Неинвазивная оценка стеатоза печени с помощью ультразвуковых методов

Введение

С 1975 года ожирение во всем мире увеличилось почти втрое. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщает, что по состоянию на 2016 год более 1,9 миллиарда взрослых в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес, и из них более 650 миллионов страдали ожирением. В докладе ВОЗ подчеркивается, что большая часть населения мира проживает в странах, где избыточный вес и ожирение убивают больше людей, чем недостаточный вес. Что касается детей, то, по оценкам отчета, в 2016 году более 340 миллионов детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет имели избыточный вес или ожирение. Модельное исследование предполагает, что к 2030 году распространенность неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) увеличится на 63% по сравнению с оценкой, сделанной в 2015 году, а смертность от печени и прогрессирующие заболевания печени, как ожидается, увеличатся более чем вдвое. Этот рост показателей ожирения побудил ВОЗ определить ожирение как одно из девяти глобальных неинфекционных заболеваний, с которыми необходимо бороться.

Ожирение повышает риск ряда заболеваний, включая неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), которая в настоящее время является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире. Фактически, распространенность НАЖБП пропорциональна увеличению индекса массы тела.

В большой американской когорте бессимптомных взрослых среднего возраста распространенность НАЖБП составила 38%, а распространенность НАСГ — 14%. Факторами, связанными с наличием НАСГ, были расовая принадлежность, ожирение и сахарный диабет.

Количество лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа, который является еще одним важным фактором риска развития НАЖБП и НАСГ, также растет во всем мире. Следует отметить, что сахарный диабет 2 типа, по-видимому, ускоряет течение НАЖБП и является предиктором прогрессирующего фиброза и смертности. Более того, стеатоз печени может негативно влиять на прогрессирование заболевания и ответ на лечение у пациентов с вирусным гепатитом С и прогноз реципиентов трансплантации печени.

НАЖБП, по-видимому, является наиболее частой причиной аномальных уровней сывороточной аминотрансферазы, а также хронических заболеваний печени в западном мире. Это обобщающий термин, охватывающий спектр заболеваний от доброкачественного стеатоза до НАСГ. Последнее может прогрессировать до цирроза печени с его осложнениями, а именно портальной гипертензией и гепатоцеллюлярной карциномой. Распространенность НАЖБП в общей популяции составляет около 25% и превышает 90% у лиц с патологическим ожирением. Прогрессирование до фиброза составляет около 40%, а средняя годовая скорость прогрессирования НАСГ составляет 0,09%. Причина, по которой у некоторых пациентов с НАЖБП, даже у пациентов с низким содержанием жира в печени, развивается НАСГ, до сих пор четко не изучена. Степень стеатоза печени связана с метаболическим синдромом и сердечно-сосудистым риском. С другой стороны, по-видимому, значительный стеатоз связан с прогрессированием фиброза у пациентов с НАЖБП. Также необходимо подчеркнуть, что недавнее общенациональное исследование в Швеции показало, что в когорте взрослых коэффициент риска общей смертности был значительно выше у всех пациентов с НАЖБП, включая пациентов с простым стеатозом, чем в контрольной группе. Результаты этого исследования подтверждают предыдущие данные, полученные в небольших группах пациентов с НАЖБП при парной биопсии печени, ^, предполагая, что простой стеатоз может явно прогрессировать, и примерно у четверти пациентов развивается промежуточный фиброз за относительно короткий период времени. Следует отметить, исходная степень стеатоза была выше у пациентов с прогрессирующим фиброзом. Вызывает тревогу тот факт, что аналогичные результаты были отмечены у детей и молодых взрослых с НАЖБП, подтвержденной биопсией: у них были значительно более высокие показатели общей смертности, смертности от рака, печени и кардиометаболической зависимости по сравнению с аналогичной общей популяционной группой контроля. Простой стеатоз был связан с более высоким скорректированным уровнем смертности в 5,26 раза по сравнению с контрольной группой.

Поэтому точная оценка количества жира в печени имеет большое значение при диагностическом обследовании пациентов со стеатозом печени.

Недавно группа экспертов предложила ввести новый термин, основанный на целостном подходе к заболеванию, – жировая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (MAFLD). Диагноз MAFLD основан на признаках стеатоза печени вместе с тремя положительными критериями: избыточный вес / ожирение, наличие сахарного диабета 2 типа или признаки нарушения метаболической регуляции.

В этой главе мы в основном используем термин НАЖБП из-за критериев, которым следовали пациенты при включении в приведенные исследования.

Эталонный стандарт количественного определения жира в печени

На протяжении десятилетий биопсия печени считалась эталонным стандартом для выявления и классификации стеатоза печени. В гистологической классификации Кляйнера количество жира в печени оценивается как S0, стеатоз менее чем в 5% гепатоцитов; S1, 5%-33%; S2, 34%-66%; и S3, более 66%.

Биопсия печени — инвазивная процедура с некоторым риском осложнений, которые могут быть серьезными до 1% случаев. ^, С другой стороны, образец для биопсии берется из очень небольшой части печени, и жировая инфильтрация может быть неоднородной. Более того, сообщалось о существенной внутри- и межнаблюдательной вариабельности показаний. ^, Учитывая эпидемию ожирения, биопсия не является практичным методом скрининга у пациентов с MAFLD, у которых в большинстве случаев может быть простой стеатоз. Стеатоз печени — это динамический процесс, который может изменяться в течение коротких периодов времени (недель), требующий неинвазивной методики, которую можно повторять несколько раз для точной оценки прогрессирования или регресса заболевания.

Фракция жира протонной плотности, полученная с помощью магнитно-резонансной томографии (MRI-PDFF), является количественным неинвазивным биомаркером, который объективно оценивает содержание жира в печени и был принят в качестве альтернативы гистологической оценке стеатоза печени у пациентов с MAFLD. На МРТ-PDFF не влияют сопутствующие факторы, включая массу тела, и она не зависит от оператора. В настоящее время это общепринятый неинвазивный инструмент для диагностики и количественной оценки стеатоза печени и используется в клинических испытаниях в качестве точного эталонного стандартного метода в качестве альтернативы биопсии печени. ^, Кроме того, при оценке эффективности новых неинвазивных инструментов для выявления и классификации стеатоза печени биопсия печени — не лучший ориентир для сравнения результатов, учитывая очень маленький размер образца для биопсии и динамический характер содержания жира в печени.

Рабочая группа по ослаблению ультразвука (США) Американского института ультразвука в медицине (AIUM) и инициатива Альянса биомаркеров количественной визуализации Радиологического общества Северной Америки (RSNA) (QIBA), Импульсное эхо-количественное ультразвуковое исследование (PEQUS), которая была создана для оказания помощи в разработке и стандартизации протоколов сбора данных и для лучшего понимания факторов, мешающих количественному определению жира в США, недавно рекомендовала использовать MRI-PDFF в исследованиях в качестве эталонного стандарта.

Неинвазивная оценка: Ультразвук

Визуализация в режиме B

УЗИ в режиме B позволяет субъективно оценить степень жировой инфильтрации в печени. Оценка стеатоза печени обычно основана на ряде результатов УЗИ, включая эхогенность печени, гепаторенальный эхоконтраст, визуализацию внутрипеченочных сосудов и визуализацию паренхимы печени и диафрагмы. Стеатоз оценивается следующим образом: отсутствует (0 баллов) при нормальной эхот-структуре печени; умеренный (1 балл) стеатоз в случае незначительного и диффузного увеличения мелкодисперсных эхо-сигналов в паренхиме при нормальной визуализации границ диафрагмы и воротной вены; умеренный (2 балла) стеатоз в случае умеренного и диффузного увеличения мелкодисперсных эхо-сигналов при незначительно нарушенной визуализации границ воротной вены и диафрагмы; тяжелый (3 балла) стеатоз в случае выраженного усиление тонких эхо-сигналов при плохой визуализации границ воротной вены, диафрагмы и задней части правой доли печени или ее отсутствии вовсе. ^, Глава 2 содержит более подробное обсуждение использования визуализации в режиме B для количественного определения жира.

Эффективность УЗИ в режиме B для выявления легкого стеатоза (содержание жира ≥5%) низкая, с заявленной чувствительностью 53,3- 63,6%. Метаанализ показал, что для выявления жировой дистрофии печени средней и тяжелой степени (> 20-30% стеатоза) УЗИ В режиме B имеет показатели, аналогичные компьютерной томографии или МРТ. Также существует значительная вариабельность между наблюдателями. Однако следует подчеркнуть, что, несмотря на эти ограничения, УЗИ В-режима было рекомендовано в качестве предпочтительной диагностической процедуры первой линии для визуализации НАЖБП у взрослых в соответствии с рекомендациями по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени, выпущенными совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета и Европейской ассоциацией по изучению ожирения.

Для повышения точности УЗИ в режиме B были предложены другие системы оценки, о которых сообщается ниже.

Полуколичественная оценка

Оценка по Хамагучи

Оценка по шкале Хамагучи объединяет четыре данных УЗИ: контраст гепаторенальной эхоконтрастности, яркость печени, глубокое затухание и размытость сосудов, и каждому из них присваивается номер.

Эхоконтрастность печени основана на ультразвуковом исследовании контраста между печеночной и правой почечной паренхимой, оцениваемом при межреберном сканировании по средне-подмышечной линии; яркая печень основана на аномально интенсивных эхо-сигналах высокого уровня, исходящих от паренхимы печени, и оценивается как отсутствие, легкая или тяжелая в соответствии с яркостью интенсивности; глубокое ослабление основано на ослаблении УЗИ в глубокой части печени и нарушении визуализации диафрагмы; размытие сосудов основано на аномально интенсивных эхо-сигналах высокого уровня, исходящих от паренхимы печени. о нарушении визуализации границ внутрипеченочных сосудов и сужении их просвета ( рис. 11.1 ).

Рис. 11.1

С увеличением стеатоза (отложения жира) повышается эхогенность печени и изменяется визуализация сосудистых структур. (А) В норме. (B) Степень 1. (C) степень 2. (D) степень 3. Обратите внимание на разницу в визуализации сосудов при различных степенях стеатоза печени.

Яркий печеночный и гепаторенальный эхоконтраст оцениваются совместно, и оценка варьируется от 0 до 3. Если они оба отрицательные, итоговая оценка равна 0. Глубокое ослабление составляет от 0 до 2, а размытость сосудов может быть положительной (оценка 1) или отрицательной (оценка 0).

В небольшой серии пациентов, перенесших биопсию печени, Hamaguchi et al. установлено, что оценка ≥2 имеет чувствительность 91,7% и 100% специфичность для диагностики НАЖБП при площади под кривой рабочих характеристик приемника (AUROC) 0,98. Оценка ≥1 имела высокую специфичность (95,1%) для выявления висцерального ожирения. Однако эта оценка не была подтверждена у большой группы пациентов.

Оценка ультразвукового показателя жировой дистрофии печени

Оценка ультразвукового показателя жировой дистрофии печени (УЗИ-FLI) основана на следующих характеристиках: интенсивности контраста печени / почек, ослаблении луча УЗИ кзади, нечеткости сосудов, затрудненной визуализации стенки желчного пузыря, затрудненной визуализации диафрагмы и зонах сохраненного очага. Считается, что имеется очаговое снижение жировой прослойки, когда рядом со стенкой желчного пузыря, воротной веной или серповидной связкой наблюдается очаговая гипоэхогенная зона ( рис. 11.2 ).

Рис. 11.2

Пример жировой экономии у пациента с умеренным стеатозом. Стрелка указывает на более гипоэхогенную область, прилегающую к желчному пузырю. Это обычное место для жировых отложений, а также очаговой жировой инфильтрации. Область может быть ошибочно принята за массовое поражение; однако эффекта массы нет, и сосуды не смещены. Если есть опасения, ультразвуковое исследование с контрастированием может подтвердить отсутствие массового поражения.

“Непременным условием” является наличие контраста между печенью и почкой, который оценивается в 2 балла при легкой / умеренной степени и в 3 балла при тяжелой. Наличие каждого другого обнаружения оценивается в 1 балл.

Балл варьируется от 2 до 8, а НАЖБП диагностируется при балле не менее > 2.

Сообщалось, что у небольшой серии пациентов, не получавших лечения, с использованием гистологии печени в качестве эталона, оценка US-FLI была независимым предиктором НАСГ, а US-FLI <4 имел высокую отрицательную прогностическую ценность (94%) для исключения диагноза тяжелого НАСГ, но его специфичность была низкой (45,7%). Баллы AUROC составили 0,76 для диагноза НАСГ и 0,80 для диагноза тяжелой НАСГ. Что касается балла Хамагучи, балл US-FLI все еще не подтвержден.

Гепаторенальный индекс

Гепаторенальный индекс (HRI) рассчитывается на основе соотношения между эхогенностью печени и коры правой почки (см. Также Главу 2 ).

В прошлом для анализа пикселей изображений использовались бесплатные программы, доступные онлайн.

Для получения HRI две области интереса (ROI) располагаются в печени и корковом веществе почек. Оба метода должны располагаться на одинаковой глубине в паренхиме печени и корковом веществе почек, избегая сосудистых и желчных структур или образований. Следует избегать артефактов, особенно из ребер или легких.

Литературные данные демонстрируют значительную вариабельность с оптимальным порогом для выявления стеатоза в диапазоне от 1,24 до 2,2. Более того, этот метод ограничен использованием данных постобработки, на которые влияют настройки компенсации временного усиления, а также другие настройки.

В настоящее время большинство производителей внедрили эту функцию, и показатель рассчитывается напрямую с использованием предварительно обработанных данных и отображается на мониторе американского оборудования ( рис. 11.3 ). Как правило, данные интенсивности из исходных данных на пиксель используются для расчета средней интенсивности пикселей. Таким образом, исключается влияние усиления, динамического диапазона, временной компенсации усиления или других параметров сканера. Однако на HRI влияют опыт оператора, глубина измерения и различия между поставщиками при расчете этого показателя. Более того, ей не хватает валидации у большого числа пациентов; таким образом, применимость результатов к общей популяции неясна.

Рис. 11.3

Гепаторенальный индекс (HRI) дает полуколичественную оценку содержания жира в печени. Исследуемая область располагается в корковом веществе почки и прилегающей паренхиме печени на одинаковой глубине. Система рассчитывает соотношение эхогенности печени по сравнению с корковым веществом почки. Этот метод лучше всего подходит при использовании необработанных данных. У каждого поставщика свой метод расчета эхогенности, и поэтому значения пороговых значений могут варьироваться в зависимости от поставщика. В этом случае коэффициент HRI равен 1,84, что свидетельствует об умеренной жировой инфильтрации печени.

Количественные методы ультразвуковой визуализации для количественного определения жира

В настоящее время коммерчески доступные инструменты для количественного определения жира в печени включают измерение коэффициента ослабления (AC), коэффициента обратного рассеяния (BSC) и скорости звука. В настоящее время большинство из них основано на оценке ослабления отраженных эхо-сигналов, возникающих вдоль направления проходящего ультразвукового луча. Ослабление происходит из-за поглощения и преобразования звуковой энергии в тепло, отражения части звуковой энергии обратно к преобразователю и рассеяния звуковой энергии в нескольких направлениях.

Ослабление и рассеяние являются важными свойствами ткани, которые вносят вклад в диагностическую информацию при УЗИ. При обычной визуализации в масштабе серого эти характеристики ткани определяются различиями в яркости изображения. Однако яркость, отображаемая на мониторе систем US, зависит от настроек оператора и системных факторов, так что ослабление и рассеяние могут быть оценены только качественным образом. Алгоритмы количественной оценки ослабления используют необработанные данные обратного рассеяния эхо-сигналов, поэтому настройки системы на них не влияют.

Стеатоз печени вызывает увеличение ослабления ультразвукового луча по мере прохождения им паренхимы печени. Факторы, влияющие на точность оценки ослабления, включают изменение обратного рассеяния, изменение скорости звука, местоположение фокуса, артефакты изображения, разрешение изображения и отношение сигнал/ шум. Глубина рентабельности инвестиций может быть ограничена уровнем отношения сигнал/ шум.

Количественные ультразвуковые методы (QUS) отображают свойства ткани численным способом: с помощью запатентованных алгоритмов можно объективно оценить затухание, а переменный ток рассчитывается и обычно отображается в децибелах на метр (ФиброСкан) или децибелах на сантиметр на мегагерц (системы США).

Ослабление ультразвука для количественного определения жира в печени: некоторые основные сведения

Измерения ослабления обычно выполняются с использованием обратнорассеянных эхо-сигналов, возникающих вдоль направления проходящего ультразвукового луча. Алгоритмы, как правило, основаны на подходе в частотной области, при котором сигналы разделяются на окна и для каждого окна вычисляется частотное содержание. После этого рассчитывается изменение амплитуды УЗИ для всех частотных составляющих в диапазоне полосы пропускания преобразователя по глубине. Фактически, измерение ослабления может варьироваться в зависимости от полосы пропускания частоты. Измерения, выполняемые с узкополосной частотой, предполагают, что перехват равен нулю. Измерения в широкополосном диапазоне частот (то есть в диапазоне частот американского преобразователя для клинического использования) требуют расчета ослабления на дискретных частотах и представления среднего значения.

Оценка ослабления в частотной области может быть получена с помощью методов спектральной разности или методов спектрального сдвига. Методы спектральной разности оценивают уменьшение спектров мощности эхо-сигнала по пути прохождения ультразвукового луча. Методы спектрального сдвига используют наличие понижающего сдвига спектров мощности в сторону более низких частот по мере распространения ультразвукового луча в среде. Этот сдвиг в спектрах мощности, полученных с двух разных глубин, связан с характеристиками ослабления среды.

Методы оценки ослабления с использованием спектрального сдвига более точны, чем методы спектральной разности, но более подвержены локальным спектральным шумам и затрудняют учет факторов, зависящих от системы визуализации.

Был представлен гибридный метод, который сочетает в себе преимущества двух методов и преодолевает их специфические ограничения.

Как провести обследование

Во многих системах США оценка ослабления может быть получена вместе с оценкой жесткости печени. Поэтому рекомендуется придерживаться протокола для получения точных значений жесткости печени. Обследование следует проводить в положении лежа на спине или в легком (<30 градусов) боковом пролежне с нейтральной задержкой дыхания, когда одновременно получены значения жесткости печени. По состоянию на начало 2022 года ни в одном исследовании не оценивались различные положения пациента, если количественно определялся только жир печени. Теоретически фаза дыхания не должна влиять на измерение переменного тока, но во время измерения следует использовать задержку дыхания. Следует избегать крупных кровеносных сосудов, артефактов и образований.

Как и при измерении жесткости печени, артефакт реверберации может возникать на расстоянии до 2 см ниже капсулы печени; поэтому следует избегать этой области. При наличии цветовой карты ослабления следует избегать участков, которые заметно отличаются от большинства цветов в ROI ( рис. 11.4 ). Вероятно, измерение зависит от глубины, хотя недавние исследования позволили получить клинически приемлемые значения с использованием рекомендаций производителя. При значительном ослаблении ультразвукового луча в глубоких областях может наблюдаться заметное изменение цветовой карты из-за слабого сигнала; этих областей также следует избегать. Качество измерения строго связано с качеством изображения в режиме B; как правило, оно лучше при расположении датчика под углом 90 градусов по отношению к капсуле печени.

Рис. 11.4

Визуализация с ослаблением (ATI; Canon Medical Systems) артефакт реверберации. В проксимальной части исследуемой области имеется оранжевая область толщиной 1 см. Эта область не должна быть включена в поле для измерения; в противном случае это приведет к завышению количества жира в печени.

В настоящее время рекомендуется проводить измерения в однородном участке печени, избегая очагового отложения жира или его щадящего использования. В настоящее время размер ROI не может быть изменен в большинстве систем, и ROI обычно велик и составляет среднее значение для значительной части печени, поскольку большее количество образцов обеспечивает лучшую оценку.

Для измерения жесткости печени рекомендуется голодание продолжительностью не менее 4 часов, но в литературе предполагается, что голодание может не потребоваться для оценки жировой прослойки печени.

По мнению эксперта, необходимо выполнить не менее пяти измерений и использовать медианное значение. Межквартильный диапазон / медиана (IQR / M) и / или рекомендации поставщика должны указываться в качестве показателя качества. В настоящее время нет опубликованных исследований по этому вопросу. Мы рекомендуем поддерживать IQR / M на уровне 10-15%.

Коммерчески доступные алгоритмы

Контролируемый параметр ослабления (Echosens, Франция)

Параметр контролируемого ослабления (CAP) — это алгоритм, доступный в системе FibroScan для количественной оценки стеатоза печени. Величина переменного тока указывается в децибелах на метр и колеблется от 100 до 400 дБ/м; она рассчитывается вместе со значением жесткости печени ( рис. 11.5 ).

Рис. 11.5

Количественное определение жира в печени с контролируемым параметром ослабления (CAP) у пациента с компенсированным прогрессирующим заболеванием печени, вызванным хроническим гепатитом С. Коэффициент ослабления рассчитывается вместе с измерением жесткости печени и приводится в децибелах на метр. IQR, Межквартильный интервал.

Метод доступен для использования с зондами M и XL системы FibroScan, и выбор между двумя зондами зависит от расстояния от кожи до капсулы печени. На основе этого параметра системное программное обеспечение автоматически рекомендует выбор зонда. Зонд M используется при расстоянии от кожи до капсулы печени до 25 мм, а зонд XL используется, когда это расстояние превышает 25 мм. Правильный выбор зонда обязателен, поскольку использование зонда М у пациентов с расстоянием между кожей и капсулой печени более 25 мм может привести к завышенной оценке стеатоза печени. УЗИ-ослабление рассчитывается на УЗИ-частоте 3,5 МГц независимо от используемого зонда. Частота неудач, о которой первоначально сообщалось в 7,7% случаев при использовании только М-зонда, составляет около 3% при наличии обоих зондов.

Значения жесткости печени с помощью КЭП и виброконтролируемой переходной эластографии (ВКТЭ) получают одновременно; следовательно, протокол измерения соответствует протоколу, рекомендованному для измерения жесткости печени с помощью ВКТЭ.

Воспроизводимость результатов измерений между наблюдателями кажется высокой, даже несмотря на то, что согласие между наблюдателями снижается при значениях CAP в пределах нормы (<240 дБ/м). Вероятно, это связано с неравномерным распределением других тканевых рассеивателей, которые преобладают над содержанием жира при определении ослабления ультразвукового луча.

Как правило, используются критерии качества, которые были установлены для измерений жесткости печени (т. е. Медианное значение из 10 измерений с IQR / M до 30%). Поэтому каждое измерение CAP, полученное вместе с надежным измерением жесткости печени, считается надежным. Конкретные критерии качества измерений CAP еще четко не определены, и результаты в литературе противоречивы. Исследование показало, что точность значительно снижается, когда IQR при 10 последовательных измерениях CAP был выше 40 дБ / м; в другом исследовании сообщалось, что значение IQR должно быть меньше 30 дБ / м. ^, Однако эти результаты не были подтверждены в многоцентровом исследовании и метаанализе. ^,

Фиброз печени не влияет на CAP. Исследование с использованием CAP показало, что стеатоз был сопутствующим фактором при стадировании фиброза при VCTE. Однако этот вывод не был подтвержден в другом исследовании.

Пороговое значение для выявления стеатоза печени (≥5%), о котором сообщается в литературе, колеблется от 219 дБ / м в когорте пациентов с хроническим гепатитом С до 294 дБ / м при метаанализе пациентов с НАЖБП. ^, Следовательно, остается неопределенность относительно порогового значения, которое следует использовать в реальной клинической практике для выявления стеатоза (S >0). Было высказано предположение, что ограничения зависят от этиологии. Однако следует подчеркнуть, что, вероятно, отмеченные различия могли быть обусловлены распространенностью заболевания в исследуемой популяции, а не этиологией заболевания печени. Фактически, ослабление ультразвукового луча напрямую связано с содержанием жира в печени, который в большинстве случаев имеет одинаковый гистологический вид, независимо от этиологии заболевания печени.

Метаанализ данных отдельного пациента показал, что CAP не смог удовлетворительно оценить степень стеатоза.

Исследования, проводимые у детей для оценки диагностической эффективности КЭП, как правило, недостаточно эффективны, в том числе у небольшого числа пациентов. Как и у взрослых, пороговое значение для диагностики стеатоза колеблется от 225 дБ / м в невыбранной педиатрической популяции до 277 дБ / м у детей с тяжелым ожирением. ^, Это различие, вероятно, связано с распространенностью заболевания в исследуемых когортах.

CAP использовалась в качестве инструмента для неинвазивной оценки распространенности НАЖБП в группах риска или в общей популяции. Следует подчеркнуть, что в разных исследованиях использовались разные значения CAP для выявления стеатоза (S>0), и это ограничивает достоверность результатов. Помимо неопределенности относительно оптимального среза КЭП для выявления стеатоза, вполне вероятно, что в опубликованных исследованиях могла иметь место переоценка или недооценка распространенности стеатоза печени.

CAP, отдельно или в сочетании с другими неинвазивными индексами или биомаркерами, был предложен в качестве инструмента оценки НАСГ или в качестве неинвазивного предиктора прогноза у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Используя биопсию печени в качестве эталона, был рассчитан балл (FAST score), который объединял жесткость печени, CAP и аспартатаминотрансферазу (AST). Пороговые значения FAST score составили 0,35 и 0,67 для исключения НАСГ, повышенной активности НАЖБП и значительного фиброза соответственно. Положительная прогностическая ценность варьировалась от 33% до 81%, а отрицательная прогностическая ценность — от 73% до 100% в когортах с внешней валидацией.

Следует отметить, что в нескольких случаях НАЖБП / НАСГ с запущенным заболеванием печени наблюдалось небольшое количество жира в печени, и был предложен термин «перегоревший НАСГ». Сообщалось о “защитном” эффекте в отношении развития первой печеночной декомпенсации при значении CAP ≥220 дБ /м.

Необходимо подчеркнуть, что перед использованием CAP в качестве инструмента для неинвазивного мониторинга изменений содержания жира в печени с течением времени важно установить, какое изменение является значимым (то есть таким, которое не является результатом простой случайности). В связи с этим исследования, в которых оценивалась межнаблюдательная согласованность измерений CAP, показали, что средняя разница в значениях CAP между двумя наблюдателями составляет до 20 дБ/ м; следовательно, при последующем наблюдении за пациентами следует учитывать эту разницу.

Усовершенствованный алгоритм CAP под названием SmartExam способен получать гораздо больше данных по сравнению с предыдущим алгоритмом и может привести к повышению точности. Этот новый метод использует ультразвуковые сигналы, непрерывно получаемые во время фазы исследования в режиме A с помощью устройства FibroScan. Основными улучшениями этого нового метода CAP являются большее количество индивидуальных ультразвуковых измерений ослабления (в 20 раз больше данных) в большем объеме ткани печени и автоматически адаптируемая глубина измерения. Окончательный результат CAP выражается как среднее значение со стандартным отклонением.

Визуализация с ослаблением (Canon medical systems, Япония)

Двумерная визуализация с уменьшением интенсивности (ATI) — это метод, реализованный в американских системах Aplio серии i. Степень ослабления ультразвукового луча имеет цветовую маркировку и оценивается с высокой рентабельностью инвестиций в режиме реального времени. Сосуды или сильные артефакты автоматически отфильтровываются программным обеспечением и отображаются в виде бесцветных областей на цветовой карте. Используются радиочастотные данные; таким образом, влияние коэффициента усиления и профилей луча УЗИ не влияет на расчет переменного тока, который приводится в децибелах на сантиметр на мегагерц. В режиме отображения ATI изображение в режиме B отображается с левой стороны, а соответствующее изображение с цветовой кодировкой ATI отображается с правой стороны. Внутри ROI помещается единственная измерительная коробка, ориентируясь по изображению в режиме B ( рис. 11.6 ). Темно-оранжевая область, которая может присутствовать в проксимальной части ROI, или темно-синие области кзади от кровеносных сосудов или в дистальной части ROI, не должны включаться в поле для измерения, поскольку это артефакты из-за реверберации или высокого шума со слабым эхо-сигналом из-за меньшей проникающей способности ( рис. 11.7 ). По состоянию на начало 2022 года предполагается, что конечным значением AC является медиана пяти последовательных измерений. Достоверность измерения отображается на мониторе с коэффициентом линейной регрессии определения, или значением R ²: значение AC наилучшего качества — это значение с R ² ≥0,90, как рекомендовано производителем. Цвет шрифта для измерения ATI и R ², отображаемого на мониторе, зависит от качества измерения. Белый шрифт обозначает измерение высокого качества (R ² ≥0,90), желтый шрифт обозначает среднее качество (0,70< R ² <0,90), а красный шрифт обозначает низкое качество (R ² <0,70) (рис. 11.8).

Рис. 11.6

(А) Оценка жировой прослойки печени с помощью томографии с уменьшением интенсивности (ATI) у 46-летней женщины с повышенными функциональными показателями печени. Система обеспечивает качественный показатель для количественного определения жира, который представляет собой коэффициент линейной регрессии определения (внизу слева R 2 ); он должен быть 0,90 или выше для измерения хорошего качества. В этом случае оценка жировой прослойки печени с помощью ATI дает коэффициент ослабления 0,92 дБ / см / МГц, что указывает на тяжелый стеатоз. (B) Отчет о многопараметрической оценке состояния печени у пациента с тяжелым стеатозом без фиброза печени. Различные цвета столбиков на графике основаны на предельных значениях, предложенных производителем. Значение дисперсии находится в пределах нормы, и это может указывать на отсутствие воспаления. Однако необходимы дальнейшие исследования, прежде чем использовать значение дисперсии в клинической практике.

Рис. 11.7

Пример неправильного определения. В этом случае программное обеспечение выдает значение R 2 , равное 0,90, что указывает на хорошее качество измерения. Однако артефакт реверберации был включен в поле для измерения; следовательно, содержание жира в печени завышено. Обратите также внимание на синюю область в дистальной части исследуемой области, что, вероятно, связано с высоким уровнем шума и слабым эхо-сигналом. Синие области также могут наблюдаться кзади от кровеносных сосудов. Они не должны быть включены в таблицу измерений.

Рис. 11.8

Неверное измерение при визуализации с ослаблением (ATI). Значение R 2 ниже 0,90, что указывает на неоптимальное качество полученных данных (желтый цвет шрифта является визуальным предупреждением). В поле для измерения была включена пятнистая синяя область, вероятно, из-за высокого шума.

Воспроизводимость результатов внутри- и межнаблюдательных измерений варьируется от хорошей до превосходной. Пороговые значения, о которых сообщается в литературе, составляют 0,59–0,69 дБ / см / МГц для выявления стеатоза печени (S ≥1) (восемь исследований), 0,70–0,72 дБ / см / МГц для значительного стеатоза (S ≥2) (восемь исследований) и 0,73–0,86 дБ / см / МГц для тяжелого стеатоза (S = 3) (три исследования). Значения AUROC составили 0,84–0,93 для степени стеатоза S ≥ 1; 0,86–0,93 для степени стеатоза S ≥ 2 и 0,79–0,93 для степени стеатоза S = 3. В литературе сообщается, что фиброз или некровоспалительная активность не связаны с AC. ^, В исследовании сообщалось, что ATI был более точным, чем CAP, для оценки степени стеатоза печени, и это улучшение было статистически значимым для S> 1.

ATI поставляется с двумя настройками: ATI-Gen, который настроен на американскую частоту 4,0 МГц, и ATI-Pen, который работает на частоте 3,0 МГц. Исследование, проведенное с участием небольшой группы испытуемых, показало, что пороговые значения для выявления стеатоза (S > 0) у них разные из-за частотной зависимости от переменного тока. В частности, пороговое значение составило 0,62 дБ / см/ МГц при использовании ATI-Gen и 0,69 дБ / см / МГц при использовании ATI-Pen.

Измерение ослабления (Fujifilm, ранее Hitachi Ltd, Япония)

Измерение ослабления (iATT) оценивает AC с использованием двухчастотного метода (т. е. Вычисляет разницу амплитуд обратно рассеянных ультразвуковых сигналов на двух частотах и определяет наклон). Двухчастотный метод устраняет влияние структур вдоль пути распространения, таких как микроциркуляторное русло или изменение яркости.

iATT количественно определяет стеатоз в фиксированной области, которая не настраивается пользователем, и цветная карта не предоставляется; таким образом, существует риск включения артефактов реверберации у субъектов с большим расстоянием от кожи до капсулы печени. Результаты приведены в децибелах на сантиметр на мегагерц вместе с измерением жесткости печени ( рис. 11.9 ). Следовательно, необходимо соблюдать протокол измерения жесткости печени. В одном исследовании сообщалось о предельных значениях 0,62 дБ / см / МГц (72% чувствительности, 82% специфичности), 0,67 дБ / см / МГц (87% чувствительности, 72% специфичности) и 0,73 дБ / см / МГц (82% чувствительности, 89% специфичности) для S ≥1, S ≥2 и S = 3 соответственно.

Рис. 11.9

Оценка содержания жира в печени с помощью измерения затухания (iATT) (Fujifilm, ранее Hitachi, Япония). Коэффициент ослабления вычисляется в фиксированной области вдоль той же оси измерения жесткости печени. В соответствии с протоколом проведения точечной эластографии сдвиговой волной выполняется 10 измерений, и используется среднее значение. Система автоматически выдает межквартильный интервал / медиану (IQR / M) как для жесткости печени, так и для iATT.

Согласие между наблюдателями в оценке количественного определения жира кажется высоким; однако пороговые значения еще четко не определены, и рекомендуется использовать пороговые значения, зависящие от конкретного поставщика.

Параметр ослабления под контролем ультразвука (GE healthcare, США)

Для компенсации характеристик формирования передающего и принимающего лучей системы US значение AC рассчитывается в соответствии с эталонным фантомным методом, интегрированным в систему US, с известным ослаблением и BSCs (рис. 11.10).

Рис. 11.10

Реализация оценки коэффициента ослабления в системе GE. Желтое поле для измерения — это область измерения. Сосуды и другие артефакты не учитываются при измерении. Коэффициент ослабления составляет 0,59 дБ / см / МГц, что соответствует S0.

Результат приведен в децибелах на сантиметр на мегагерц. Как и в случае с другими алгоритмами, основанными на AC, наблюдается высокое соответствие между измерениями. В двух опубликованных исследованиях пороговые значения составляли 0,53–0,60 дБ / см / МГц для S ≥1, 0,60–0,70 дБ / см / МГц для S ≥ 2 и 0,65–0,70 дБ / см / МГц для S = 3. ^, В официальном документе GE, основанном на японской когорте из 1010 пациентов со смешанной этиологией заболеваний печени и использующем MRI-PDFF в качестве эталонного стандарта, сообщалось о пороговых значениях 0,65 дБ / см / МГц для S ≥1, 0,71 дБ / см / МГц для / см / МГц для S ≥2 и 0,77 дБ / см / МГц для S = 3.

В одном исследовании параметр ослабления под контролем УЗИ показал значительно лучшие результаты, чем CAP, при выявлении стеатоза S ≥2 и S = 3. В другом исследовании жесткость печени не влияла на значения AC.

Аттенюация (Holologic, США)

Алгоритм ослабления (Att PLUS), реализованный в системах Holologic SuperSonic MACH systems, представляет собой метод, использующий сверхбыструю технологию, которая теоретически позволяет динамическую фокусировку при передаче и приеме с минимальным эффектом дифракции ( рис. 11.11 ). AC оценивается в ROI на фиксированной глубине, а результат отображается в децибелах на сантиметр на мегагерц. В этом запатентованном алгоритме реализован обучающий набор данных с известным ослаблением. Att PLUS получается вместе с оценкой скорости звука, и это может помочь в выявлении неправильных результатов при расхождении между двумя параметрами. По состоянию на начало 2022 года опубликованных исследований нет. Пороговые значения еще не определены, и рекомендуется использовать пороговые значения, зависящие от конкретного поставщика.

Рис. 11.11

Система Holologic (предыдущая версия SuperSonic Imagine) рассчитала коэффициент ослабления (Att PLUS) в желтом поле для измерения. Система также может одновременно рассчитывать скорость звука (SSp PLUS) . Коэффициент ослабления составляет 0,48 дБ / см / МГц, что соответствует S0.

Визуализация ослабления тканей (Samsung Medison, Корея)

Визуализация ослабления тканей (TAI) количественно определяет ослабление на основе изменений центральной частоты ( рис. 11.12 ). По состоянию на начало 2022 года не было опубликовано исследований, направленных на оценку эффективности этого метода. Таким образом, предельные значения для выявления и классификации стеатоза печени еще не определены, и рекомендуется использовать пороговые значения, зависящие от конкретного поставщика.

Рис. 11.12

Оценка коэффициента ослабления с использованием системы Samsung. В этом случае коэффициент ослабления (TAI) составляет 0,77 дБ/см / МГц, что соответствует S2. Значение R 2 равно 0,76, что свидетельствует о хорошем качестве. Значение R ² — это оценка качества, а когда цифры выделены красным, это говорит о низком качестве.

Фракция жира, полученная с помощью ультразвука (Siemens Healthineers, Германия)

Полученная с помощью ультразвука жировая фракция (UDFF) сочетает в себе ослабление и BSC, и значение приведено в процентах от стеатоза печени ( рис. 11.13 ). Эталонные фантомные данные интегрированы в американскую систему и используется ROI с фиксированным сбором данных.

Рис. 11.13

Система Siemens рассчитывает как коэффициент ослабления, так и коэффициент обратного рассеяния и объединяет их в одном измерении. Сообщаемое значение основано на процентном содержании жира, коррелирующем с фракцией жира протонной плотности, полученной при магнитно–резонансной томографии. Система также может проводить 15 точечных эластографических измерений поперечной волной одновременно. Перпендикулярная линия над измерительной рамкой используется для стандартизации глубины измерения. Линия должна располагаться у капсулы печени. Содержание жира в печени составляет 28%, что соответствует S2.

В исследовании сообщалось о высокой корреляции UDFF с MRI-PDFF без какого-либо влияния индекса массы тела. Пороговые значения еще четко не определены, и рекомендуется использовать пороговые значения, зависящие от конкретного поставщика. Значения представлены в виде процентного содержания жира в зависимости от МРТ-PDFF.

Ослабление (Philips medical systems, Нидерланды)

Компания Philips Ultrasound только что выпустила алгоритм уменьшения содержания жира в печени, который позволяет оценить содержание жира в децибелах на сантиметр на мегагерц ( рис. 11.14 ). По состоянию на начало 2022 года пороговые значения еще четко не определены, и рекомендуется использовать пороговые значения, зависящие от конкретного поставщика.

Рис. 11.14

Алгоритм Philips рассчитал коэффициент ослабления в области белого пунктирного круга. Система позволяет регулировать размер круга и размещать измерительную коробку на любой глубине. Артефакт реверберации будет отображаться оранжевым цветом в ближней области большего прямоугольника (в данном случае отсутствует), и его следует избегать. Для измерения рекомендуется использовать большой измерительный круг (по умолчанию), который должен располагаться в области с минимальными артефактами. Система не учитывает сосуды и другие артефакты при измерении. Коэффициент ослабления составляет 0,60 дБ / см / МГц, что соответствует S0.

Коэффициент обратного рассеяния

Коэффициент обратного рассеяния (BSC) — это мера доли энергии, возвращаемой к датчику из ткани. Он рассчитывается с помощью программного обеспечения, разработанного на заказ, и вычисления производятся в автономном режиме с использованием программного инструмента с открытым исходным кодом. Внешний эталонный фантом, обладающий акустическими свойствами, аналогичными обычным тканям печени человека, используется для уменьшения источников вариабельности из-за настроек системы или операторов. Записываются последовательные кадры из одной и той же области печени. После этого, без изменения каких-либо настроек сканера, последовательные кадры записываются во внешний фантом.

По состоянию на начало 2022 года программное обеспечение недоступно в продаже, и все опубликованные исследования проводились с использованием американской системы Acuson S3000 (Siemens Healthineers, Германия) с возможностью прямого подключения к американскому исследовательскому интерфейсу ( рис. 11.15 ).

Рис. 11.15

В настоящее время единственной одобренной FDA системой, использующей коэффициент обратного рассеяния (BSC) , является система Siemens. Измерение обратного рассеяния включено в измерение жировой фракции с помощью ультразвука (UDFF ) (комбинация обратного рассеяния и ослабления). Это пример измерения обратного рассеяния (недоступно в выпущенных системах). BSC составляет -35 дБ, а коэффициент ослабления равен 0,59 дБ / см / МГц. Два коэффициента объединены, и значение представлено в виде процентного содержания жира на основе корреляции с фракцией протонной плотности жира, полученной при магнитно–резонансной томографии. В данном случае это 3%, соответствующее S0.

Воспроизводимость измерений высока и не зависит от оператора или настроек системы УЗИ.

Точность BSC в диагностике и количественном определении стеатоза печени оценивалась у серии из 204 пациентов с НАЖБП и без нее с использованием MRI-PDFF в качестве эталонного стандарта. AUROC, чувствительность, специфичность и точность диагностики стеатоза были выше 0,90 в тренировочной группе при оптимальном пороговом значении 0,0038 1 / см-стерадиан. Чувствительность и специфичность в группе валидации составили 87% и 91% соответственно.

Скорость звука

Увеличение жира в печени вызывает снижение скорости звука. Разрабатываются различные методы измерения скорости звука в печени. Среди них оценка скорости звука с использованием оценки функции пространственной когерентности отраженных эхо-сигналов, которые возникают в результате фокусировки луча УЗИ в среде, была протестирована в рамках исследования, подтверждающего концепцию. Количественная оценка скорости звука была получена путем автономного анализа необработанных данных с использованием собственного программного обеспечения. Метод был протестирован с использованием американской системы Aixplorer (Holologic, ранее SuperSonic Imagine) в пилотном исследовании: оценка скорости звука была высоковоспроизводимой, и были определены предельные значения ≤1,537 мм/ мкс и ≤1,511 мм/ мкс для выявления любой степени стеатоза (S1–S3) и значительного стеатоза (S2–S3) соответственно ( рис. 11.16).

Рис. 11.16

В настоящее время единственной системой, которая оценивает скорость звука, является Holologic (предыдущая версия SuperSonic Imagine). Система рассчитывает как коэффициент ослабления ( Att PLUS) , так и скорость звука (SSp PLUS) . В этом случае SSp PLUS составляет 1519 м / с.

Влияет ли стеатоз на показатели жесткости печени?

В литературе имеются противоречивые результаты. Многоцентровое исследование, проведенное у пациентов с НАЖБП с использованием биопсии печени в качестве эталона, показало, что наличие тяжелого стеатоза, оцененного с помощью CAP, превышало фиброз печени, оцененный с помощью VCTE. Риск завышения оценки был низким при значениях CAP ниже 300 дБ / м. Основываясь на этих результатах, авторы предложили алгоритм для выявления риска ложноположительных результатов при фиброзе F2–F4 и фиброзе F3–F4 и рекомендовали использовать другой неинвазивный тест или биопсию печени в этих случаях. Основным недостатком этого исследования является то, что все измерения проводились с помощью М-зонда; поэтому неясно, могло ли включение подкожного жира в некоторых случаях само по себе привести к завышению жесткости печени.

Влияние стеатоза на оценку жесткости печени не было подтверждено в другом исследовании. Аналогичным образом, данные метаанализа данных отдельного пациента показали, что отрицательная прогностическая ценность для исключения значительного фиброза лишь незначительно улучшилась, когда были приняты во внимание значения CAP; однако зависимость от CAP не была существенной.

Одноцентровое исследование, в которое были включены 1306 пациентов с хроническим гепатитом В с результатами гистологии и в котором использовался метод двумерной эластографии сдвиговой волной для оценки жесткости, показало, что на эффективность метода не влияли различные степени стеатоза печени на стадии цирроза печени. При выявлении значительного фиброза (F ≥2) показатели были значительно выше в случаях отсутствия стеатоза или легкой степени стеатоза. Более высокие значения жесткости печени были обнаружены у пациентов без фиброза / с легкой степенью фиброза (F0–F1), у которых был умеренный или тяжелый стеатоз.

Следует отметить, что противоречивые результаты также получены при магнитно-резонансной эластографии. Поэтому окончательного ответа на этот вопрос пока нет. Стеатоз вызывает повышенное ослабление акустического толкающего импульса, генерирующего поперечные волны меньшей амплитуды, что приводит к снижению отношения сигнал / шум, что может объяснять наблюдаемую вариабельность.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

• 1. 

Образец для биопсии взят из очень небольшого участка печени, и жировая инфильтрация может быть неоднородной. Более того, сообщалось о существенной вариабельности показаний внутри и между наблюдениями.

• 2. 

Учитывая эпидемию ожирения, биопсия не является практичным методом скрининга у пациентов с MAFLD, у которых в большинстве случаев может быть простой стеатоз.

• 3. 

Стеатоз печени — это динамический процесс, который может изменяться в течение коротких периодов времени (недель), требующий неинвазивной методики, которую можно повторять несколько раз для точной оценки прогрессирования или регресса заболевания.

• 4. 

Обычное УЗИ В режиме B позволяет оценить степень жировой инфильтрации печени, но обладает низкой чувствительностью для выявления легкой степени стеатоза.

• 5. 

CAP способен количественно определять стеатоз печени: однако значения CAP сильно перекрываются между последовательными степенями стеатоза печени, что ограничивает его использование в последующих исследованиях, оценивающих изменения с течением времени. ^, , Более того, границы четко не определены.

• 6. 

MRI-PDFF является точным биомаркером для оценки содержания жира в печени и может использоваться в качестве неинвазивного эталонного стандарта для оценки эффективности новых методов количественного определения жира в печени, в то время как CAP использовать нельзя, поскольку он имеет неоптимальную эффективность при количественном определении содержания жира в печени. ^,

• 7. 

Оценки AC, доступные в системах US, по-видимому, обладают хорошей точностью для количественной оценки стеатоза печени. До тех пор, пока не будут стандартизированы процедуры и улучшена интерпретация результатов, необходимо использовать рекомендации поставщика для получения результатов измерений, оценки их качества и интерпретации значений. ^,