиктор инсульта

Более слабая корреляция с ОКС

Патология бляшек

Тромбоз

Дистальная эмболизация

Местный тромбоз, вызывающий обструкцию

 

Разрыв бляшки

Частые

Часто (около 60%), связанные с ИМС ST

 

Эрозия

Встречается редко (10%)

Нечасто (35%), связанные с NSTEMI

 

Кальцинированные узелки

Встречается редко (6-7%)

Встречается редко (5%)

Факторы риска

Артериальная гипертензия

Как высокое диастолическое, так и высокое систолическое давление являются фактором риска

Высокое систолическое давление является фактором риска

 

Воспаление (CRP)

Фактор риска

Фактор риска

Терапия

Терапия артериального давления

Эффективно (более эффективно для профилактики инсульта, чем для профилактики ОКС)

Эффективно (более эффективно для профилактики инсульта, чем для профилактики ОКС)

 

Антилипидная терапия

Эффективно (но без снижения IMT)

Эффективно (регрессия бляшек при очень низком уровне липидов)

 

Уменьшение воспаления

Вероятно, эффективно (одно исследование показало пользу)

Вероятно, неэффективно (одно исследование не показало никакой пользы)

Объем кровотока через сонную артерию в основном определяется во время систолической фазы. Напротив, кровоток в коронарных артериях присутствует только во время диастолической фазы, поскольку более мелкие коронарные сосуды закрываются из-за давления в желудочках во время систолической фазы. Хотя артериальное давление влияет на развитие как коронарного, так и каротидного атеросклероза, изменения артериального давления влияют на частоту инсульта больше, чем на частоту инфаркта миокарда [72]. Из-за расположения сонной луковицы максимальная площадь в месте бифуркации сонной артерии намного выше, чем максимальная площадь в области общей сонной артерии, что приводит к замедлению кровотока и низкому, неламинарному напряжению сдвига. Это явление отсутствует в коронарных артериях [73].

Хотя бляшки в сонных артериях развиваются позже в жизни, по сравнению с поражениями коронарного кровообращения, морфология каротидного атеросклероза в чем-то схожа с морфологией коронарного атеросклероза [74]; однако существуют некоторые заметные различия.

Средняя толщина фиброзной оболочки примерно в 3 раза больше при разрыве каротидных бляшек (165-200 мкм [53, 54]) по сравнению с разрывом коронарных бляшек (65 мкм [64]), что, скорее всего, связано с более сильным натяжением и, следовательно, более ранним разрывом фиброзной оболочки, вызванным различной гемодинамикой в сонной артерии. Внутрибляшечное кровоизлияние более частое и крупное в сонной артерии по сравнению с коронарной артерией. Считается, что эти изменения происходят из-за более высокого давления и кровотока в сосудистой оболочке каротидных бляшек [73]. Возможно, вторично по отношению к этим различиям, кальцинированные узелки чаще встречаются при каротидном атеросклерозе, в то время как эрозия бляшки встречается реже при каротидном атеросклерозе по сравнению с коронарным атеросклерозом [73].

Как правило, инфаркт миокарда вызывается локальным тромбозом в месте образования атеросклеротической бляшки. И наоборот, дистальная эмболизация, по-видимому, является наиболее распространенным механизмом, вызывающим ишемические явления при каротидном атеросклерозе. Только когда внутричерепная коллатеральная сеть (виллизиев круг) является неполной или закупоренной, окклюзия сонной артерии может привести к ишемии головного мозга [74].

Хотя связь между полной закупоркой сонной артерии и ишемией головного мозга очевидна, корреляция между эмболизацией и ишемией головного мозга омрачена мешающими факторами. Многие факторы риска развития каротидного атеросклероза (гипертония, курение и т.д.) Также повышают риск фибрилляции предсердий (ФП) [75, 76]. Хотя ФП является важным фактором риска ишемического инсульта, она не является фактором риска развития каротидного атеросклероза [77]. Это взаимодействие затрудняет интерпретацию того, связано ли увеличение частоты ишемического инсульта с более уязвимыми каротидными бляшками, из-за наличия фибрилляции предсердий или с тем и другим.

У пациентов с атеросклеротическим стенозом сонной артерии > 50%, у которых наблюдались симптомы ишемии (мимолетный амавроз или ТИА), каротидная эндартерэктомия снижает риск инсульта примерно на 75% [78], что позволяет предположить, что проблемные эмболы часто возникают в каротидной бляшке. Следует отметить, что этим исследованиям более 10 лет, и, как указывалось выше, состав бляшек в сонной артерии с тех пор изменился. Таким образом, положительный эффект каротидной эндартерэктомии сегодня может быть ниже. Однако новых исследований, сравнивающих оптимальное медикаментозное лечение с каротидной эндартерэктомией у пациентов с симптомами, проведено не было.

При бессимптомном стенозе сонной артерии польза каротидной эндартерэктомии менее очевидна, поскольку у бессимптомных пациентов долгосрочный риск развития инсульта низкий. Кроме того, преимущества каротидной эндартерэктомии по сравнению с медикаментозной терапией у бессимптомных пациентов четко не установлены, поскольку существует вероятная взаимосвязь между сосудистой деменцией и степенью атеросклероза сонных артерий [79]. Существует четкая связь между степенью атеросклероза сонных артерий и признаками ишемии головного мозга на МРТ [80]. Кроме того, степень атеросклероза сонной артерии связана с когнитивными нарушениями. Однако эффект каротидной эндартерэктомии в прекращении когнитивных нарушений неясен [81]. Следует отметить, что ни одно из этих исследований не исключает пациентов с ФП, а это означает, что точную роль каротидного атеросклероза в развитии сосудистой деменции все еще следует рассматривать с некоторой неопределенностью.

Логично, что риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий возрастает с увеличением количества артериальных систем, пораженных атеросклерозом [82]. Например, пациенты с симптоматической ишемической болезнью в одной сердечно-сосудистой системе исходно имели 25%-ный риск повторного серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE) через 3 года, по сравнению с 45%-ным риском MACE через 3 года у пациентов с симптоматическим заболеванием в трех сердечно-сосудистых системах [83].

Кроме того, степень атеросклероза в сонной артерии коррелирует с распространенностью заболевания в коронарном кровообращении. Увеличение толщины интима-медиа сонной артерии хорошо коррелирует с риском ишемического инсульта и почти так же хорошо коррелирует с риском инфаркта миокарда [84]. Более того, значительная часть пациентов с симптомами инсульта страдает субклиническим коронарным атеросклерозом [85]. Наконец, фенотип бляшки сонной артерии, измеренный с помощью МРТ, может быть отличным предиктором будущей ишемической болезни сердца [86]. Это совпадение позволяет предположить, что на развитие атеросклероза влияют системные параметры; однако из-за местной анатомии и гемодинамических параметров, различия между сосудистыми руслами присутствуют.

Факторы риска развития каротидного атеросклероза

Из двух типов инсульта, ишемического и геморрагического, только ишемический инсульт коррелирует с атеросклерозом сонных артерий. Инсульт, вызванный каротидным атеросклерозом, вызывается одним из двух механизмов: тромбозом или эмболизацией. При тромботическом инсульте сонная артерия (почти) полностью закупорена. Когда анатомия круга Виллизия неполная, возникающий в результате дефицит кровотока не может быть компенсирован коллатеральным кровообращением, что приводит к ишемии головного мозга. При тромбоэмболическом инсульте, основной причине инсульта при каротидном атеросклерозе, эмболы, которые образуются в различных местах, застревают в сосудистой сети головного мозга, приводя к закупорке этой артерии. Клинические симптомы зависят от размера эмбол и от того, какая артерия заблокирована тромбом. Считается, что около 15-20% всех случаев ишемического инсульта происходят из-за атеросклероза сонных артерий [87]. Кроме того, степень атеросклероза сонной артерии, вероятно, связана с когнитивными нарушениями и признаками ишемии головного мозга на МРТ [80, 81].

Следует отметить, что риск инсульта, особенно у бессимптомных пациентов со стенозом сонной артерии >50%, резко снизился за последние 40 лет, скорее всего, благодаря значительно улучшенным фармакологическим вмешательствам [88].

Липиды

Неблагоприятные липидные профили (высокий уровень ХС ЛПНП, высокий уровень триглицеридов, низкий уровень ЛПВП) коррелируют с атеросклерозом в любом сосуде. В сонной артерии неблагоприятные липидные профили связаны с толщиной интимы-медиа сонной артерии и уязвимым составом бляшек [89–91]. Однако удивительно, что уровни общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL-C), по-видимому, не связаны с частотой инсульта в исследовании Framingham Heart Study [92].

В конечном счете, снижение уровня липидов эффективно в профилактике инсульта. В различных крупных исследованиях статинов, направленных на изучение снижения основных нежелательных сердечно-сосудистых событий в целом, частота ишемического инсульта была ниже у пациентов, получавших статины. Кроме того, более агрессивное лечение еще больше снизило риск инсульта [14]. В исследованиях ФУРЬЕ и SPIRE, предназначенных для изучения влияния антител к PSCK9 на уровни липидов и снижения сердечно-сосудистых событий на фоне приема статинов, лечение антителами к PSCK9 серьезно снижало липиды и риск ишемического инсульта [15, 16].

Артериальная гипертензия

Гипертония, прежде всего систолическое и пульсовое давление, является фактором риска всех сердечно-сосудистых заболеваний. При каротидном атеросклерозе как более высокая толщина интимы-медиа сонной артерии, так и уязвимый состав каротидных бляшек в высокой степени коррелируют с артериальным давлением [90, 91]. Кроме того, артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска ишемического инсульта [77]. Хотя следует отметить, что фибрилляция предсердий, еще один значительный фактор риска инсульта, также коррелирует с артериальной гипертензией. Фармакологическое снижение артериального давления до исходного уровня эффективно для снижения риска инсульта, хотя все еще продолжаются дебаты об оптимальных целевых показателях давления [92–94].

Курение

Хорошо известно, что курение табака является основным фактором возникновения, развития атеросклеротической бляшки и, в конечном итоге, ее осложнений, таких как инсульт и инфаркт миокарда. У курильщиков неблагоприятный липидный профиль (уровень ХС ЛПНП, триглицеридов и общего холестерина выше) и больше воспалительных процессов (уровень ХС ЛПНП, триглицеридов и общего холестерина выше), а также они более склонны к тромбозам. Кроме того, у них снижена сосудистая функция из-за снижения выработки оксида азота (NO), увеличения молекул адгезии на эндотелиальных клетках и, в конечном итоге, эндотелиальной дисфункции [95, 96]. В совокупности эти эффекты приводят к более уязвимой бляшке, которая имеет больше атеромы, меньшую фиброзную оболочку и большее количество кровоизлияний в бляшку. При каротидном атеросклерозе курение коррелирует с более высокой толщиной интимы-медиа сонных артерий и уязвимым составом каротидных бляшек [90, 91].В конечном счете, риск инсульта повышается из-за употребления табака и, по оценкам, вызывает около 15% всех инсультов в год. Отказ от курения является высокоэффективным, поскольку снижает риск инсульта до исходного уровня через 2-4 года [97].

Ожирение

Ожирение — растущая эпидемия, при этом 76% людей имеют избыточный вес и 25% страдают ожирением в Соединенных Штатах. Ожирение связано со многими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но также отдельно с атеросклерозом. Оно связано с гипертонией, диабетом и метаболическим синдромом, а также с более высоким риском ишемической болезни сердца. При каротидном атеросклерозе более высокая масса тела связана с увеличением толщины интимы-медиа и характеристиками бляшек высокого риска [90, 91]. Более того, при каждом увеличении ИМТ на 1 единицу риск ишемического инсульта увеличивается на 4%. Следует отметить, что ожирение увеличивает риск фибрилляции предсердий на ту же величину [98].

Сахарный диабет

Внутриклеточная гипергликемия, вызванная сахарным диабетом , индуцирует избыточную продукцию активных форм кислорода (АФК) в атеросклеротической бляшке, что приводит к повышенному окислению липидов и усилению воспаления, в первую очередь за счет активации инфламмасомы NLRP3 [99]. Было показано, что сахарный диабет является независимым и поддающимся модификации фактором риска ишемического инсульта. Интересно, что риск инсульта выше у молодых пациентов, страдающих сахарным диабетом. Даже преддиабет связан с увеличением риска ишемического инсульта [100]. Старые сахароснижающие препараты уже успешно снижают сердечно-сосудистый риск, а несколько новых препаратов показали многообещающие результаты в снижении сердечно-сосудистых событий, включая инсульт [101].

Воспаление (высокий уровень hsCRP)

Высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) является маркером воспаления, продуцируясь ниже IL-1β и IL-6. Более высокие уровни hsCRP связаны с острыми коронарными синдромами и ишемическим инсультом [102]. И, как и при коронарном атеросклерозе, hsCRP связан с более распространенной бляшкой в сонной артерии [103]. В рамках первичной профилактики лечение пациентов с высоким уровнем hsCRP на исходном этапе аторвастатином (исследование JUPITER) снижает частоту ишемического инсульта. В группах высокого риска эта корреляция отсутствует, вероятно, потому, что эти пациенты получают максимальную пользу от терапии статинами независимо от hsCRP [104]. Однако в исследовании CANTOS уменьшение воспаления с помощью канакинумаба (ингибитора IL-1β) в сочетании с статинами действительно снижало hsCRP, но не частоту инсульта [32].

Заключение

Образование атеросклеротической бляшки представляет собой сложный процесс, в котором участвуют различные липиды, а также иммунные и неиммунные клетки. Несмотря на сходство заболевания сонных и коронарных артерий, между ними имеются некоторые значительные различия из-за вариаций гемодинамики и различной этиологии инсульта и инфаркта миокарда. Множество факторов риска вовлечено в образование каротидных бляшек и риск последующего инсульта, при этом артериальная гипертензия и уровень липидов являются наиболее заметными факторами риска.

Оцените статью
( Пока оценок нет )
Клиника Молова М.Р