Хроническая болезнь печени (ХЛБ) является важной причиной заболеваемости и смертности и вносит важный вклад в бремя болезней и использование медицинских услуг во всем мире. По оценкам, на CLD приходится примерно 2 миллиона смертей в год в мире: 1 миллион связан с осложнениями цирроза печени и 1 миллион связан с вирусным гепатитом и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК); это примерно 3,5% всех смертей в мире. В глобальной оценке за 2019 год ХЛЗ вошла в топ-10 причин продолжительности жизни мужчин с поправкой на инвалидность и заняла 16-е место в общей популяции. Текущая смертность, связанная с заболеваниями печени, а также распространенность CLD и цирроза, могут систематически недооцениваться в Соединенных Штатах.
Исследование Глобального бремени болезней показывает, что стандартизированный по возрасту уровень заболеваемости ХЛЗ и циррозом печени увеличился на 13% с 2000 по 2017 год. Этот рост в основном обусловлен заболеваемостью циррозом печени в Европе, среди населения с высоким доходом в Азиатско-Тихоокеанском регионе, Восточной Азии, Юго-Восточной Азии и Южной Азии. Недавнее исследование показало, что в Соединенных Штатах в период с 2007 по 2017 год частота цирроза и рака печени увеличилась на 30%. Движущая сила, стоящая за сообщаемым увеличением CLD, вероятно, связана с повышением частоты метаболического синдрома и злоупотребления алкоголем.
Эпидемиология и распространение различных причин CLD географически различаются в зависимости от этнической принадлежности и возрастной группы и быстро меняются. Из 1,5 миллиарда человек, по оценкам, пораженных ХЛЗ во всем мире в 2017 году, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) составила 60%, гепатит В — 29%, гепатит С — 9% и алкогольная болезнь печени — 2%. Другие, гораздо менее распространенные причины CLD включают аутоиммунные и связанные с холестазом заболевания, такие как аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит и метаболические / генетические заболевания, такие как гемохроматоз.
НАЖБП характеризуется широким спектром заболеваний, включая простой стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Трудно оценить распространенность стадий НАЖБП в общей популяции; на основании рентгенологической диагностики (которая не позволяет провести различие между простым стеатозом, фиброзом или циррозом печени), по оценкам, во всем мире распространенность НАЖБП составляет 25%, при этом самая высокая распространенность наблюдается на Ближнем Востоке (32%), в Южной Америке (31%) и Азии (34%). Согласно недавнему систематическому обзору и метаанализу распространенности НАЖБП в Соединенных Штатах, подсчитано, что примерно у каждого третьего жителя США имеется стеатоз, причем более высокие показатели наблюдаются у латиноамериканцев; распространенность НАСГ среди пациентов с НАЖБП в Соединенных Штатах оценивается примерно в 32,4% на основе гистологии и трансаминаз; и на основе 11 исследований, оценивающих прогрессирующий фиброз у пациентов с НАЖБП, распространенность оценивается близко к 19%.
ALD также характеризуется широким спектром заболеваний, включая алкогольный гепатит, простой стеатоз, стеатогепатит и цирроз печени. Прогрессирование этих стадий зависит от продолжающегося употребления алкоголя, сопутствующих заболеваний печени и других факторов риска, таких как женский пол и генетическая предрасположенность. По оценкам, злоупотребление алкоголем является причиной 27% смертей от заболеваний печени и 30% случаев рака печени в мире. , По оценкам, с увеличением потребления алкоголя во всем мире бремя ALD будет продолжать увеличиваться.
Стадия фиброза печени
CLD характеризуется прогрессирующим и диффузным отложением фиброзной ткани в ответ на длительное повреждение печени или воспаление. Это диффузное повреждение печени приводит к архитектурным изменениям и замене нормальной дольчатой структуры паренхимы печени, что приводит к развитию цирроза.
Гистологически фиброз представляет собой непрерывный процесс, который классифицируется по разным стадиям; наиболее широко используемой системой определения стадии является оценка фиброза METAVIR, которая по существу совпадает с оценкой фиброза по НЭШУ и классифицирует степень фиброза на пять прогрессирующих стадий: F0, отсутствие фиброза; F1, портальный фиброз (или перипортальный фиброз); F2, портальный и перипортальный фиброз с образованием некоторых перегородок; F3, мостиковый фиброз; и F4, цирроз, характеризующийся образованием узелков, окруженных волокнистой тканью ( рис. 1.1 ). ,
Рис. 1.1
Естественная история хронического заболевания печени (ХЛБ).
При постоянном повреждении печени, независимо от этиологии, наблюдается прогрессирующее отложение фиброзной ткани с искажением нормальной паренхимы печени. Оценка фиброза METAVIR классифицирует фиброз на пять возможных стадий: F0 = отсутствие фиброза, F1 = портальный фиброз без перегородок, F2 = портальный фиброз с редкими перегородками, F3 = многочисленные перегородки без цирроза и F4 = цирроз печени. Цирроз печени является конечной стадией CLD; различают две клинические стадии цирроза: компенсированную и декомпенсированную. Считается, что у пациента с циррозом печени наблюдается декомпенсированный цирроз печени после развития варикозного кровотечения, асцита или печеночной энцефалопатии. Декомпенсация вызывается повышением портального давления, обычно когда у пациентов развивается клинически значимая портальная гипертензия (КСГГ) (т.е. Портальное давление ≥10 мм рт. ст.). Провести различие между F3 и F4 сложно, особенно при использовании неинвазивных средств для определения стадии фиброза; концепция компенсированной прогрессирующей ХЗП была придумана для обозначения пациентов с прогрессирующим фиброзом печени, которые подвержены риску ХСПГ и ее осложнений. ХЛЗ — динамический процесс: в определенной степени лечение основной этиологии ХЛЗ может обратить вспять гистологические особенности и снизить портальное давление.
Стадии фиброза, особенно стадии 3 и 4 (цирротическая стадия), важны с прогностической точки зрения и, следовательно, важны при выявлении пациентов с ХБП, которым было бы полезно направление к специалисту по печени, которым необходимо было бы назначить приоритетное лечение основной этиологии ХБП и у которых были бы начаты стратегии скрининга для предотвращения осложнений ХБП, в частности развития осложнений портальной гипертензии (асцит, варикозное кровотечение, энцефалопатия) и развития ГЦК.
Биопсия является золотым стандартом для определения стадии фиброза. Однако биопсия — несовершенный тест. Точность биопсии может быть поставлена под угрозу из-за неадекватного отбора проб, вариабельности выборки и межнаблюдательной вариабельности во время интерпретации. Вариабельность выборки является результатом гетерогенности воспаления и фиброза при различных этиологиях заболеваний печени, и было показано, что это актуальная проблема при НАЖБП, ПБЦ, ВГС и HBV. Неудивительно, что межнаблюдательная вариабельность является проблемой, учитывая, что интерпретация гистологии печени часто сложна; степень соответствия варьируется в зависимости от анализируемого признака и степени фиброза, и, хотя для CLD, в основном вирусной этиологии, была описана адекватная статистика kappa ( k ), составляющая около 0,8, , , более недавнее исследование показало значительную межнаблюдательную вариабельность в стадии фиброза у пациентов с НАСГ. Кроме того, биопсия является инвазивной процедурой и, как таковая, связана с такими осложнениями, как боль, кровотечение, повреждение желчных протоков, перфорация соседних органов, инфекции и т.д.
Стадии цирроза печени
Цирроз печени, который является конечной стадией ХБП любой этиологии, представляет собой гистологический диагноз, основанный на тяжести и распространенности фиброза, как описано ранее. Большинство осложнений ХЛЗ, включая осложнения, связанные с печенью (асцит, варикозное кровотечение, энцефалопатия или желтуха), ГЦК и смерть, возникают, когда пациент достигает стадии цирроза. Хотя у пациентов с прогрессирующим фиброзом (F3) также описаны более высокие показатели осложнений и смертности, чем у пациентов с более ранними стадиями фиброза (F1, F2), соответствующей стадией фиброза является стадия цирроза, при которой осложнения и смертность, связанные с печенью, являются самыми высокими. ,
Клинически цирроз печени подразделяется на две основные стадии: компенсированную и декомпенсированную. , Декомпенсация при циррозе печени определяется развитием явного асцита (не выявляемого только при ультразвуковом исследовании), варикозного кровотечения и явной (не субклинической) печеночной энцефалопатии и желтухи. Из них наиболее распространены заболевания, связанные с портальной гипертензией (асцит и варикозное кровотечение), тогда как заболевания, связанные с печеночной недостаточностью (энцефалопатия и желтуха), встречаются реже, поскольку в патогенезе цирроза портальная гипертензия возникает первой, а печеночная недостаточность проявляется позже в ходе заболевания. Как только у пациента развивается одно из этих осложнений, выживаемость значительно снижается. Фактически, основным фактором, определяющим смерть пациентов с циррозом печени, является развитие декомпенсации. Медиана выживаемости у пациентов с компенсированным циррозом печени обычно превышает 12 лет, при условии, что у этих пациентов сохраняется компенсация, тогда как медиана выживаемости у пациентов с декомпенсированным циррозом составляет менее 2 лет.
Компенсированный цирроз печени представляет собой длительную бессимптомную стадию цирроза. Поскольку у этих пациентов нет явных осложнений портальной гипертензии / печеночной недостаточности, диагноз является сложным. Несколько простых лабораторных тестов, включая количество тромбоцитов, международное нормализованное отношение (МНО), уровни альбумина и соотношение аспартатаминотрансферазы (АСТ) к аланинаминотрансферазе (АЛТ), а также некоторые другие клинические данные, такие как спленомегалия, узловые образования в печени и наличие коллатералей, имеют различную прогностическую ценность при постановке диагноза компенсированного цирроза. Эти параметры были объединены в различные клинические показатели, такие как индекс Lok, FIB-4 или показатели фиброза НАЖБП, для оценки вероятности цирроза печени. Хотя эти переменные / индексы важны для определения диагноза цирроза, они не являются оптимальными для его исключения, что приводит к сохраняющейся необходимости в проведении биопсии печени.
Диагностика цирроза печени у пациента с декомпенсацией не так сложна; у пациентов наблюдаются явные явления декомпенсации, и на этой стадии у них с большей вероятностью будут результаты физикального обследования, подтверждающие наличие цирроза (например, ладонная эритема, телеангиэктазы, пальпируемая левая доля печени, спленомегалия).
Другая стадия цирроза, которую можно было бы предложить, — это стадия “регрессии” цирроза. Процесс фиброза является динамичным, и цирроз больше не считается необратимым и прогрессирующим заболеванием. Имеются данные о том, что при лечении основного заболевания печени (например, воздержание от алкоголя, противовирусная терапия, иммуносупрессия при аутоиммунных заболеваниях) фиброз может регрессировать, а в некоторых случаях раннего цирроза печени он может регрессировать до предцирротической стадии. Пациенты с предшествующими декомпенсированными событиями могут получить компенсацию, если устранить причину заболевания.
Клинически значимая портальная гипертензия
В рамках компенсированной стадии недавно были выделены две подэтапы в зависимости от тяжести портальной гипертензии.
Патогенетический субстрат декомпенсации при циррозе печени связан с портальной гипертензией. Структурные изменения в циррозной печени (фиброз) вместе с активной внутрипеченочной вазоконстрикцией приводят к увеличению сопротивления портальному кровотоку. Это приводит к легкой портальной гипертензии, которая, в свою очередь, приводит к спланхнической вазодилатации с последующим увеличением притока портальной вены, что еще больше повышает портальное давление.
Портальное давление можно измерить косвенно с помощью градиента печеночного венозного давления (HVPG), который представляет собой показатель печеночного синусоидального давления, получаемый путем заклинивания (или баллонной окклюзии) катетера, введенного через яремную вену (или бедренную вену) в одну из крупных печеночных вен (обычно правую печеночную вену). Для коррекции заклинивающего (закупоренного) давления системным давлением “свободное” давление (при незакрепленном катетере или спущенном баллоне) вычитается из заклинивающего (закупоренного) давления. Таким образом, результатом является градиент, полученный путем вычитания свободного давления из давления вклинивания. Нормальный HVPG составляет 3-5 мм рт. ст. У большинства пациентов с циррозом печени HVPG превышает 5 мм рт. ст. Когда HVPG достигает порогового значения ≥10 мм рт. ст., пациенты с CLD имеют четырехкратный риск декомпенсации по сравнению с пациентами с циррозом печени и HVPG <10 мм рт. ст. Это значение HVPG ≥10 мм рт. ст. также было связано с большей вероятностью развития варикозного расширения вен, ГЦК, послеоперационных осложнений и смерти. Поэтому это называется клинически значимой портальной гипертензией (КСГГ).
Пациенты с компенсированным циррозом печени в настоящее время подразделяются на пациентов с легкой портальной гипертензией (HVPG >5 мм рт. ст., но <10 мм рт. ст.) и пациентов с ЦСПГ (HVPG >10 мм рт. ст.), причем у последних вероятность декомпенсации выше, а у тех, у кого препараты, снижающие приток портальной вены, более эффективны.
Фактически, исследование PREDESCI показало, что у пациентов с компенсированным циррозом печени и ЦСПН декомпенсацию можно предотвратить с помощью бета-блокаторов для снижения портального давления. Таким образом, стратификация пациентов с прогрессирующей ХБП на пациентов с ЦСПЖ и пациентов без ЦСПЖ имеет ключевое значение для ведения цирроза печени.
В условиях компенсированного цирроза печени устранение этиологического агента задерживает декомпенсацию цирроза и прогрессирование CLD, как упоминалось, но также было доказано, что оно оказывает положительное влияние на HVPG, особенно на ранних стадиях цирроза, когда у пациентов портальная гипертензия более низкой степени. Однако у пациентов с циррозом печени, связанным с HCV, было показано, что, несмотря на улучшение портального давления, CSPH сохраняется у большинства пациентов, и поэтому эти пациенты, по-видимому, подвергаются постоянному риску декомпенсации и ГЦК. ,
На данный момент диагноз ЦСПХ устанавливается с помощью катетеризации печеночной вены. Это инвазивная процедура, которая сопряжена с риском, хотя и небольшим, осложнений; более того, HVPG — это тонкая методика, и соответствующие надежные измерения не получаются в центрах, которые не проводят измерения регулярно.
В заключение следует отметить, что как диагностика цирроза печени, так и диагностика ЦСПХ требуют инвазивных процедур. Использование неинвазивных средств для постановки диагноза, скрининга и мониторинга CLD, в основном использование ультразвуковых технологий для определения жесткости печени, в настоящее время является предпочтительным и стало краеугольным камнем в арсенале гепатологов по всему миру. Неинвазивные методы обеспечивают преимущества безопасного продольного мониторинга и возможность его применения в более крупных группах населения.
Таким образом, целью этой книги будет обзор применения параметрического ультразвука в контексте диагностики, стадирования и ведения CLDs.