Стадирование фиброза печени с помощью эластографии сдвиговой волной

Введение

Хронические заболевания печени являются серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Это может быть связано с несколькими этиологическими факторами, которые приводят к некровоспалению с последующим фиброзом (т.е. Образованию рубцовой ткани). Фиброз, который является следствием, а не причиной повреждения печени, может прогрессировать до цирроза и его осложнений, если причину повреждения печени не лечить. Распространенность цирроза печени, вероятно, недооценена, поскольку у большинства пациентов цирроз протекает бессимптомно, а симптомы развиваются на поздней стадии. Недавнее исследование, основанное на источнике данных Национального обследования здоровья и питания, показало, что распространенность цирроза составила 0,27% от общей численности населения США, при этом значительную роль играют гепатит С, алкоголь и сахарный диабет. Кроме того, было обнаружено, что почти 70% участников с циррозом ответили, что им никогда не сообщали о наличии у них заболевания печени.

При наличии эффективных методов лечения вирусного гепатита частота хронических заболеваний печени, вызванных вирусом, значительно снизится, тогда как доля неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) / неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) увеличится из-за эпидемии ожирения и малоподвижного образа жизни.

Стадия фиброза печени важна для определения прогноза, наблюдения, определения приоритетов лечения и даже для определения возможности обратимости. Поэтому важно диагностировать фиброз печени и оценить его тяжесть, чтобы обеспечить соответствующее лечение и предотвратить дальнейшее повреждение печени.

С появлением методов эластографии сдвиговой волной (SWE) количество биопсий печени, выполняемых для определения стадии фиброза печени в нескольких клинических условиях, резко сократилось, и биопсия печени теперь редко требуется вне исследовательских учреждений.

Методы SWE были подтверждены с использованием гистологии печени в качестве эталонного стандарта. Однако следует иметь в виду, что эластография измеряет жесткость, а не фиброз, и поэтому нецелесообразно сообщать и интерпретировать значения с использованием гистологической классификации. Более того, жесткость является количественной оценкой, тогда как гистологические системы оценки фиброза печени основаны на категориальных шкалах. Таким образом, даже в “идеальных” условиях при использовании ригидности печени в качестве суррогатного маркера фиброза печени неизбежно совпадение последовательных стадий фиброза печени.

Спектр прогрессирующего фиброза (стадия METAVIR F3) и цирроза (стадия METAVIR F4) является непрерывным у бессимптомных пациентов, и провести различие между ними часто невозможно по клиническим признакам. Консенсус Бавено VI по портальной гипертензии рассмотрел эти неопределенности и предложил термин компенсированное прогрессирующее хроническое заболевание печени (cACLD), который включает стадии F3 и F4.

Перед выполнением эластографии пациент должен пройти клиническое обследование. Как подчеркивается в рекомендациях / консенсусе по SWE печени, интерпретация измерения жесткости печени (LSM) зависит от конкретного клинического сценария, распространенности заболевания в исследуемой популяции, сопутствующих заболеваний текущего пациента и этиологии заболевания печени. ^, , Поэтому перед проведением эластографии рекомендуется собрать анамнез, клинический осмотр и ультразвуковое исследование брюшной полости, и эластографию не следует проводить без информации о текущих жалобах пациента, истории болезни в прошлом и лабораторных анализах.

Оператор, проводящий обследование, должен приобрести соответствующие знания и подготовку в области ультразвуковой эластографии. Кроме того, для методов силового импульсного акустического излучения (ARFI) (точечная эластография сдвиговой волной [pSWE] и двумерная SWE [2D-SWE]) опыт работы с ультразвуковым исследованием в режиме B.

Хронический вирусный гепатит и неалкогольная жировая болезнь печени

Стадирование фиброза печени

Существуют различия между методами эластографии, поэтому значения порога для стадии фиброза не одинаковы для каждой ультразвуковой системы. Однако различия между различными системами меньше у пациентов с LSM до 15 кПа, что является наиболее клинически значимым диапазоном значений для определения стадии фиброза печени. С клинической точки зрения более важно выявить прогрессирующее заболевание (cACLD), чем установить точную стадию фиброза печени с помощью гистологической системы подсчета очков.

Различия в показателях отсечения среди опубликованных исследований также могут быть обусловлены различиями в распространенности и тяжести цирроза в исследуемых популяциях (т. е. Эффектом спектра). Пациентам, хронически инфицированным вирусом гепатита С (HCV), рекомендуется начинать лечение противовирусными препаратами прямого действия (DAA) независимо от стадии фиброза печени. Учитывая все эти моменты, предлагается использовать клинические категории, основанные на низкой / высокой вероятности заболевания.

У пациентов с вирусным хроническим гепатитом или НАЖБП были предложены рекомендации по интерпретации LSM с помощью VCTE с использованием правила 5: LSM ≤ 5 кПа с высокой вероятностью является нормой; LSM < 10 кПа при отсутствии других известных клинических признаков исключает cACLD; LSM от 10 до 15 кПа указывает на cACLD, но требует дополнительных тестов для подтверждения; LSM > 15 кПа с высокой вероятностью указывает на cACLD, тогда как LSM ≥ 20-25 кПа указывает на клинически значимый портальная гипертензия. ^,

Методы, основанные на ARFI, дают разные значения при использовании различных ультразвуковых систем. Однако в обновленном консенсусе Общества радиологов в области ультразвука (SRU) подчеркивается, что совпадение LSM между стадиями METAVIR столь же велико, если не больше, чем разница между методами поставщика. Консенсус SRU рекомендует использовать низкое пороговое значение, ниже которого высока вероятность отсутствия или умеренного фиброза, и высокое пороговое значение, выше которого высока вероятность cACLD.

На основании опубликованных исследований также предлагается использовать “правило 4” для стадирования фиброза с помощью методов, основанных на ARFI, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом или НАЖБП: LSM ≤ 5 кПа (1,3 м / с) с высокой вероятностью соответствует норме; LSM < 9 кПа [1,7 м / с] при отсутствии других клинических признаков хронического заболевания печени исключает cACLD; LSM от 9 до 13 кПа (2,1 м / с) указывает на cACLD, но для подтверждения могут потребоваться дополнительные тесты. ; а LSM > 13 кПа в значительной степени указывает на cACLD. Существует высокий риск клинически значимой портальной гипертензии с LSMs > 17 кПа (2,4 м / с), но могут потребоваться дополнительные тесты ( таблица 7.1 ). У пациентов с НАЖБП пороговые значения для cACLD могут быть ниже, и рекомендуется последующее наблюдение или дополнительное тестирование даже у пациентов с LSMs от 7 до 9 кПа. Методика каждого поставщика имеет свою чувствительность и специфичность с использованием этих отсечек.

ТАБЛИЦА 7.1 ■

Рекомендации по интерпретации значений жесткости печени, полученных с помощью методов ARFI, у пациентов с вирусным гепатитом и НАЖБП

Значение жесткости печени	Рекомендации
≤ 5 кПа (1,3 м /с)	Высокая вероятность быть нормальным
< 9 кПа (1,7 м /с)	При отсутствии других известных клинических признаков cACLD исключается. При наличии известных клинических признаков может потребоваться дополнительное обследование для подтверждения
9-13 кПа (1,7–2,1 м /с)	Наводит на мысль о cACLD, но требуется дополнительное тестирование для подтверждения
> 13 кПа (2,1 м / с)	Правила cACLD
> 17 кПа (2,4 м /с)	Указывает на CSPH

ARFI, импульс силы акустического излучения; cACLD, компенсированное прогрессирующее хроническое заболевание печени; CSPH, клинически значимая портальная гипертензия; НАЖБП, неалкогольная жировая болезнь печени.

Консенсус SRU подчеркнул, что большинство исследований, в которых использовались методы, основанные на ARFI (pSWE и 2D-SWE), предполагают, что значение жесткости печени менее 7 кПа (1,5 м / с) может помочь исключить значительный фиброз.

На рис. 7.1–7.6 показаны некоторые случаи оценки жесткости печени у пациентов с хроническим заболеванием печени.

Рис. 7.1

Бессимптомная 48-летняя женщина с хроническим гепатитом В и нормальными лабораторными анализами. Метод точечной эластографии сдвиговой волной (SWM, ультразвуковая система Arietta 850, Fujifilm Healthcare, ранее Hitachi Ltd) показывает, что среднее значение жесткости печени составляет 14,6 кПа, что указывает на компенсированное прогрессирующее хроническое заболевание печени. Измерение выполнено хорошего качества (IQR / M: 20%), и критерий качества, предусмотренный производителем для каждого исследования, VsN, выполняется для всех исследований (диапазон: 98%-100%). IQR / M, Межквартильный интервал / медиана.

Рис. 7.2

64-летний мужчина с хроническим гепатитом С, не знавший лечения, перенес эпизод декомпенсации печени за месяц до обследования. У пациента был эпизод декомпенсации печени. Значение жесткости, полученное с помощью двумерной эластографии сдвиговой волной (ультразвуковая система Aplio i800, Canon Medical Systems), составляет 23,1 кПа, что указывает на высокую вероятность клинически значимой портальной гипертензии. Измерение проводилось в соответствии с критерием качества, указанным производителем (т. е. Линии были параллельны и располагались на равном расстоянии друг от друга на карте распространения) [справа] .

Рис. 7.3

55-летняя женщина с хроническим гепатитом С, не получавшая лечения, с хроническим гепатитом С. Значение жесткости, полученное с помощью двумерной эластографии сдвиговой волной Canon, составляет менее 5 кПа. Следовательно, существует высокая вероятность отсутствия фиброза печени.

Рис. 7.4

35-летняя женщина с хроническим гепатитом В, получающая противовирусное лечение, лабораторные анализы в пределах нормы. Жесткость печени, полученная с помощью двумерной эластографии сдвиговой волной (ElastQ, ультразвуковая система Epiq7, Philips Medical Systems), составляет 7,68 кПа, что указывает на значительный фиброз. Карта достоверности на левой стороне используется для размещения измерительного блока в области наилучшего качества, которая выделена зеленым цветом.

Рис. 7.5

Лечение — наивный 35-летний мужчина с хроническим гепатитом С и нормальными лабораторными анализами. Жесткость печени, полученная с помощью двумерной эластографии сдвиговой волной (STE, ультразвуковая система DC-80A, Mindray Medical Systems), составляет 11,79 кПа, что указывает на компенсированное прогрессирующее хроническое заболевание печени. Измерение проводилось в надежной зоне, как указано на карте надежности слева, и никакого движения обнаружено не было, на что указывают пять зеленых звездочек в правом верхнем углу изображения. Как карта надежности, так и индекс стабильности движения являются критериями качества производителя.

Рис. 7.6

Бессимптомная 42-летняя женщина с неалкогольной жировой болезнью печени и уровнем аланинаминотрансферазы 52 МЕ / Л. Жесткость печени, полученная с помощью метода точечной эластографии сдвиговой волной (ElastPQ, ультразвуковая система Epiq7, Philips Medical Systems), составляет 6,75 кПа, что может исключить значительный фиброз. Критерием качества производителя является стандартное отклонение каждого измерения, показанное ниже среднего значения в левой нижней части изображения. Оно должно составлять до 30% от среднего значения.

Из-за быстрого снижения жесткости печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, у которых после лечения достигается устойчивый вирусологический ответ (УВО), “правило 4” (методы ARFI) или “правило 5” (VCTE) не могут применяться для определения стадии фиброза печени в этих случаях ( рис. 7.7 ).

Рис. 7.7

Мужчина 67 лет с компенсированным прогрессирующим хроническим заболеванием печени, вызванным вирусной инфекцией гепатита С. (A) Базовый метод двумерной эластографии сдвиговой волной (ElastQ, ультразвуковая система Epiq7, Philips Medical Systems), выполненный за несколько дней до начала противовирусного лечения прямого действия, показывает значение жесткости печени 11,1 кПа, что указывает на прогрессирующий фиброз. (B) Оценка жесткости печени после 1 месяца лечения показала, что жесткость печени уменьшилась на 3,99 кПа. Это быстрое снижение, вероятно, связано с исчезновением воспаления.

Учитывая тяжесть заболевания НАЖБП, использование неинвазивных тестов является мерой экономии средств и может снизить риск, связанный с выполнением биопсии печени. Недавний метаанализ данных отдельных пациентов (37 исследований с участием 5735 человек), в котором оценивались неинвазивные тесты в сравнении с гистологией печени, показал, что последовательные комбинации неинвазивных маркеров с более низким порогом для исключения прогрессирующего фиброза и более высоким порогом для исключения цирроза могут снизить потребность в биопсии печени у пациентов с НАЖБП. Этот алгоритм позволяет выявлять пациентов с НАЖБП низкого риска, которые могут лечиться в рамках первичной медицинской помощи, и оценивать тяжесть НАЖБП без необходимости проведения биопсии печени в учреждениях вторичной медицинской помощи. Комбинации были следующими: индекс фиброза-4 (FIB-4) < 1,3 с последующим LSM при VCTE <8 кПа для исключения прогрессирующего фиброза, и FIB-4 ≥ 2,67 с последующим LSM ≥ 10 кПа для исключения прогрессирующего фиброза (чувствительность 66% и специфичность 86%). При значениях FIB-4 и LSM, соответственно, ≥ 3,48 и ≥ 20 кПа, специфичность увеличилась до 90%.

Мониторинг фиброза: гепатит С и противовирусное лечение

В нескольких исследованиях сообщалось о быстром снижении жесткости печени у пациентов с хроническим гепатитом С, которые успешно лечились DDAs. ^, ,

Метаанализ оценил снижение жесткости печени с помощью VCTE у пациентов с HCV, которые достигли УВО либо после DaaS, либо терапии на основе интерферона. Были включены двадцать четыре исследования с участием 2934 пациентов с HCV и с парными VCTE до и после противовирусной терапии. УВО было достигнуто у 75,5% пациентов. Что касается исходных значений, снижение жесткости печени составило 2,4 кПа в конце лечения, 3,1 кПа через 1-6 месяцев после терапии, 3,2 кПа через 6-12 месяцев после терапии и 4,1 кПа через 1 год или более после лечения. Медиана снижения через 6-12 месяцев после окончания лечения составила 28,2%. У пациентов, не достигших УВО, не наблюдалось существенных изменений, а снижение жесткости печени было значительно большим у пациентов, получавших DaaS, чем при терапии на основе интерферона (4,5 кПа против 2,6 кПа). Снижение LSMs было выше у пациентов с более высокими исходными значениями аланинаминотрансферазы (АЛТ) (т.е. Маркера воспаления печени). Раннее снижение LSM, наблюдаемое в конце лечения, вероятно, связано с исчезновением воспаления печени, тогда как медленное и продолжающееся снижение в течение 1 года после окончания лечения может быть связано с регрессом фиброза.

Используя гистологию печени в качестве эталона, исследование с использованием метода pSWE определило, что оптимальные значения скорости сдвиговой волны для стадии фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С были значительно выше у нелеченых пациентов, чем у пациентов, достигших УВО после лечения: 1,49 м / с против 1,26 м / с для ≥ F2; 1,51 м / с против 1,31 м / с для ≥ F3; и 1,51 м / с против 1,49 м / с для F4.

Следовательно, использование предельных значений жесткости печени, полученных у пациентов, не получавших лечения, может занижать оценку фиброза печени у пациентов, достигших УВО с помощью DaaS.

Чтобы преодолеть это ограничение, SRU consensus предложил использовать дельта-изменение LSM с течением времени вместо абсолютного значения в качестве наилучшего метода оценки прогрессирования или регресса хронического заболевания печени. В связи с быстрым снижением показателей жесткости после эрадикации вируса, наблюдаемым у пациентов с ВГС, получавших DaaS, базовым значением жесткости для последующего наблюдения должно быть значение, полученное в конце лечения. Необходимо подчеркнуть, что в руководствах рекомендовано, чтобы изменения показателей жесткости печени после успешного лечения анти-HCV не влияли на стратегию ведения (например, мониторинг гепатоцеллюлярной карциномы [ГЦК] и портальной гипертензии у пациентов из группы риска). ^,

Исследование, в котором 84 реципиента трансплантата печени, инфицированных HCV, по крайней мере, со стадией F1 METAVIR, прошли парную биопсию печени на исходном этапе и через 12 месяцев после УВО (достигнутое либо с помощью терапии на основе интерферона, либо DaaS), показало, что у 67% пациентов при последующей биопсии отмечалось снижение по крайней мере на 1 стадию METAVIR. Однако из 37 пациентов с циррозом печени у 92% сохранялся фиброз F4 или снижался до фиброза F3; то есть у большинства сохранялся прогрессирующий фиброз. Градиент венозного давления в печени > 10 мм рт.ст. и жесткость печени по VCTE > 21 кПа, а также декомпенсация печени до лечения выявили пациентов с более низкой вероятностью регресса фиброза. Следует отметить, что после лечения у некоторых пациентов, у которых фиброз прогрессировал, наблюдались значения LSM ниже 10 кПа. Поскольку такие осложнения, как ГЦК, могут возникать у пациентов с регрессом фиброза METAVIR F3 и нормализацией показателей жесткости печени после успешной противовирусной терапии, предельные значения жесткости печени, полученные у пациентов, не получавших лечения, не могут исключать наличие прогрессирующего фиброза и определять стратегии скрининга у пациентов, достигших УВО ( рис. 7.8 ).

Рис. 7.8

Снимок 66-летнего мужчины до лечения с декомпенсированным циррозом печени, вызванным вирусом хронического гепатита С (А). На тот момент жесткость печени пациента составляла 25 кПа. Через 11 месяцев наблюдения после лечения противовирусными препаратами прямого действия жесткость печени уменьшилась до 15 кПа, через 16 месяцев после лечения — до 11,5 кПа, а через 2 года после лечения — до 7,4 кПа. Однако, несмотря на хорошую реакцию печени на лечение, у пациента по-прежнему сохранялся декомпенсированный цирроз (B).

Мониторинг фиброза: гепатит В и противовирусное лечение

VCTE в основном использовалась для оценки продольных изменений LSM у пациентов с хроническим гепатитом, проходящих противовирусное лечение. Все исследования показали значительное снижение жесткости печени при длительном наблюдении. Однако без гистологического подтверждения с помощью парных биопсий печени неясно, связано ли снижение LSM с регрессом фиброза печени, уменьшением некровоспаления или с тем и другим вместе. Фактически, у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В (HBV) могут наблюдаться вспышки активности трансаминаз. Высокий уровень АЛТ является одним из основных факторов, препятствующих развитию LSM, и даже у пациентов с HBV с легким или умеренным повышением АЛТ (в 1-5 раз превышающим верхнюю границу нормы) LSM, по-видимому, выше, чем у пациентов с нормальным уровнем АЛТ.

Независимо от того, является ли снижение жесткости печени результатом регрессии фиброза, стабилизации активности или того и другого, это можно рассматривать как положительный эффект противовирусного лечения.

Только в нескольких исследованиях использовались парные биопсии печени. Многоцентровое исследование, в котором парные биопсии печени на исходном этапе и через 2 года были доступны примерно у 30% пациентов, показало быстрое или медленное снижение показателей жесткости печени, и это снижение продолжалось даже после нормализации значений АЛТ. Характер снижения жесткости печени, вероятно, отражает ремиссию как воспаления печени, так и фиброза в течение первых 24 недель и регресс фиброза в ходе длительной противовирусной терапии, в частности, после нормализации АЛТ. Снижение LSM было больше у пациентов с более высокой исходной некровоспалительной активностью и с более высокой исходной стадией фиброза. После 2 лет лечения регресс фиброза был задокументирован у 59,8% (98/164) пациентов, при этом у 64,3% (63/98) наблюдалось снижение показателей стадии фиброза по Ишаку по крайней мере на один балл.

Другое многоцентровое исследование с участием большой серии пациентов с результатами парной биопсии печени на исходном этапе и на 72-й неделе продемонстрировало, что регресс фиброза и улучшение воспаления были достигнуты в 51,2% и 74,4% случаев соответственно, а снижение жесткости печени на ≥ 30% было связано с регрессом фиброза, значительным гистологическим ответом и нормализацией АЛТ.

Клинические результаты

Эластография была предложена в качестве инструмента прогнозирования риска смерти или осложнений у пациентов с хроническими заболеваниями печени. LSM методом VCTE в сочетании с подсчетом тромбоцитов — это проверенный неинвазивный метод скрининга варикозного расширения вен, дающий очень хорошие результаты с точки зрения исключения инвазивных процедур. Методы, основанные на ARFI, также показывают многообещающие результаты в этой области. Эта тема подробно представлена в главе 8 .

У пациентов с cACLD риск декомпенсации печени возрастает с увеличением LSM. Исследование, в ходе которого наблюдались пациенты в течение 4 лет, показало, что в популяции с LSM по VCTE <21 кПа не было никаких событий. LSM более 35 кПа ассоциировалось с риском декомпенсации 39% через 4 года. Для каждого единичного увеличения LSM выше 20 кПа риск исходов, связанных с поражением печени, увеличивался на 6% после корректировки на возраст, пол, балл модели терминальной стадии заболевания печени (MELD), источник в когорте и этиологию заболевания печени.

Метаанализ, который включал исследования, выполненные с помощью VCTE или магнитно-резонансной эластографии (MRE), показал, что каждое увеличение LSM на килопаскаль ассоциировалось с повышением риска развития декомпенсированного цирроза на 7% и с повышением риска ГЦК на 11%. В другом метаанализе для каждого единичного увеличения жесткости печени с помощью VCTE суммарный относительный риск составил 1,06 для смертности от всех причин и событий, связанных с печенью (т. е. печеночной декомпенсации, ГЦК и / или смертности, связанной с печенью).

Используя VCTE, исследование в небольшой когорте пациентов с cACLD, определяемое по LSM ≥ 10 кПа, показало, что комбинация исходного LSM и его изменения с течением времени была более полезной для прогнозирования риска наступления конечной точки (совокупного исхода, который включал смерть, декомпенсацию печени и снижение по крайней мере на один балл в шкале Чайлд-Пью), чем любой из двух параметров по отдельности. Кроме того, у пациентов с исходным уровнем LSM ≥ 21 кПа и увеличением дельта-LSM ≥ 10% риск наступления конечной точки был в два раза выше по сравнению с пациентами с исходным уровнем LSM ≥ 21 кПа и дельта-LSM <10%. Следует отметить, что у пациентов с LSM <21 кПа и дельта-LSM < 10% риск наступления конечной точки был нулевым в течение 43,6 месяцев.

В исследовании большой серии ветеранов США, которые начали лечение ВГС и имели по крайней мере одну ригидность печени до (n = 492) или после (n = 877) терапии ВГС, сообщалось, что ригидность печени > 20 кПа после лечения VCTE, но не ригидность печени до лечения, независимо ассоциировалась с развитием декомпенсированного цирроза и совокупным исходом смерти, трансплантации печени, декомпенсированного цирроза или ГЦК.

В недавнем многоцентровом исследовании изучалось значение LSM для прогнозирования клинических исходов у пациентов с ACLD нескольких этиологий. ^, Пациенты находились под наблюдением в течение медианы 33,1 месяца. Наилучшие результаты были получены при объединении оценки MELD и LSMs. Оценка MELD в 10 баллов и LSM в 20 кПа с помощью 2D-SWE были оптимальными порогами для стратификации 2-летнего риска смертности, и авторы назвали этот алгоритм M10LS20. С помощью алгоритма M10LS20 пациенты были стратифицированы на три различные группы риска: хороший прогноз (пациенты с обоими показателями MELD и LSM ниже пороговых значений), промежуточный прогноз (пациенты с одним параметром выше, а другим — ниже порогового значения) и плохой прогноз (пациенты с обоими параметрами выше пороговых значений). У трех групп были достоверно разные показатели выживаемости как при краткосрочном (90 дней), так и при длительном наблюдении (2 года) и разный риск декомпенсации или дальнейшей декомпенсации. Алгоритм M10LS20 был протестирован также с использованием LSM, полученных с помощью pSWE и VCTE, и показал аналогичную производительность.

У пациентов с хроническим гепатитом В для прогнозирования риска гепатоцеллюлярной карциномы (LSM-HCC) была предложена оценка, включающая возраст, альбумин, HBV-ДНК и LSM.

Оценка LSM-HCC была получена в большом когортном исследовании, в котором приняли участие около 1500 пациентов подряд. Пороговые значения 8,0 кПа и 12,0 кПа по VCTE были выбраны для определения трех уровней LSM, потому что эти значения имели наивысшую сумму чувствительности и специфичности, и специфичность выше 90% для ГЦК, соответственно. Применяя пороговое значение 11,0, оценка исключала будущий ГЦК с высокой отрицательной прогностической ценностью (99,4%-100%) через 5 лет.

Прогнозирование осложнений, связанных с печенью, или гепатоцеллюлярной карциномы после лечения

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом риск развития осложнений, связанных с печенью, не может быть полностью исключен даже у тех, у кого достигнут полный вирусологический ответ; этот риск в основном связан со степенью фиброза печени до начала лечения.

Некоторые модели, включающие LSM, были разработаны для прогнозирования риска развития ГЦК у пациентов с хроническим гепатитом В, получающих противовирусные препараты. Наиболее часто используются модифицированная оценка риска гепатоцеллюлярной карциномы при хроническом гепатите В (mREACH-B) на основе пола, возраста, АЛТ, е-антигена гепатита В и LSM, полученная по шкале REACH-B; оценка цирроза и возраста (CAGE-B) на основе возраста на 5-м году наблюдения и цирроза по отношению к LSM на 5-м году наблюдения в рамках терапии; и оценка жесткости и возраста (SAGE-B) на основе возраста и LSM на 5-м году наблюдения. проходит курс терапии.

В исследовании, в ходе которого была разработана оценка mREACH-B, частота развития событий, связанных с печенью, составила 1,3% у пациентов с LSM по VCTE после полного вирусологического ответа <8,0 кПа, 14,8% у пациентов с LSM от 8,0 до 13,0 кПа и 28,8% у пациентов с LSM > 13,0 кПа. Следовательно, эти три разные категории значений жесткости печени имели больший вес в балльной оценке.

Баллы mREACH-B были получены в азиатской когорте, тогда как баллы CAGE-B и SAGE-B были разработаны в белой когорте из примерно 1500 пациентов. Как SAGE-B, так и CAGE-B показали приемлемую эффективность в прогнозировании ГЦК после 5 лет противовирусной терапии у азиатских пациентов с хроническим гепатитом B.

Успешное лечение DaaS у пациентов с компенсированным или декомпенсированным циррозом связано со снижением риска развития ГЦК. Относительное снижение риска аналогично у пациентов с циррозом и без него. Тем не менее, другое исследование продемонстрировало, что у пациентов с циррозом печени до проведения УВО для лечения ВГС-инфекции сохраняется высокий риск развития ГЦК (> 2% в год) в течение нескольких лет, и им следует продолжать наблюдение.

В исследовании, в которое были включены более 500 пациентов с ВГС, достигших УВО после терапии DAA, при медиане наблюдения 2,8 года частота осложнений, связанных с печенью, была относительно низкой, и ГЦК de novo был наиболее частым осложнением. Основными предикторами риска ГЦК в исследовании были уровень альбумина и последующее LSM с помощью VCTE. Были определены две основные группы риска: (1) пациенты с LSM при сроке наблюдения <10 кПа или пациенты с LSM от 10 до 20 кПа с альбумином ≥ 4,4 г / дЛ при сроке наблюдения, у которых частота ГЦК составила 0,6 на 100 пациенто-лет, и (2) пациенты с LSM ≥ 20 кПа при сроке наблюдения или пациенты с LSM от 10 до 20 кПа, но альбумином <4,4 г / дЛ при сроке наблюдения, у которых частота ГЦК составила 2,9 на 100 пациенто-лет. годы. Следует отметить, что в отличие от того, что сообщалось в других исследованиях, когда пациенты были стратифицированы по риску развития ГЦК в соответствии с LSM на исходном уровне, не было различий в частоте возникновения ГЦК среди пациентов с LSM ≥ 20 кПа и пациентов с LSM < 20 кПа.

В другом исследовании сообщалось, что снижение LSM на 30% после DaaS было одним из предикторов, обратно связанных с риском развития ГЦК.

Заболевания печени, связанные с алкоголем

Заболевание печени, связанное с алкоголем (БП), является основной причиной тяжелых заболеваний печени во всем мире; однако большинство пациентов с БП часто не подозревают о своем основном заболевании. Таким образом, он может прогрессировать без обращения пациентов к врачу до появления первых признаков клинической декомпенсации, таких как желтуха, асцит или кровотечение из варикозно расширенных вен. Помимо того, что диагноз ставится на поздней стадии, пациенты с ОЛП с большей вероятностью умрут в более молодом возрасте и будут иметь осложнения, связанные с печенью, чем пациенты с заболеваниями печени любой другой этиологии.

Популяционное когортное исследование, проведенное в Швеции, показало, что у лиц с подтвержденным биопсией ОЛП риск смерти повышен почти в пять раз по сравнению с населением в целом. Пациенты с ОЛП без цирроза также подвергались повышенному риску смерти, который был самым высоким в первый год после исходного уровня, но сохранялся после 10 или более лет наблюдения.

Скрининг на ОЛП у пациентов из группы риска должен проводиться регулярно, поскольку это жизненно важно для обеспечения возможности раннего вмешательства. Фактически, прекращение употребления алкоголя на любом этапе естественной истории заболевания снижает риски прогрессирования заболевания и возникновения осложнений от цирроза. Было показано, что 5-летняя выживаемость людей с циррозом печени, которые бросают пить, составляет около 90% по сравнению с 70% у тех, кто продолжает пить, и что даже после развития осложнений цирроза воздержание имеет важное значение, поскольку выживаемость составляет примерно 60% у тех, кто бросает пить, и 35% у тех, кто этого не делает. ^,

ALD включает широкий спектр поражений, начиная от стеатоза, который присутствует почти у всех сильно пьющих, и заканчивая стеатогепатитом, прогрессирующим фиброзом печени и циррозом печени и его осложнениями.

Как и при других хронических заболеваниях печени, тяжесть фиброза печени коррелирует с исходами у пациентов: пациенты со стадией фиброза F0–F2 имеют 100%-ную 10–летнюю выживаемость по сравнению с примерно 50% у пациентов со стадией F3-F4. ^,

cACLD является основным предиктором долгосрочной выживаемости, поэтому крайне важно диагностировать пациентов с прогрессирующим фиброзом до наступления декомпенсации, чтобы способствовать воздержанию от употребления алкоголя и улучшить выживаемость.

Исследование, проведенное в двух группах пациентов, одна из которых имела высокую вероятность развития цирроза, связанного с алкоголем, перед тестированием, а другая — низкий риск перед тестированием, показало, что VCTE и 2D-SWE обладают высокой точностью диагностики прогрессирующего фиброза и цирроза печени у сильно пьющих людей, и эффективность двух методов была сопоставимой. Оба метода имели очень высокую отрицательную прогностическую ценность. Оптимальные предельные значения VCTE и 2D-SWE составляли 9,6 и 10,2 кПа при значительном фиброзе и 19,7 и 16,4 кПа при циррозе. Отрицательные прогностические значения были высокими для обеих групп, но положительное прогностическое значение цирроза составило > 66% в группе высокого риска по сравнению примерно с 50% в группе низкого риска.

Несколько других исследований продемонстрировали, что предельные значения жесткости почти в два раза выше у пациентов с ALD, чем у пациентов с HCV. Метаанализ данных с участием отдельных пациентов, который включал 10 исследований с участием 1026 пациентов, перенесших биопсию печени и прошедших оценку с помощью VCTE, показал, что пороговые значения составляли 7 кПа при фиброзе F ≥ 1, 9 кПа при F ≥ 2, 12,1 кПа при F ≥ 3 и 18,6 кПа при F = 4 с областями под кривой рабочих характеристик приемника (AUROCs) 0,83, 0,86, 0,90, 0,91 соответственно. Концентрации аспартатаминотрансферазы (AST) и билирубина оказывали значительное влияние на жесткость печени, а более высокие концентрации были связаны с более высокими значениями жесткости печени и значительно более высокими пороговыми значениями для диагностики всех стадий фиброза, за исключением F ≥ 1. Следует отметить, что этот метаанализ показал, что для концентраций AST и билирубина в пределах нормы пороговые значения жесткости печени были аналогичны тем, которые регистрируются при хроническом гепатите С для всех стадий фиброза. Это также показало, что повышенная жесткость печени была связана с нетяжелыми гистологическими признаками алкогольного гепатита. Среднее значение жесткости печени было почти в два раза выше у пациентов с бессимптомными и нетяжелыми гистологическими признаками алкогольного гепатита, чем у пациентов без них.

Таким образом, у пациентов с ALD на жесткость печени заметно влияет воспаление печени, и даже незначительное повышение концентрации AST, которое можно было бы считать признаком легкого воспаления у пациентов с HCV, определенно влияет на показатели жесткости печени и может привести к переоценке тяжести фиброза печени. Было высказано предположение, что концентрации АСТ и билирубина следует учитывать при использовании предельных значений жесткости печени в клинической практике для диагностики фиброза печени у пациентов с хроническим и чрезмерным употреблением алкоголя.

В исследованиях, выполненных с использованием метода pSWE, также сообщалось об увеличении жесткости печени, связанном с гистологическими признаками алкогольного гепатита. ^,

Также было показано, что активное употребление алкоголя увеличивает жесткость печени, и быстрое снижение жесткости печени наблюдалось после отмены алкоголя (от 0,5 до 4 недель воздержания). Снижение связано с нормализацией уровня трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы и / или гаммаглутамилтрансферазы.

Исследование показало, что уровни AST следует учитывать при оценке фиброза по показателям жесткости печени у пациентов с ALD и что повышенные значения жесткости, наблюдаемые при AST > 100 МЕ / л, следует интерпретировать с осторожностью из-за возможности ложноположительных результатов при наличии стеатогепатита. Авторы также подчеркивают, что даже незначительные признаки воспаления печени становятся значимыми при стадиях фиброза ниже F4.

Недавнее многоцентровое исследование рассмотрело вопрос об идеальных сроках для оценки жесткости печени на предмет влияния употребления алкоголя. Данные VCTE и биохимического анализа были получены в тот же день, что и биопсия печени, после в среднем 6 дней воздержания у 259 пациентов, госпитализированных для детоксикации от алкоголя. Пороговые значения для исключения и определения диагноза cACLD, соответственно, составляли 10 и 25 кПа. Пороговые значения для исключения оставались очень точными независимо от употребления алкоголя в течение 1 и 2 месяцев наблюдения. Следует отметить, что среди пациентов с исходной жесткостью печени от 10 до 25 кПа (т. е. в серой зоне) более половины пациентов с отсутствием cACLD при гистологии имели жесткость печени ниже 10 кПа в течение того же периода наблюдения.

Холестатические и аутоиммунные заболевания печени

Исследований для оценки фиброза печени при первичном билиарном холангите (ПБХ), первичном склерозирующем холангите (ПСК) и аутоиммунном гепатите очень мало, и они проводились у небольшого числа пациентов, в основном с использованием VCTE.

Следует подчеркнуть, что биопсия печени больше не является необходимой при диагностическом исследовании ПБЦ из-за диагностической ценности специфических аутоантител в контексте биохимии холестатической печени, за исключением случаев, когда есть подозрение на наличие аутоиммунного гепатита, НАСГ или других сопутствующих заболеваний или в случаях, не отвечающих на терапию. ^,

В диагностической группе из 103 пациентов с ПБЦ при прогрессирующем фиброзе было выявлено снижение жесткости печени на 10,7 кПа с помощью VCTE, а увеличение жесткости на 2,1 кПа / год или выше было связано с 8,4-кратным повышением риска декомпенсации печени, трансплантации печени или смерти в контрольной группе из 150 пациентов, которые наблюдались в течение 5 лет. Следует отметить, что в течение последующего наблюдения ригидность печени оставалась стабильной у большинства пациентов с нецирротическим ПБЦ, получавших лечение.

У пациентов с PSC исследования, проведенные с использованием VCTE, показали, что LSM обладает хорошей точностью в прогнозировании прогрессирующего фиброза и цирроза. В серии из 73 пациентов с PSC порог жесткости печени по VCTE для идентификации пациентов с cACLD составил 9,6 кПа с чувствительностью, специфичностью и точностью выше 80% и AUROC > 0,90.

У пациентов с аутоиммунным гепатитом воспаление печени является сопутствующим фактором, который может привести к переоценке жесткости печени независимо от стадии фиброза. Поэтому в рекомендациях рекомендуется проводить стадию фиброза печени по крайней мере через 6 месяцев иммуносупрессивной терапии.

Скрининг фиброза печени среди населения в целом

Диагноз хронического заболевания печени редко ставится на предцирротической стадии или на ранних стадиях цирроза, поскольку, как правило, пациенты протекают бессимптомно и, следовательно, не обращаются за медицинской помощью. Иногда диагноз ставится, когда заболевание уже достигло более поздних стадий с декомпенсацией цирроза или развитием ГЦК. Фиброз является наиболее важным фактором в определении прогрессирования цирроза, поэтому обследование пациента с хроническим заболеванием печени основано на оценке фиброза. В связи с высокой распространенностью хронических заболеваний печени и ролью цирроза и ГЦК как основных причин смерти во всем мире может представлять интерес возможность скрининга населения в целом на фиброз печени.

В нескольких исследованиях сообщалось о результатах скрининга фиброза печени среди населения в целом.

Исследование пациентов из общей популяции старше 45 лет, без ранее известных заболеваний печени, обратившихся в центр первичной медицинской помощи для медицинского обследования, показало, что у 89 из 1190 (7,5%) пациентов был LSM > 8 кПа, в том числе у девяти пациентов с LSM > 13 кПа. Несмотря на то, что печеночные тесты были нормальными у 43% из них, конкретная причина хронического заболевания печени была обнаружена у всех пациентов, и наиболее частой этиологией были НАЖБП и БА. Среди пациентов, перенесших биопсию печени, цирроз был подтвержден у всех пациентов с LSM> 13 кПа (100% положительная прогностическая ценность).

В другом исследовании испытуемые из азиатской популяции были случайным образом отобраны из государственной базы данных переписи населения и приглашены на обследование. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В или антителом против ВГС, вторичными причинами жирового ожирения печени и декомпенсированным заболеванием печени были исключены. В окончательный анализ были включены 922 пациента; из них у 264 (28,6%) было обнаружено жировое ожирение печени с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, причем распространенность выше у мужчин, чем у женщин. У восьми (3,7%) пациентов с жировой дистрофией печени и у семи (1,3%) контрольных пациентов жесткость печени по VCTE превышала 9,6 кПа, что свидетельствует о прогрессирующем фиброзе. Следует отметить, что жировая дистрофия печени была обнаружена у 14,3% пациентов с нормальным уровнем АЛТ в соответствии с обновленными нижними пороговыми значениями (<30 МЕ / л у мужчин и <19 МЕ / л у женщин). Таким образом, диагноз хронического заболевания печени был бы пропущен, если бы пациентов оценивали с использованием стандартных диагностических алгоритмов, используемых в первичной медицинской помощи.

В европейском популяционном исследовании среди лиц в возрасте 45 лет и старше у 5,6% из 3041 участника был LSM ≥ 8,0 кПа, который был пороговым значением, используемым для определения клинически значимого фиброза. Скорректированная прогнозируемая вероятность LSM ≥ 8,0 кПа увеличивалась с возрастом в десятилетие, с вероятностью от 1,4% у участников в возрасте 50-60 лет до 9,9% у участников старше 80 лет. Участники как с сахарным диабетом, так и со стеатозом имели самую высокую вероятность LSM ≥ 8,0 кПа.

Исследование, в котором приняли участие 1918 пациентов с сахарным диабетом из клиник первичной медико-санитарной помощи и стационаров, сообщило, что примерно у 18% была повышенная жесткость печени по оценке VCTE (≥ 9,6 кПа с помощью M-зонда или ≥ 9,3 кПа с помощью XL-зонда). Пациенты с высоким индексом массы тела, дислипидемией и повышенным уровнем АЛТ были подвержены наибольшему риску повышения жесткости печени. Пациентам с подозрением на прогрессирующий фиброз или цирроз печени на основе LSM было предложено пройти биопсию печени. Среди пациентов с биопсией печени у 56% был выявлен стеатогепатит, у 21% — прогрессирующий фиброз и у 29% — цирроз печени.

В исследовании пациентов с сахарным диабетом 2 типа или чрезмерным употреблением алкоголя и с аномальными биомаркерами крови, посещающих первичную медицинскую помощь, жесткость печени > 8 кПа была обнаружена в 27% случаев.

В целом частота недиагностированных хронических заболеваний печени у практически здоровых людей не является незначительной. Учитывая затраты на здравоохранение, связанные с лечением пациентов с запущенными заболеваниями печени, программы скрининга фиброза печени с использованием неинвазивных тестов у категорий лиц из группы риска могут быть экономически эффективными. Однако следует подчеркнуть, что при интерпретации результатов ригидности печени всегда следует учитывать демографические данные пациента, этиологию заболевания, ключевые лабораторные данные и сопутствующие факторы. ^{, , ,,,,,,,,,,,,,,,,,}

Педиатрия

Хронические заболевания печени становятся все более распространенными среди педиатрического населения во всем мире. Этот рост частоты частично обусловлен растущей распространенностью НАЖБП в более развитых странах, включая Соединенные Штаты. Существует множество других причин хронических заболеваний печени у детей, некоторые из которых характерны только для педиатрической популяции, а другие также распространены у взрослых. Такие причины могут быть врожденными (например, атрезия желчевыводящих путей, синдром Алажилля), метаболическими / генетическими (например, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз), воспалительными (например, аутоиммунный гепатит, PSC) и инфекционными (инфекции HBV и HCV), среди прочих. Все эти нарушения могут вызывать прогрессирующее повреждение печени с течением времени, приводя к повторным попыткам заживления и отложению рубцовой ткани, или фиброзу печени.

Как и у взрослых, гистологическое исследование является текущим эталонным стандартом для выявления и постановки фиброза печени. Однако биопсия печени имеет множество недостатков. К ним относятся неудовлетворительное отношение пациента, его инвазивный характер, который может привести к осложнениям, связанным с процедурой (например, внутреннему кровотечению), его относительно высокая стоимость (детей обычно госпитализируют для наблюдения после таких процедур), необходимость в седативных средствах или общей анестезии, что также увеличивает процедурные расходы, и ошибка отбора проб. Ошибка при взятии пробы является особенно важной с клинической точки зрения проблемой, поскольку при проведении биопсии печени отбираются только очень мелкие фрагменты печени и, как следствие, может как недооценить, так и переоценить общую степень фиброза печени.

Отчасти из-за ранее упомянутых ограничений клиницисты все чаще обращаются к неинвазивным инструментам количественной диагностики для выявления и стадии фиброза печени, включая методы SWE.

Эластография сдвиговой волной у детей: проблемы

При проведении ультразвукового исследования печени у детей возникает несколько уникальных проблем по сравнению со взрослыми. Во-первых, взрослых пациентов обычно просят воздерживаться от приема пищи не менее чем за 4 часа до проведения визуализации. У очень маленьких детей (например, новорожденных и грудничков) это потенциально может быть вредным. Другие дети просто могут быть не в состоянии или не желать голодать в течение 4 часов. В таких ситуациях предпринимается попытка голодания продолжительностью не менее 2 часов. Если голодание невозможно, выполняется эластография, поскольку она все еще может предоставить полезную информацию. Если результаты нормальные, существенного фиброза печени нет; если результаты заметно ненормальные, вероятно, имеется значительный фиброз печени. Если LSM находится на границе или лишь слегка повышен, следует рассмотреть возможность повторной визуализации, поскольку это кажущееся повышение жесткости может быть результатом увеличения притока крови к печени. Другим потенциальным решением этой проблемы является попытка назначить эти обследования на раннее утро, вскоре после пробуждения пациента.

Еще одна проблема среди педиатров связана с задержкой дыхания, которая обычно требуется для методов ARFI. Несмотря на эту потенциальную сложность, 2D-SWE имеет высокие показатели технического успеха у детей. 2D-SWE продемонстрировала 95%-ный технический успех в основном педиатрическом исследовании, включавшем 573 обследования. В нескольких исследованиях оценивалась возможность ультразвукового исследования SWE со свободным дыханием у детей ( фиг. 7.9–7.11 ). У 57 детей не было зарегистрировано существенной разницы в LSM с использованием 2D-SWE в условиях задержки дыхания и свободного дыхания (7,21 кПа против 7,22 кПа). Однако было обнаружено, что значения 2D-SWE были на 11% ниже при измерении в условиях свободного дыхания у 45 детей с заболеваниями печени.

Рис. 7.9

2-месячный младенец с персистирующей желтухой и неонатальным гепатитом. Изображение, полученное при точечной эластографии сдвиговой волной, показывает нормальную жесткость печени (1,02 м / с, 3,12 кПа). Обследование проводилось при свободном дыхании с использованием линейного датчика. Обратите внимание, что датчик ориентирован параллельно капсуле печени.

Рис. 7.10

2-месячный младенец с персистирующей желтухой и неонатальным гепатитом (тот же пациент, что и на рис. 7.9 ). Двумерное изображение эластографии сдвиговой волной показывает однородную печень с измерениями жесткости печени в диапазоне от 1,31 до 1,57 м / с (5,15–7,39 кПа) (четыре области интереса были размещены в рамках протокола исследования). Исследование проводилось при свободном дыхании с использованием линейного датчика. Обратите внимание, что датчик расположен параллельно капсуле печени. Двумерные измерения жесткости печени были немного выше, чем точечные измерения жесткости печени, полученные с использованием той же ультразвуковой системы и датчика.

Рис. 7.11

6-недельный мальчик с персистирующей желтухой и доказанной хирургическим путем атрезией желчевыводящих путей. Предоперационное двумерное изображение эластографии сдвиговой волной показывает неоднородную печень с выраженным уплотнением. Измерения жесткости печени варьируются от 2,66 до 3,86 м / с (21,23–44,70 кПа) (в рамках протокола исследования были размещены четыре измерительных блока). Обследование проводилось при бодрствовании пациента и свободном дыхании в отделении интенсивной терапии новорожденных.

Проблемы, связанные с размером печени, также могут возникать у очень маленьких детей. Если исследуемая область расположена слишком близко к поверхности печени (например, в пределах 1-2 см от поверхности капсулы), может произойти отражение сдвиговых волн, что приведет к ошибочным измерениям. Кроме того, линейные высокочастотные преобразователи обычно используются для получения изображений очень маленьких детей благодаря улучшенному общему качеству изображения, включая превосходное пространственное разрешение. В некоторых случаях высокочастотные линейные и низкочастотные изогнутые датчики могут давать несколько разные результаты измерения жесткости. Однако исследования не продемонстрировали никаких или минимальных (и вряд ли будут клинически значимыми) различий в LSM при сравнении линейных и изогнутых датчиков у одних и тех же педиатрических пациентов. ^,

Ультразвук в сравнении с магнитно-резонансной эластографией

Ультразвуковое исследование SWE и MRE имеют явные преимущества и недостатки по сравнению друг с другом. Преимущества ультразвуковой SWE по сравнению с MRE включают в себя в среднем более короткое время обследования от начала до конца, меньшую стоимость и возможность более частого последовательного мониторинга. Ультразвуковое исследование также не требует седативных средств или анестезии и может быть выполнено в присутствии родителя или опекуна пациента у постели больного. Преимущества МРТ по сравнению с ультразвуковой SWE включают увеличенные эластограммы, которые позволяют брать больший объем ткани, а также ее способность точно обнаруживать и измерять содержание жира и железа в печени. В частности, МРТ может быть предпочтительнее у детей с НАЖБП из-за способности МРТ-визуализации получать надежные измерения фракции протонной плотности жира, суррогатного маркера стеатоза печени.

К сожалению, опубликовано мало исследований, сравнивающих ультразвуковые методы SWE и MRE «лицом к лицу» у одних и тех же педиатрических пациентов. Исследование продемонстрировало существенную корреляцию между измерениями, когда разброс ультразвуковых измерений минимален, тогда как корреляция плохая, когда разброс значительный. В том же исследовании было обнаружено, что распространение ультразвуковых измерений SWE, основанных на межквартильном интервале скорости сдвиговой волны / медиане, было достоверно связано с индексом массы тела.

Методы эластографии сдвиговой волной: соглашение между операторами

В исследовании, в которое был включен 51 ребенок с НАЖБП, частота неудач при проведении VCTE составила 10-12% и имела положительную связь с увеличением ожирения. Интраоперационное согласие по поводу LSM было почти идеальным (коэффициент корреляции конкордантности [ССС] = 0,85), а межоперационное согласие было значительным (ССС = 0,76). Согласие между операторами было обратно пропорционально индексу массы тела.

В исследовании 63 педиатрических пациентов с различными заболеваниями печени межнаблюдательное согласие метода 2D-SWE было превосходным (коэффициент внутриклассовой корреляции [ICC] = 0,95) без взаимосвязи между согласием и возрастом пациента или жесткостью печени.

Нормативные значения жесткости печени

Временная эластография с контролем вибрации

В многочисленных исследованиях описано использование VCTE у здоровых детей для получения нормативных данных о жесткости печени. В метаанализе, который включал данные здоровых индивидуальных участников из 10 педиатрических исследований (652 ребенка без диабета), средняя жесткость печени составила 4,45 кПа у детей в возрасте ≥ 3 лет. Контрольный диапазон нормальной жесткости печени у здоровых детей составлял от 2,45 до 5,56 кПа.

Точечная эластография сдвиговой волной

В нескольких исследованиях у здоровых детей проводилось точечное SWE для получения нормативных данных о жесткости печени. В серии из 103 детей (от 2 недель до 17 лет) средняя жесткость печени составила 1,12 м / с (3,76 кПа) (VTQ, Siemens Healthineers, Германия). С использованием аналогичной ультразвуковой системы у 150 здоровых детей (в возрасте от 2 месяцев до 17 лет) была выявлена средняя жесткость печени 1,07 м / с (3,43 кПа). С помощью ультразвуковой системы Samsung у 243 здоровых детей (от 4 до 17 лет) была получена средняя жесткость печени 4,1 кПа (межквартильный интервал 3,6–4,7 кПа).

Двумерная эластография сдвиговой волной

Существует общая нехватка нормативных данных о жесткости печени у детей при 2D-SWE. При использовании системы Canon в серии из 128 здоровых детей в возрасте до 18 лет средняя жесткость печени составила 1,29 м / с (4,99 кПа), а 1,55 м / с (7,20 кПа) было верхней границей нормы. При использовании системы Aixplorer (Holologic) у 51 здорового ребенка (от 0 до 15 лет) средняя жесткость печени составила 6,94 кПа при использовании изогнутого датчика SC6-1 и немного ниже при использовании линейного датчика SL15-4 (5,96 кПа). При использовании метода 2D-SWE, реализованного в ультразвуковой системе GE Healthcare, у 243 здоровых детей в возрасте от 4 до 17 лет средняя жесткость печени составила 3,3 кПа, с межквартильным интервалом 2,7–4,3 кПа. При использовании той же технологии у 202 здоровых детей без заболеваний печени (от новорожденных до 16 лет) средняя жесткость печени составила 4,29 кПа.

Стоит отметить, что в нескольких исследованиях оценивалось влияние возраста пациентов на LSM в педиатрической популяции, с небольшой положительной корреляцией, обычно выявляемой для VCTE, pSWE и 2D-SWE. ^, , ,

Публикации о нормативной жесткости печени у детей и основные результаты представлены в таблице 7.2 .

ТАБЛИЦА 7.2 ■

Опубликованная ультразвуковая эластография сдвиговой волной При нормальных значениях жесткости печени у здоровых детей ^a

Исследование	Количество детей	Ультразвуковая система (УЗИ)	Средняя жесткость печени b	Верхние границы нормы
Engelmann et al.	240	VCTE (ФиброСкан)	4,7 кПа (1,25 м /с)	6,47 кПа (1,47 м / с)
Hanquinet et al.	103	pSWE (система Siemens, США)	1,12 м / с (3,76 кПа)	1,37 м / с (5,63 кПа)
Матос и др.	150	pSWE (система Siemens, США)	1,05 м / с (3,31 кПа)	Скорость 1,27 м /с (4,84 кПа)
Мьелле и др.	243	pSWE (Samsung US system)	1,14–1,24 м / с (3,90–4,61 кПа) (в зависимости от возраста)	1.30–1.46 м / с (5.07–6.39 кПа) (в зависимости от возраста)
Траут и др.	128	2D-SWE (система Canon US)	Скорость 1,29 м /с (4,99 кПа)	1,54 м / с (7,11 кПа)
Мьелле и др.	243	2D-SWE (система GE US)	0,98–1,15 м / с (2,88–3,97 кПа) (в зависимости от возраста)	1,15–1,45 м / с (3,97–6,31 кПа) (в зависимости от возраста)
Галина и др.	202	2D-SWE (система GE US)	4,29 кПа (1,20 м /с)	5,45 кПа (1,35 м /с)
Франки-Абелла и др.	51	2D-SWE (Holologic US system)	6,94 кПа (1,52 м /с) (датчик SC6-1) 5,96 кПа (1,41 м / с) (датчик SL15-4)	9,72 кПа (1,80 м /с) (датчик SC6-1) 8,53 кПа (1,69 м / с) (датчик SL15-4)

a Верхние границы нормы, описанные в публикации, или рассчитанные ad hoc с использованием средней жесткости печени + 1,96 (стандартное отклонение).

Значения b, полученные в метрах в секунду (скорость сдвиговой волны), были преобразованы в килопаскали или наоборот с использованием модуля Юнга: LSM (кПа) = [скорость сдвиговой волны (м/с)] ² ×3, где LSM = измерение жесткости печени.

Стадирование фиброза печени

Большинство исследований было проведено у небольшого числа детей со смешанной этиологией заболеваний печени, часто включая пациентов с болезнью Фонтана, которая в дополнение к фиброзу вызывает гиперемию печени. Это ограничивает применимость результатов в клинической практике.

Метаанализ выявил 69 педиатрических исследований с использованием той или иной формы ультразвукового метода SWE для оценки состояния печени. Из этих публикаций 40 касались технической осуществимости и надежности измерений. Не было выявлено существенной разницы в суммарной доле технических сбоев между pSWE и 2D-SWE (4,1% и 2,2% соответственно). Систематический обзор и метаанализ оценили диагностическую эффективность ультразвукового исследования печени у детей для определения стадии фиброза печени. На основании 12 соответствующих критериям исследований и данных о 550 пациентах методы ультразвуковой эластографии имели объединенную чувствительность 81% и объединенную специфичность 91% для прогнозирования значительного (≥ F2) гистологического фиброза печени с AUROC 0,91.

Стоит отметить, что ультразвуковые эластографические методы, вероятно, имеют диагностическую точность, сравнимую с MRE для определения стадии фиброза печени. В исследовании 86 детей и молодых взрослых со средним возрастом 14,2 года коэффициент AUROC MRE для отличия 0-1-й стадии фиброза печени по Людвигу от 2-й или выше составил всего 0,70 (95% доверительный интервал 0,59–0,81), при этом показатель немного улучшился до 0,82 при исключении пациентов со стеатозом печени. Используя предельное значение модуля сдвига 2,27 кПа, MRE продемонстрировала чувствительность 68,6% и специфичность 74,3%. Необходимо подчеркнуть, что измерение жесткости печени методом MRE приводится в единицах модуля сдвига, которые примерно в три раза меньше единиц модуля Юнга, используемых для ультразвуковой SWE.

Примеры публикаций , оценивающих диагностическую эффективность ультразвукового исследования печени для определения стадии гистологического фиброза печени у детей , представлены в Таблице 7.3 .

ТАБЛИЦА 7.3 ■

Диагностические характеристики ультразвуковой эластографии сдвиговой волной для стадирования гистологического фиброза печени у детей

Исследование	Количество детей	Ультразвуковая система	Дифференцированные стадии фиброза	Область под кривой ROC
de Lédinghen et al.	33	VCTE (ФиброСкан)	F0–F3 против F4	0.88
Фитцпатрик и др.	104	VCTE (ФиброСкан)	F0–F2 против F3–F4 F0–F3 против F4	0.79 0.96
Диллман и др.	62	pSWE (система Siemens, США)	0-2 против 3-6 a	0.84
Алхашми и др.	46	2D-SWE (система Canon US)	F0–F1 против F2–F4	0.75
Фармакис и др.	70	2D-SWE (система GE US)	F0–F1 против F2–F4	0.89
Франки-Абелла и др.	45	2D-SWE (Holologic US system)	F0–F1 против F2–F4	0.98
Гаркович и др.	68 b	2D-SWE (Holologic US system)	F0–F1 против F2–F4	0.97
Dardanelli et al.	213	2D-SWE (Holologic US system)	0-2 против 3-6 a	0.89
Tutar et al.	76	2D-SWE (Holologic US system)	F0 против F1–F4	0.95

система гистологического стадирования фиброза печени Ishak.

b Все пациенты с неалкогольным стеатогепатитом.

Временная эластография с контролем вибрации

Многочисленные педиатрические исследования оценивали способность VCTE с разумным успехом диагностировать гистологический фиброз печени. Исследование с участием 33 детей (в возрасте от 2 месяцев до 20 лет) со смешанной этиологией заболеваний печени и имеющимися гистологическими данными показало, что коэффициент AUROC 0,88 для отличия фиброза печени F0–F3 от F4. В серии из 104 детей, перенесших биопсию печени, AUROCs составили 0,79 и 0,96 для фиброза печени ≥ F3 и F4 соответственно. Оптимальное значение порога для значительного фиброза составляло 6,9 кПа (чувствительность 68%, специфичность 78%). Значение порога 14,1 кПа для цирроза имело чувствительность 100% и специфичность 92%. В этой серии 63,4% детей были поражены НАЖБП или аутоиммунным гепатитом, тогда как у остальных были вирусный гепатит, болезнь Вильсона или другие состояния, такие как семейный холестаз или метаболическое заболевание печени. VCTE лучше всего проводилась у детей с аутоиммунными заболеваниями печени и у детей после трансплантации.

В систематическом обзоре и метаанализе, включавшем 11 педиатрических публикаций, суммарная чувствительность и специфичность составили 95% и 90% для выявления значительного фиброза печени (гистологическая стадия ≥ F2), с иерархическим суммарным AUROC 0,96.

Точечная эластография сдвиговой волной

С помощью pSWE (VTQ, Siemens Healthineers) 39 детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет были обследованы с использованием соответствующих гистологических данных. Пороговое значение 1,34 м / с (5,39 кПа) имело 82% чувствительности и 45% специфичности для выявления фиброза печени любой степени (F> 0). В том же исследовании величина среза 2,0 м/ с (12 кПа) дала чувствительность 100% и специфичность 32,1%. Та же технология продемонстрировала коэффициент AUROC 0,84 для отличия пациентов с отсутствием фиброза печени или легкой (Ishak 0-2) степенью от пациентов с фиброзом печени средней или тяжелой степени (Ishak 3-6) степени.

Двумерная эластография сдвиговой волной

В небольшом количестве педиатрических исследований изучалась связь между LSM, полученными с помощью 2D-SWE, и гистологическим стадированием печени. Для некоторых ультразвуковых систем и методов 2D-SWE опубликованных данных не существует. Примеры использования методов ARFI в клинической практике для оценки фиброза печени представлены на рис. 7.12–7.14.

Рис. 7.12

У двух разных детей с атрезией желчевыводящих путей и значительным окостенением печени после паллиативной портоэнтеростомии Касаи, предположительно из-за фиброза. (A) Двумерная эластография сдвиговой волной (2D-SWE), выполненная с использованием линейного датчика у ребенка 2 лет, показывает измерение жесткости печени 3,62 м / с (39,31 кПа). (B) 2D-SWE, выполненная с использованием изогнутого датчика у 3-летнего ребенка, показывает измерение жесткости печени 2,06 м / с (12,73 кПа). Оба исследования отличаются высоким качеством, индексы стабильности движения (M-STB) показывают пять зеленых звездочек, а индексы надежности (RLB) равны 100%.

Рис. 7.13

9-летняя девочка с леченным вирусом гепатита С. Двумерное изображение эластографии сдвиговой волной показывает нормальную жесткость печени 1,15 м / с (3,97 кПа), что свидетельствует об отсутствии фиброза печени. На правом изображении распространения видно множество параллельных линий, расположенных близко друг к другу, что указывает на нормальную скорость сдвиговой волны.

Рис. 7.14

14-летний мальчик с синдромом Алажиля. Двумерная эластография сдвиговой волной демонстрирует повышенную жесткость печени (1,91 м / с, 10,94 кПа), вероятно, из-за фиброза. Поверхность печени имеет макронодулярный контур. Изображение отличается высоким качеством с индексом стабильности движения (M-STB) , равным пяти зеленым звездочкам, и индексом надежности (RLB) , равным 100%.

С использованием методики 2D-SWE (GE Healthcare, США) было обследовано 70 детей (от 0 до 18 лет), которым была проведена биопсия печени. Коэффициент AUROC для дифференциации F0–F1 от F2–F4 составил 0,89, с чувствительностью 94,6% и специфичностью 78,6%. Используя другой метод 2D-SWE (Canon Medical Systems, Япония) у 46 детей (от 0 до 18 лет) с соответствующими гистологическими данными печени, значение среза 1,89 м / с (10,72 кПа) дало AUROC 0,75 для разделения пациентов с гистологическим фиброзом печени F0–F1 и F2–F4 с чувствительностью 73,7% и специфичностью 77,8%. Значение AUROC увеличилось до 0,86 при исключении детей с гистологическим стеатозом печени, что позволяет предположить, что наличие жира может искажать LSM.

В многочисленных исследованиях оценивалась взаимосвязь между LSM, полученными с помощью ультразвуковой системы Aixplorer (Holologic, США), и гистологическим фиброзом печени. Исследование с участием 45 детей (в возрасте от 1 месяца до 17 лет) продемонстрировало коэффициент AUROC 0,98 для различения фиброза печени F0–F1 от F2–F4 с чувствительностью 86,0% и специфичностью 97,1% при значении порога 12,1 кПа. Исследование с участием 68 детей (в возрасте от 8 до 17 лет) с НАЖБП показало значение AUROC 0,97 для разделения фиброза печени F0–F1 и F2–F4 с чувствительностью 87% и специфичностью 96% при значении порога 6,7 кПа. В исследовании, в котором приняли участие 213 детей (в возрасте от 2 месяцев до 18 лет), коэффициент AUROC для различения гистологических стадий фиброза печени Ishak 0-2 и Ishak 3-6 составил 0,89, с чувствительностью 89% и специфичностью 80% при значении порога 12 кПа. Наконец, LSM были сопоставлены с данными гистологии печени у 76 детей (от 4 месяцев до 17 лет). Пороговое значение 10,6 кПа дало AUROC 0,95 с чувствительностью 91,5% и специфичностью 94,0%.

Муковисцидоз

Муковисцидоз (МВ) — это многоорганное аутосомно-рецессивное заболевание, поражающее в основном легкие, поджелудочную железу, потовые железы, кишечник и печень. Проявления со стороны печени включают поражение гепатобилиаров, облитеративную портальную венопатию, стеатоз и другие патологии печени вследствие инфекций, длительной антибактериальной терапии, диабета, дефицита питательных веществ, гипоксемии и застойных явлений в печени вследствие правосторонней сердечной недостаточности. Цирроз печени может вносить значительный вклад в заболеваемость и смертность.

Сообщалось, что частота заболеваний печени, связанных с CF (CFLD), увеличивается примерно на 1% каждый год, достигая 32,2% к 25 годам. Частота тяжелых CFLD составляет 10% к 30 годам. В связи с улучшением выживаемости пациентов с МВ, КЛЛП стала более частым осложнением МВ.

В серии из 160 последовательных обследований детей с МВ жесткость печени 5,55 кПа выявила детей с КЛЛП с 70% чувствительностью и 82% специфичностью (AUROC: 0,82). Кроме того, увеличение жесткости печени на 1 кПа было связано с повышением отношения шансов наличия КЛЛП в 2,4 раза. Ограничение VCTE в 8,7 кПа дифференцировало пациентов с тяжелым фиброзом (стадии F3–F4) от пациентов с легким и умеренным фиброзом (стадии F1–F2). Сочетание ригидности печени с анализами сыворотки крови повысило точность выявления тяжелого фиброза. Этот результат подтверждает результаты предыдущего метаанализа, в котором сообщалось, что точность определения жесткости печени и индекса отношения АСТ к тромбоцитам (APRI) в выявлении КЛЛП повышалась при их сочетании: LSM ≥ 5,95 кПа и оценка APRI ≥ 0,329 имели высокие положительные и отрицательные прогностические значения.

При использовании метода 2D-SWE оптимальный порог для выявления пациентов с КЛЛП составлял 6,85 кПа с чувствительностью 75% и специфичностью 71% (AUROC: 0,79), а порог 9,05 кПа выявлял тяжелый фиброз с 0,95 AUROC. В этом исследовании прогрессирующий фиброз / цирроз печени оценивали клинически или с использованием порогового значения APRI для тяжелого фиброза > 0,462. В связи с этим биопсия печени может быть не оптимальной процедурой для диагностики КЛЛП из-за неоднородного характера поражения печени и разнообразия заболеваний печени, которые могут быть связаны с КЛЛП. Поэтому для диагностики КЛЛП в руководстве по наилучшей практике рекомендуется физикальное обследование, анализы сыворотки крови и ультразвуковое исследование, и КЛЛП следует рассматривать, если по крайней мере два из этих критериев положительные. Необходимо подчеркнуть, что у некоторых пациентов с КЛЛП могут быть большие регенеративные узлы, которые могут приводить к недооценке жесткости печени.

При использовании метода pSWE в исследовании, в котором приняли участие 72 пациента с CF и 60 здоровых контрольных групп, было обнаружено, что порог 1,27 м / с (4,84 кПа) позволил выявить детей с CFLD с чувствительностью 56,5% и специфичностью 90,5%.

Исследования показали, что дельта-изменение жесткости печени с течением времени является очень полезным параметром для выявления пациентов с МВ, у которых развивается ХФЛП. Исследование показало более быстрое прогрессирование ригидности печени при VCTE (0,94 кПа / год по сравнению с 0,23 кПа / год, P <0,02) у пациентов, у которых развился КЛЛП. Стоит упомянуть, что в обновленном консенсусе SRU предлагается, чтобы каждый пациент находился под собственным контролем, используя процент изменения жесткости печени с течением времени для оценки эффективности лечения или прогрессирования заболевания независимо от этиологии основного заболевания печени.

Проблемы

Поскольку ультразвуковое исследование SWE является суррогатным маркером фиброза печени, стоит отметить, что другие тканевые процессы могут влиять на жесткость печени и, следовательно, на результаты эластографии. Факторы, препятствующие развитию фиброза, аналогичны тем, которые наблюдаются у взрослых, хотя опубликовано меньше исследований.

С помощью VCTE у детей и молодых взрослых с гистологическим фиброзом печени F0–F2 была обнаружена связь между фиброзом печени и лабораторным воспалением (интересно, что у пациентов с более запущенным фиброзом печени такой связи не было). Положительная взаимосвязь между LSM и гистологическим воспалением также была показана с помощью pSWE у детей.

Гиперемия печени из-за повышенной постнагрузки на печень, например, после врожденного порока сердца по Фонтену с единственным желудочком, является еще одним потенциальным фактором, затрудняющим измерения жесткости печени. Сообщалось о заметном повышении жесткости печени сразу после операции Фонтана из-за перенаправления кровотока по нижней полой вене от сердца к легочным артериям (таким образом, в обход сердца) ( рис. 7.15 ). В группе из 18 детей жесткость печени увеличилась со среднего значения 1,18 м / с (4,18 кПа) до операции до среднего значения 2,28 м / с (15,60 кПа) через 1-3 дня после операции Фонтана. Это выраженное окостенение печени сохранялось как во время выписки из больницы, так и в амбулаторных условиях, когда пациенты возвращались для последующего лечения. У подростков и взрослых пациентов Фонтана со значительно увеличенным LSM становится невозможным определить, насколько жесткость обусловлена гиперемией по сравнению с фиброзом ( рис. 7.16 ).

Рис. 7.15

3-летний ребенок с врожденным пороком сердца с одним желудочком непосредственно до и после операции Фонтана. (A) Предоперационное двумерное изображение эластографии сдвиговой волной (2D-SWE) показывает нормальную жесткость печени (1,32 м / с, 5,23 кПа). (B) На послеоперационном 2D-SWE изображении видно заметное усиление жесткости печени (2,91 м / с, 25,4 кПа) из-за повышенного центрального венозного давления и увеличенной постнагрузки на печень. Степень ригидности печени типична для той, которая наблюдается при циррозе. Изображения распространения в правой части рисунка A и B имеют ожидаемый вид, при этом на послеоперационном изображении меньше параллельных линий, расположенных дальше друг от друга, что указывает на повышенную скорость сдвиговой волны.

Рис. 7.16

18-летнему мальчику с врожденным пороком сердца с одним желудочком была проведена операция Фонтана. Двумерная эластография сдвиговой волной показывает выраженную неоднородность печени и повышение жесткости при измерении жесткости печени 4,32 м / с (55,99 кПа). Изображение волны справа подтверждает быстрое распространение сдвиговой волны. Неясно, в какой степени повышенная жесткость печени обусловлена фиброзом, а в какой венозным и лимфатическим застоем из-за повышенного центрального венозного давления и повышенной постнагрузки на печень.

Применение в педиатрии: выводы

Ультразвуковое исследование SWE возможно в педиатрической популяции. Доступны различные методы (например, VCTE, pSWE, 2D-SWE), при этом значения нормальной жесткости печени немного отличаются в зависимости от техники и системы УЗИ. В то время как точные значения предельной жесткости печени могут быть сложными для использования в клинической практике с целью точного определения стадии фиброза печени, методы SWE могут использоваться для отделения нормальных пациентов от патологических, а также для последовательного наблюдения за пациентами с течением времени на предмет прогрессирования или регресса заболевания в условиях лечения. Ультразвуковые эластографические методы имеют множество преимуществ перед МРТ у детей, включая повышенную доступность, меньшую стоимость и общую простоту использования.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

• 1. 

С появлением методов SWE количество биопсий печени, выполняемых для определения стадии фиброза печени в нескольких клинических условиях, резко сократилось. Действительно, биопсия печени теперь редко требуется вне исследовательских учреждений.

• 2. 

Спектр прогрессирующего фиброза (стадия METAVIR F3) и цирроза (стадия METAVIR F4) является непрерывным у бессимптомных пациентов, и провести различие между ними часто невозможно по клиническим признакам. Поэтому термин компенсированное прогрессирующее хроническое заболевание печени (cACLD), который включает стадии F3 и F4, был предложен конференцией в Бавено.

• 3. 

С клинической точки зрения более важно выявить значительное заболевание (cACLD), чем установить точную стадию фиброза печени с помощью гистологической системы подсчета очков.

• 4. 

Для определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и НАЖБП было предложено “правило 5” для VCTE и ”правило 4″ для методов ARFI (pSWE и 2D-SWE).

• 5. 

Показатели жесткости печени, полученные у нелеченных пациентов с вирусным гепатитом, не могут исключить наличие прогрессирующего фиброза и определять стратегии скрининга у пациентов, достигших УВО.

• 6. 

Эластография была предложена в качестве инструмента прогнозирования риска смерти или осложнений у пациентов с запущенным хроническим заболеванием печени.

• 7. 

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом риск развития осложнений, связанных с печенью, не может быть полностью исключен даже у тех, у кого достигнут полный вирусологический ответ; этот риск в основном связан со степенью фиброза печени до начала лечения.

• 8. 

У пациентов с ALD cACLD является основным предиктором долгосрочной выживаемости, поэтому крайне важно диагностировать пациентов с прогрессирующим фиброзом до наступления декомпенсации, чтобы способствовать воздержанию от употребления алкоголя и улучшить выживаемость.

• 9. 

У детей SWE может использоваться для отделения нормальных пациентов от патологических, а также для последовательного наблюдения за пациентами с течением времени на предмет прогрессирования или регресса заболевания в условиях лечения.