Биохимический скрининг на выявление дефекта нервной трубки и анеуплоидии

РИСУНОК 9.1: Результаты внутричерепного ультразвукового исследования у плодов с открытыми НТД: знак банана (А), знак лимона (Б).

Большинство исследований, оценивающих точность ультразвукового исследования, проводились в группах высокого риска (т.е. Пациентках с повышенным уровнем АФП в сыворотке крови матери). Более поздние исследования показали, что рутинное ультразвуковое исследование во втором триместре беременности на самом деле может с большей вероятностью выявить открытый НТД по сравнению с рутинным скринингом ОВП в сыворотке крови матери в общей популяции.²¹ Наконец, в настоящее время активно изучается скрининг в первом триместре для выявления открытых НТД. Было высказано предположение, что у плодов с открытой расщелиной позвоночника смещение головного мозга плода вниз приведет к невизуализации четвертого желудочка на ранних сроках беременности. Четвертый желудочек, описываемый как “внутричерепная прозрачность”, обычно визуализируется при средне-сагиттальном взгляде на лицо плода, который используется для измерения прозрачности затылка в первом триместре беременности у нормальных плодов. Хотя необходимы более масштабные проспективные исследования, предварительные результаты являются многообещающими.^22,23 Кроме того, недавние исследования также продемонстрировали, что небольшой бипариетальный диаметр в первом триместре беременности может быть едва заметным маркером открытой расщелины позвоночника.^24,25 В ретроспективном обзоре Бернард и коллеги^{У 24} наблюдался 10-кратный повышенный риск открытой расщелины позвоночника, когда бипариетальный диаметр составлял менее 5 процентиля между 11 и 14 неделями. Учитывая этот потенциал метода скрининга в первом триместре беременности и высокие показатели выявления, наблюдаемые при ультразвуковом исследовании во втором триместре, будущая роль скрининга ОВП в сыворотке крови матери при открытых НТД остается неопределенной.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИНТЕРПРЕТАЦИЮ АФП В СЫВОРОТКЕ КРОВИ МАТЕРИ

Точное определение даты беременности является одним из ключевых компонентов успешного скрининга сыворотки крови матери на ОВП. Концентрация АФП в сыворотке крови матери увеличивается на 15-20% в неделю в период с 16 по 22 недели; следовательно, неточное датирование может привести к ошибочным результатам. Оптимальные сроки для проведения скрининга ОВП в сыворотке крови матери — между 16 и 18 неделями. До этого срока беременности наблюдается значительное совпадение между беременностями с поражением и без него.³ Измерение длины макушки и крестца в первом триместре является предпочтительным методом для точного определения срока беременности; однако биометрия плода может быть использована после 14 недель беременности. Учитывая, что измерение диаметра бипариеталя у плодов с открытыми НТД может отставать, необходимо обращать внимание на другие биометрические параметры.

Другие факторы, которые необходимо учитывать при расчете концентрации АФП в сыворотке крови матери, включают этническую принадлежность матери, вес и диагноз сахарного диабета. У афроамериканцев уровень АФП в сыворотке крови на 10-15% выше по сравнению с представителями других рас, несмотря на то, что у афроамериканцев в целом частота НТД ниже.^26,27 Хотя между другими расовыми группами могут быть небольшие различия в уровнях АФП в сыворотке крови, эти различия недостаточно велики, чтобы требовать корректировки. Учитывая, что увеличение массы тела матери отражает увеличение объема распределения, более высокая масса тела приведет к относительному снижению уровня АФП в сыворотке крови матери. Предыдущие исследования показали, что поправка на вес матери фактически увеличивает частоту выявления открытых NTDS и снижает FPR.²⁸ Взаимосвязь между уровнями AFP в сыворотке крови матери и сахарным диабетом остается спорной. Было показано, что уровни АФП в сыворотке крови примерно на 20% ниже у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами без диабета; однако остается неясным, является ли причиной этого само заболевание или состояние гликемического контроля.²⁹ В частности, Баумгартен и Робинсон³⁰ продемонстрировал значительную обратную зависимость между АФП в сыворотке крови матери и гликозилированным гемоглобином, подтверждая теорию о том, что неконтролируемый уровень глюкозы является движущей силой наблюдаемого снижения. Кроме того, было высказано предположение, что коррекция только веса матери может быть адекватной. Хотя большинство лабораторий продолжают делать поправку на диабет при расчете АФП за месяц, самая последняя литература предполагает, что в этом, вероятно, нет необходимости, независимо от потребности в инсулине.^31,32 Наконец, уровни АФП в сыворотке крови матери и околоплодных водах неэффективны после многоплодных или селективных процедур снижения.³³ Ультразвуковое исследование остается оптимальным выбором для открытого скрининга НТД у этих пациенток.

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НА ПРЕДМЕТ ПОВЫШЕННОГО УРОВНЯ АФП

Ложноположительные результаты

Первым шагом в оценке повышенного уровня АФП в сыворотке крови матери является проведение ультразвукового исследования для определения срока беременности, если это не было сделано ранее. Примерно в 50% случаев выявляется занижение срока беременности, что приводит к ложноположительному результату.³ В таких случаях исходное значение АФП в сыворотке крови может быть скорректировано, и часто дальнейшее тестирование не требуется. Также следует оценить жизнеспособность плода, поскольку гибель плода может привести к повышению уровня АФП в сыворотке крови матери вследствие нарушения взаимодействия матери и плода. Наконец, крайне важно оценить наличие многоплодной беременности. Увеличение массы плаценты при многоплодных беременностях приводит к повышению АФП, примерно в два раза выше при двойных беременностях по сравнению с одноплодными. Обычно ультразвуковое исследование при открытых НТД считается золотым стандартом оценки многоплодной беременности; однако некоторые лаборатории сообщают о скорректированном значении АФП в сыворотке крови при беременности двойней. При использовании этого подхода либо уровень АФП в сыворотке крови матери MoM делится на средний уровень АФП при незараженной беременности двойней, либо используется более высокий порог одноплодности для определения положительного результата скрининга. Проблема этого подхода заключается в том, что для получения информации о множественных плодах используется одно значение в сыворотке крови. Кукл и его коллеги³⁴ продемонстрировали это, используя 2.Порог в 5 месяцев, например, при одноплодной беременности, частота выявления открытой расщелины позвоночника при беременности близнецами составила 89%; однако FPR достигал 30%. Для поддержания FPR, аналогичного таковому при одноплодной беременности, необходимо использовать порог в 5,0 МеС, в результате чего открытый уровень выявления NTD составляет всего 39% при беременности двойней.

Кровоизлияние между матерью и плодом также может привести к ложноположительному повышению уровня АФП в сыворотке крови матери. Хотя это часто может быть выявлено на основании вагинальных кровотечений в анамнезе матери, не во всех случаях кровоизлияния между матерью и плодом приводят к появлению узнаваемых клинических признаков. Ультразвуковое исследование в таких случаях может выявить субхорионическую гематому, ретроплацентарную гематому или недостаточную звуковую прозрачность плаценты.^35,36 Сообщалось также, что аномалии в месте имплантации плаценты, такие как срастание плаценты, связаны с повышенным уровнем АФП в сыворотке крови матери; следовательно, УЗИ в месте расположения плаценты оправдано, особенно в случаях предлежания плаценты и предшествующего рубца на матке.^37,38 Другие плацентарные находки. к повышенным уровням АФП в сыворотке крови матери относятся хориоангиомы, ангиомиксомы и гипертрофия плаценты.^39,40 Редко диагностируемые во время беременности опухоли зародышевых клеток яичников и опухоли печени также могут вызывать повышенный уровень АФП в сыворотке крови; однако величина повышения АФП обычно намного выше, чем обычно наблюдается в программах акушерского скрининга.

Другие аномалии развития плода

Помимо открытых НТД, повышенный уровень АФП в сыворотке крови матери также был связан с другими пороками развития плода. Вторая по распространенности группа аномалий, связанных с повышенным уровнем АФП, — это дефекты брюшной стенки плода, включая омфалоцеле, гастрошизис и экстрофию мочевого пузыря. Как и в случае NTDS, эти открытые дефекты допускают попадание сыворотки плода в амниотическую жидкость, что приводит к высоким концентрациям AFP в амниотической жидкости и сыворотке матери. Саллер и коллеги,⁴¹ наблюдали, что у беременностей с гастрошизисом и омфалоцеле были повышены уровни АФП по сравнению с незараженной популяцией, у 9,42 и 4,18 матерей соответственно. Другие исследования продемонстрировали более высокую чувствительность скрининга гастрошизиса по сравнению с омфалоцеле при любом заданном пороге АФП.⁴²

Врожденные кожные заболевания, такие как буллезный эпидермолиз и кутисинчатая аплазия, также были связаны с повышенным уровнем АФП. Предполагается, что это вызвано повышенной диффузией АФП плода через мокнущие участки кожи в амниотическую жидкость. Рефлюкс кишечного содержимого в случаях атрезии двенадцатиперстной кишки, кольцевой поджелудочной железы и атрезии кишечника, а также рефлюкс легочной жидкости в случаях врожденных поражений легких также могут вызывать повышение АФП. Полный список аномалий развития плода, которые, как сообщается, связаны с повышенным уровнем АФП, приведен в таблице 9.1.^1,3

Таблица 9.1

Аномалии развития плода, связанные с повышением уровня АФП в сыворотке крови матери

Открыть NTDs Гастрошизис Омфалоцеле Экстрофия мочевого пузыря Атрезия пищевода Атрезия двенадцатиперстной кишки Кольцевая поджелудочная железа Пилонидальные кисты Аутосомно-рецессивный поликистоз почек Буллезный эпидермолиз Кутис-аплазия Двусторонняя агенезия почек Крестцово-копчиковая гематома Врожденный кистозно-аденоматоидный порок развития Кистозная гигрома Акардиальный близнец Обструктивная уропатия Несовершенный остеогенез Триплоидия

АФП, альфа-фетопротеин.

Врожденный нефроз, хотя и встречается крайне редко в общей популяции, следует рассматривать как потенциальный диагноз в случаях чрезвычайно повышенного уровня АФП и нормальных результатов ультразвукового исследования.⁴³ Это аутосомно-рецессивное заболевание наиболее распространено в Финляндии, где частота колеблется от 1 на 2600 до 1 на 8000 беременностей.⁴⁴ Это смертельное заболевание вызывает раннюю почечную недостаточность, и смерть обычно наступает в младенчестве или раннем детстве. Считается, что аномальная фильтрующая способность клубочков плода вызывает сильную протеинурию плода. Следовательно, присутствует повышенный уровень АФП в амниотической жидкости. Уровень АФП в сыворотке крови матери обычно повышен порядка 5-6 мес., в то время как уровень АФП в амниотической жидкости обычно повышен до > 10,0 мес.⁴⁵ Хотя почки плода могут казаться слегка увеличенными и эхогенными, ультразвуковое исследование у этих плодов обычно нормальное. Плацентомегалия может иметь место; однако обычно это обнаруживается только в третьем триместре. Окончательный диагноз ставится с помощью электронной микроскопии биопсии почки. Внутриутробная биопсия почки была предложена и успешно выполнена для постановки антенатального диагноза в случаях с высоким подозрением на это заболевание.⁴⁶

Необъяснимое повышение уровня АФП

Примерно у 1% пациентов с повышенным уровнем АФП не удается выявить очевидную структурную причину. Тем не менее, у этих пациенток по–прежнему сохраняется повышенный риск неблагоприятных исходов беременности, включая потерю плода, преждевременные роды, задержку роста плода, маловодие, отслойку плаценты и внутриутробную гибель плода.^47-49 Милунски и коллеги⁴⁷ продемонстрировали, что у пациенток с повышенным уровнем АФП в сыворотке крови матери в два раза повышался риск преэклампсии, в три раза — риск отслойки плаценты, в четыре раза — риск внутриутробной гибели плода. из-за низкого веса при рождении и восьмикратного увеличения риска внутриутробной гибели плода. Впоследствии Уоллер и коллеги провели исследование «случай-контроль» и снова продемонстрировали, что повышенные уровни АФП в сыворотке крови матери были связаны с внутриутробной гибелью плода. Соотношение шансов на внутриутробную гибель плода в том исследовании составило 10,4 (95% ДИ от 4,9 до 22,0) при уровне АФП, превышающем 3,0 МЕС.⁵⁰ Самое интересное, что это исследование также показало, что риск внутриутробной гибели плода сохранялся в течение третьего триместра, что позволяет предположить, что у этих пациенток высокого риска есть потенциал для выявления и усиления дородового наблюдения. Совсем недавно повышенные уровни АФП в сыворотке крови матерей связывали с повышенным риском синдрома внезапной детской смерти (СВДС); однако эта связь может быть искажена увеличением частоты задержки роста плода и преждевременных родов у этих пациенток.⁵¹ Несмотря на эти ассоциации, у большинства женщин с необъяснимо повышенным уровнем АФП действительно наблюдается нормальный исход беременности.

Оптимальная стратегия ведения пациентов с необъяснимо повышенным уровнем АФП остается неясной. Предлагаемый алгоритм оценки и ведения этих пациентов показан на рисунке 9.2. Предполагается, что эти необъяснимые повышения могут быть вызваны аномальной плацентацией; следовательно, возможно, удастся предсказать, какие пациентки подвергаются наибольшему риску неблагоприятного исхода, косвенно оценив плацентарное кровообращение с помощью допплерографии маточных артерий. Первоначальные исследования, оценивающие полезность допплерографии маточных артерий в прогнозировании преэклампсии и задержки роста плода, выявили широкий диапазон чувствительности и прогностических значений со значительными вариациями в зависимости от исследуемых параметров (например, индекса пульсации [PI], индекса резистентности [RI] или диастолического давления).^52–54 Недавний систематический обзор и мета-анализ продемонстрировали, что повышенный PI маточных артерий с образованием зазубрин был лучшим предиктором преэклампсии. с положительным коэффициентом правдоподобия (LR), равным 21,0 в группах высокого риска и 7,5 в группах низкого риска.⁵⁵

FIGURE 9.2: Suggested algorithm for the evaluation and management of elevated maternal serum AFP.

Относительно небольшое количество исследований конкретно посвящено роли допплерометрии маточных артерий в популяциях с необъяснимо повышенным уровнем АФП в сыворотке крови матерей. Аристиду и его коллеги⁵⁶ сообщили, что наличие диастолической выемки было хорошим предиктором неблагоприятного перинатального исхода у пациенток с повышенным уровнем АФП в сыворотке крови матери. Бромли и его коллеги⁵⁷ продемонстрировали аналогичные результаты; однако они заметили, что только тяжелая насечка II степени была связана со значительным увеличением неблагоприятных исходов (ОР 3,4, 95% ДИ от 1,9 до 6,0). Наконец, Кончак и коллеги продемонстрировали, что как надрез маточной артерии, так и RI > 95-го процентиля являются прогностическими факторами неблагоприятных исходов в этой популяции. Были отмечены наилучшие характеристики теста для прогнозирования преэклампсии. Надрезание маточных артерий продемонстрировало 83,3% чувствительность и 95,6% специфичность при преэклампсии, тогда как повышенный RI продемонстрировал 83,3% чувствительность и 93,8% специфичность при преэклампсии. Более низкая чувствительность была отмечена в отношении исходов задержки роста плода и преждевременных родов. Несмотря на эти результаты, PPV колебался всего от 44% до 55%.⁵⁸ Хотя допплерометрия маточных артерий во втором триместре беременности может использоваться для оценки пациенток с необъяснимо повышенным уровнем АФП в сыворотке крови матери, конкретных рекомендаций по ведению и наблюдению за этими пациентками по-прежнему нет.

Допплерографические исследования артерий пуповины, а также ультразвуковая оценка морфологии плаценты также были предложены в качестве инструментов для оценки пациентов с необъяснимо повышенным уровнем АФП. Допплерография аномальных артерий пуповины сама по себе не показала, что она может предсказывать неблагоприятные исходы в этой популяции; однако у плодов с выявленным ограничением роста плода допплерография артерий пуповины полезна для оценки ухудшения плацентарной дисфункции.⁵⁷ Аномальная толщина, текстура и форма плаценты на ультразвуковом исследовании, особенно при допплерографии аномальных маточных артерий, также могут быть предиктором неблагоприятного перинатального исхода у пациенток с повышенным уровнем АФП.⁵⁹

Учитывая повышенный риск задержки роста плода у этих пациенток, проведение серийных ультразвуковых исследований роста плода оправдано в третьем триместре беременности. Если обнаружен аномальный рост, то следует провести исследование артерии пуповины и дородовое тестирование с биофизическими профилями или нестрессовые тесты. Неясно, зависит ли риск внутриутробной гибели плода у этих пациенток от ограничения роста плода; поэтому многие учреждения предлагают дородовое тестирование даже при отсутствии аномалий роста плода. В 2001 году в ретроспективном когортном исследовании 136 пациенток с необъяснимо повышенным уровнем АФП в сыворотке крови матери Уэрта-Енохиан и его коллеги⁴⁹ продемонстрировали, что интенсивный дородовой мониторинг, состоящий из двух раз в неделю нестрессовых тестов и оценки объема амниотической жидкости, не позволил раньше или лучше выявить неблагоприятный исход по сравнению с обычным дородовым уходом. Решение о проведении дородового тестирования у этих пациенток остается индивидуальным решением лечащего врача и пациентки.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Скрининг анеуплоидии

В середине 1990-х годов было обнаружено, что изменения в плазме крови, связанные с беременностью, белка-А (PAPP-A) и свободного β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в первом триместре были связаны с повышенным риском развития анеуплоидии плода.^60-62 Эти биохимические маркеры получены плацентарно, специфичные для беременности гликопротеины, которые обнаруживаются в сыворотке крови матери. При беременности с трисомией 21 уровень PAPP-A снижается до 0,4%, а уровень свободного β-ХГЧ увеличивается до 1,98% в среднем между 9 и 11 неделями беременности. В сочетании с возрастом матери только низкий уровень PAPP-A выявляет примерно 50% беременностей, обусловленных трисомией 21, тогда как повышенный уровень свободного β-ХГЧ выявляет только 40% беременностей, обусловленных трисомией 21.⁶³ При сочетании PAPP-A и свободного β-ХГЧ с возрастом матери частота выявления увеличивается с 60% до 65% при FPR 5%.⁶²

В предыдущих исследованиях оценивалось влияние измерения интактной молекулы ХГЧ, а не свободной субъединицы β-ХГЧ, как обсуждалось выше. Хотя у плодов, страдающих синдромом Дауна, повышены оба анализируемых вещества сыворотки, уровни интактного ХГЧ у пораженных плодов начинают повышаться примерно через 11 недель по сравнению с уровнями свободного β-ХГЧ, которые начинают повышаться на 9 неделе. В метаанализе, проведенном Эвансом и коллегами,⁶⁴ использование свободной субъединицы β-ХГЧ позволило достичь более высокой частоты выявления трисомии 21 при более низком FPR по сравнению с интактной молекулой ХГЧ. Сегодня в большинстве протоколов скрининга на анеуплоидию в первом триместре беременности используется свободная субъединица β-ХГЧ; однако ее влияние на эффективность скрининга, вероятно, больше при скрининге сыворотки крови в первом триместре беременности на более раннем сроке беременности.

В дополнение к этим анализируемым веществам в сыворотке крови, открытие того, что увеличенный размер скопления жидкости на задней поверхности шеи (т. Е. “полупрозрачность затылка”) также был связан с повышенным риском развития трисомии 21, произвело дальнейшую революцию в скрининге анеуплоидии в первом триместре.⁶⁵ Одно только измерение полупрозрачности затылка в первом триместре позволяет выявить трисомию 21 с частотой 64-70%; однако сочетание измерения полупрозрачности затылка с PAPP Измерение уровня-A и свободного β-ХГЧ увеличивает частоту выявления с 82% до 87% при фиксированном FPR в 5%.⁶⁶ Этот комбинированный подход к скринингу в первом триместре беременности в настоящее время регулярно предлагается всем пациенткам, независимо от возраста матери, в период с 10 по 13 6/7 недель беременности.

Комбинированный скрининг в первом триместре беременности также может использоваться для выявления пациентов с высоким риском других анеуплоидий, включая трисомию 18 и трисомию 13. В отличие от трисомии 21, уровни как PAPP-A, так и свободного β-ХГЧ снижены при этих конкретных хромосомных аномалиях, в то время как прозрачность затылка повышена.^67,68 Тул и его коллеги⁶⁷ продемонстрировали, что уровни свободного β-ХГЧ в месяц были снижены до <5-го процентиля нормы в 64% случаев трисомии 18. Аналогичным образом, уровень PAPP-A MoM был снижен до <5-го процентиля нормы в 78% случаев трисомии 18. Результаты исследования BUN, проведенного Вапнером и его коллегами⁶⁹, показали 90,9%-ную частоту выявления трисомии 18 при 2% FPR. Дополнительные исследования продемонстрировали аналогичные результаты при комбинированном скрининге в первом триместре беременности с частотой выявления 92,3% при трисомии 18 и 88,9% при трисомии 13.⁷⁰

Неблагоприятные исходы беременности

При нормальном кариотипе было обнаружено, что низкий уровень PAPP-A связан с множественными неблагоприятными исходами беременности. Во вторичном анализе исследования FASTER Дугофф и коллеги продемонстрировали, что низкие уровни PAPP-A <5-го процентиля были достоверно связаны с потерей плода, преждевременными родами, гестационной гипертензией, преэклампсией и низким весом при рождении. Кроме того, наблюдалась тенденция к увеличению величины риска по мере того, как уровень PAPP-A. Например, скорректированное отношение шансов (aOR) на самопроизвольную гибель плода <24 недель составило 1,95 (95% ДИ от 1,44 до 2,62) для уровней PAPP-A <10-го процентиля; однако этот риск увеличился до aOR 5,22 (95% ДИ от 3,09 до 8,80) для уровней PAPP-A <1-го процентиля.⁷¹ PAPP-A происходит из плаценты и служит протеазой для белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGF)-4.⁷² Сниженные уровни PAPP-A связаны с высокими уровнями связанного IGF и, как следствие, с более низкими уровнями свободного IGF в кровотоке. IGF играет важную роль как в росте плода, так и в инвазии трофобласта в децидуальную оболочку матери.^73,74 Учитывая, что низкие уровни PAPP-A являются отражением низких уровней свободно циркулирующего IGF, эти наблюдаемые ассоциации с неблагоприятными исходами беременности, опосредованными плацентой, представляются биологически правдоподобными.

Несмотря на эти ассоциации, характеристики эффективности теста с низким уровнем PAPP-A ограничивают его использование в качестве основного инструмента скрининга неблагоприятных исходов беременности. В популяционном когортном исследовании Кранц и его коллеги⁷⁵ продемонстрировали, что PAPP-A <1-го процентиля имел чувствительность 3,3%, специфичность 99,3% и PPV 24,1% в отношении задержки роста плода. Пил и его коллеги⁷⁶ наблюдали аналогичные характеристики теста для PAPP-A <5-го процентиля задержки роста плода, указывая на частоту выявления всего 13% и PPV 14%. При преэклампсии PPV для PAPP-A <5-го процентиля намного ниже, варьируя от 3,5% до 7,6% в предыдущих исследованиях.^71,77,78 Включение системы оценки факторов риска у матери для повышения эффективности скрининга низкого уровня PAPP-A при преэклампсии привело к чувствительности 36,4%, специфичности 86,8% и положительному LR 2,8. Сочетание низкого уровня PAPP-A, афроамериканской расы и , избыточный вес матери с ИМТ и наличие у матери в анамнезе хронической артериальной гипертензии и прегестационного диабета привели к области под кривой 0,70, что в лучшем случае указывает на лишь скромную прогностическую способность к исходу преэклампсии.⁷⁹

Также рассматривался вопрос о сочетании низких уровней РАПП-А в первом триместре беременности с повышенными уровнями АФП в сыворотке крови матери во втором триместре беременности, учитывая связь между повышенными уровнями АФП и неблагоприятными исходами, как обсуждалось ранее в этой главе. Смит и его коллеги⁸⁰ продемонстрировали синергический эффект между низким PAPP-A и высоким AFP при выявлении женщин с риском развития задержки роста плода и преждевременных родов. Впоследствии Дугофф и его коллеги⁸¹ продемонстрировали, что частота выявления пациенток с риском ранней потери плода <24 недель была высокой и достигала 46% при сочетании низкого PAPP-A, высокого AFP и низкого уровня неконъюгированного эстриола, другого анализируемого вещества сыворотки, используемого при скрининге на анеуплоидию во втором триместре беременности. К сожалению, чрезвычайно небольшое число пациентов, которые проходят последовательный скрининг и на самом деле имеют эту комбинацию аномальных сывороточных аналитов, исключает их использование в качестве инструментов клинического скрининга.

С другой стороны, высокие уровни PAPP-A не были последовательно связаны с неблагоприятными исходами. Хотя в нескольких исследованиях была выявлена тенденция к увеличению риска макросомии при высоких уровнях PAPP-A, этот вывод не был подтвержден в последующих отчетах.^71,82

Связь между аномальными уровнями свободного β-ХГЧ в первом триместре и неблагоприятными исходами беременности была менее последовательной. Наиболее часто упоминаемым неблагоприятным исходом, связанным с низким уровнем свободного β-ХГЧ в первом триместре, было раннее прерывание беременности.^71,83 Дугофф и коллеги⁷¹ продемонстрировали, что уровни свободного β-ХГЧ <1-го процентиля имели чувствительность 3,7% при 1% FPR и 2,8% PPV при самопроизвольном прерывании беременности <24 недель. Подобно высоким уровням PAPP-A, высокие уровни свободного β-ХГЧ в первом триместре достоверно не связаны с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности.

Из-за общей низкой эффективности скрининга PAPP-A и свободный β-ХГЧ в первом триместре беременности не могут быть рекомендованы в качестве основных инструментов скрининга неблагоприятного исхода беременности. Кроме того, проведение универсального скрининга среди населения на предмет результатов, для которых в настоящее время нет проверенных стратегий профилактики, может привести к увеличению наблюдения за плодом, что не является ни рентабельным, ни клинически показанным. Тем не менее, серийное ультразвуковое исследование для оценки роста плода может быть рассмотрено у небольшого числа пациентов с самым высоким риском неблагоприятного исхода, таких как пациенты с уровнем PAPP-A <1-го процентиля. И наоборот, пациенткам с нормальным уровнем PAPP-A и свободного β-ХГЧ в первом триместре беременности можно дать рекомендации, чтобы снизить риск неблагоприятного исхода беременности.

Ультразвуковое исследование

Пациентки с аномальным скринингом на анеуплоидию в первом триместре беременности, которые отказываются от инвазивного пренатального диагностического тестирования, должны пройти подробное генетическое ультразвуковое исследование во втором триместре беременности для оценки основных аномалий развития плода, а также незначительных маркеров анеуплоидии. У пациентов с аномальным анализом сыворотки крови в первом триместре беременности и нормальным кариотипом протокол последующего обследования менее ясен. В отличие от аномальных уровней АФП в сыворотке крови матери, аномальные уровни РАПП-А и свободного β-ХГЧ в первом триместре беременности не были связаны со многими структурными дефектами плода. В отчете 2008 года по результатам вторичного анализа исследования FASTER уровень свободного β-ХГЧ > 2,0% был достоверно связан как с односторонним, так и с двусторонним мультикистозным диспластическим заболеванием почек и гидроцеле. Уровень PAPP-A > 2,0 у беременных также был связан с гидроцеле.⁸⁴ У этой подгруппы пациентов может быть рассмотрено целевое ультразвуковое исследование почек плода.

В попытке улучшить эффективность скрининга низких уровней PAPP-A для прогнозирования преэклампсии и задержки роста плода многие авторы предложили добавить допплерографические исследования маточных артерий.^85,86 Пун и его коллеги⁸⁵ продемонстрировали, что частота выявления ранней преэклампсии (требующей родов менее 34 недель) была увеличена при объединении модели материнских факторов риска, низкого уровня PAPP-A, среднего артериального давления матери и допплерометрии маточных артерий. между 11 и 13 неделями. Другие авторы продемонстрировали, что добавление допплерографических исследований маточных артерий во втором триместре у пациенток с низкими уровнями PAPP-A в первом триместре повышает эффективность скрининга на преэклампсию и ограничение роста плода в первом триместре; однако оптимальные сроки проведения этого исследования во втором триместре остаются неясными.^87,88 В настоящее время допплерографические исследования маточных артерий регулярно не проводятся во время скрининга на анеуплоидию в первом триместре во всех центрах; однако добавление допплерографических исследований во втором триместре Допплерографические исследования маточных артерий в первом триместре беременности могут быть рассмотрены у пациенток с крайне низким уровнем PAPP-A для обеспечения дальнейшей стратификации риска. Для улучшения прогнозирования неблагоприятных исходов беременности в первом триместре активно изучается возможность добавления новых анализируемых веществ материнской сыворотки, таких как Α-дезинтегрин и металлопротеаза 12 (ADAM12), плацентарный белок 13 (PP13) и фактор роста плаценты (PlGF), к допплерометрическим исследованиям маточных артерий.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВО ВТОРОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Скрининг анеуплоидии

До 1980-х годов оценка риска развития анеуплоидии основывалась исключительно на возрасте матери. В то время только женщинам в возрасте 35 лет и старше предлагалось диагностическое тестирование с использованием взятия проб ворсинок хориона (CVS) или амниоцентеза. Риск рождения ребенка с трисомией 21 составляет 1 к 270 в возрасте 35 лет; следовательно, эти женщины были отнесены к группе самого высокого риска. Этот порог был выбран по двум причинам: (1) Риск рождения больного ребенка быстро возрастает после 35 лет и (2) считалось, что риск потери беременности после амниоцентеза неоднозначен или меньше, чем риск рождения больного ребенка после этого возраста. В 1984 году Меркатц и ⁸⁹ коллег сделали открытие, что низкие уровни АФП в сыворотке крови матери между 15 и 20 неделями беременности были связаны с трисомией 21. В среднем уровень АФП в сыворотке крови матери на 0,7% ниже среднего значения без изменений при беременности с трисомией 21.⁹⁰ Это открытие произвело революцию в концепции скрининга на анеуплоидию, который затем может быть доступен всем беременным женщинам, включая женщин моложе 35 лет. Вскоре после этого открытия было также отмечено повышение уровня ХГЧ и снижение уровня неконъюгированного эстриола при беременности с плодом с трисомией 21. Уровни ХГЧ обычно повышаются с 2,3 до 2,5 мес. выше среднего значения без изменений при беременности с трисомией 21, тогда как уровни неконъюгированного эстриола обычно снижаются ниже 0,7 мес.^91,92 Как ХГЧ, так и неконъюгированный эстриол секретируются синцитиотрофобластом, что позволяет предположить, что у анеуплоидных плодов наблюдается незрелость плаценты, что приводит как к нерегулируемой гиперсекреции, так и к недостаточной секреции плаценты. продукты.³

Поскольку АФП, ХГЧ и неконъюгированный эстриол слабо коррелируют и не зависят от возраста матери, эти анализируемые вещества можно комбинировать с возрастом матери для оценки риска анеуплоидии. В 1992 году Хэддоу и его коллеги⁹³ продемонстрировали, что комбинация этих трех анализируемых сывороток была более эффективной при скрининге на трисомию плода 21, чем скрининг только с помощью AFP. Это легло в основу первого инструмента для скрининга множественной маркерной анеуплоидии “ «тройного скрининга”. У пациентов моложе 35 лет частота выявления трисомии 21 составляет примерно 60% при 5% положительных результатов скрининга. Однако, учитывая, что априорный возрастной риск развития трисомии 21 увеличивается с возрастом матери, частота выявления и положительных результатов тройного скрининга также увеличивается с возрастом матери. У женщин в возрасте 35 лет и старше частота выявления трисомии 21 увеличивается до >85% за счет 25% положительных результатов скрининга.^93,94 Тройной скрининг также может быть использован для оценки риска развития трисомии 18; однако в случаях трисомии 18 уровни всех трех сывороточных маркеров снижены.⁹⁵

С момента внедрения тройного скрининга было обнаружено, что при беременности с трисомией 21 также повышаются уровни димерного ингибина-А в сыворотке крови матери. Уровни этого белка, вырабатываемого плацентой, при беременности с трисомией 21 повышаются примерно на 1,8% по сравнению со средним показателем без изменений.^96,97 Добавление ингибина-А к АФП, ХГЧ и неконъюгированному эстриолу создает то, что сейчас известно как “четырехкратный скрининг”. Этот протокол скрининга приводит к 81% частоте выявления трисомии 21 при 5% положительных результатах скрининга и стал стандартом лечения при скрининге на анеуплоидию во втором триместре беременности.⁶⁶ Используя этот мультимаркерный тест, определяют комбинированный LR на основе уровня вышеупомянутых четырех анализируемых веществ в сыворотке крови. Затем априорный возрастной риск матери умножается на этот LR для расчета скорректированного посттестового риска анеуплоидии. Следует отметить, что ингибин-А не используется при расчете риска трисомии 18. Характер изменений анализируемых веществ в сыворотке крови, связанных с трисомией 21 и 18, при скрининге сыворотки крови как в первом, так и во втором триместре беременности показан в таблице 9.2. Порог, при котором тест считается “положительным на скрининг”, варьируется в зависимости от отдельных лабораторий. Учитывая, что ”положительный результат» теста часто является толчком для дальнейшего инвазивного диагностического тестирования, выбранный порог должен соответствовать балансу между частотой выявления, FPR и риском потери беременности в результате амниоцентеза. Традиционно использовался порог 1 к 270, что соответствует возрастному риску анеуплоидии в возрасте 35 лет.⁹⁸

«Четырехкратный скрининг” может быть проведен между 15 и 20 неделями беременности; однако наиболее точный скрининг проводится между 16 и 18 неделями. Как обсуждалось ранее в этой главе, уровни АФП в сыворотке крови матери повышаются с возрастом беременности. Уровень неконъюгированного эстриола также увеличивается с возрастом беременности, в то время как уровень ХГЧ снижается; поэтому для интерпретации результатов сывороточного скрининга важен точный срок беременности. Напротив, уровни ингибина-А остаются относительно постоянными на протяжении всей беременности. При интерпретации результатов сывороточного скрининга во втором триместре беременности также необходимо учитывать вес матери. Увеличение объема плазмы крови матери, наблюдаемое с увеличением веса матери, вызывает эффект относительного разведения концентрации анализируемых веществ в сыворотке крови. Влияние расы и этнической принадлежности на уровни анализируемых веществ в сыворотке крови было тщательно изучено. Хотя были выявлены значительные различия в уровнях анализируемых веществ в сыворотке крови, большинство из этих различий слишком малы, чтобы оказать существенное влияние на эффективность скрининга.^26,27 Наибольшие различия наблюдаются при сравнении афроамериканцев с европеоидами. Уотт и коллеги⁹⁹ показал, что у афроамериканских женщин уровень АФП в сыворотке крови был на 22% выше, чем у европеоидных женщин, а уровень ХГЧ — на 19% выше. Хотя общий эффект корректировки на афроамериканскую расу только увеличил частоту выявления анеуплоидии примерно на 0,5%, эта практика по-прежнему рекомендуется из-за ее доказанного влияния на выявление AFP при открытых NTDS. Наконец, было обнаружено, что уровни АФП и неконъюгированного эстриола значительно ниже у беременных женщин с инсулинозависимым диабетом.^100,101 До сих пор существуют разногласия относительно того, являются ли эти результаты вторичными по отношению к самому заболеванию или к плохому контролю уровня глюкозы.

Как и при открытом скрининге NTD с AFP, сывороточные скрининговые тесты на анеуплоидию менее чувствительны при многоплодной беременности. Можно рассчитать “псевдо-риск” анеуплоидии, используя анализы сыворотки крови матери при беременности двойней; однако этот подход включает предположения относительно зиготности и хорионичности.¹⁰² Скрининг в первом триместре беременности с использованием индивидуальных измерений прозрачности затылка для каждого плода является предпочтительным подходом для скрининга анеуплоидии в большинстве центров.

Были исследованы другие анализируемые вещества сыворотки, которые могли бы повысить эффективность скрининга трисомии 21. Гипергликозилированный ХГЧ (н-ХГЧ), также известный как инвазивный трофобластный антиген, изначально продемонстрировал многообещающие результаты, учитывая, что концентрация н-ХГЧ в сыворотке крови и моче матери была повышена при беременности с трисомией 21.^103,104 Многие лаборатории начали включать н-ХГЧ в скрининг на анеуплоидию в качестве пятого анализируемого вещества в сыворотке, таким образом, был создан “пента-скрининг”. Последующие исследования показали, что улучшение частоты выявления трисомии 21 с помощью penta-скрининга по сравнению с четырехкратным скринингом было лишь скромным, увеличившись с 79% до 83% при 5% фиксированном FPR, незначительном увеличении.¹⁰⁵ Вероятно, это связано с сильной корреляцией, наблюдаемой между h-ХГЧ как с интактным ХГЧ, так и со свободным β-ХГЧ. Хотя некоторые лаборатории по-прежнему предлагают ”пента-скрининг», он не был принят в качестве обычного стандарта лечения для скрининга анеуплоидии в сыворотке крови во втором триместре беременности.

В настоящее время ACOG рекомендует предлагать всем пациентам, независимо от возраста, варианты скрининга на анеуплоидию.⁹⁸ Также доступны комбинации скрининга как в первом, так и во втором триместре, которые могут увеличить частоту выявления трисомии 21 примерно до 95%.⁶⁶ В то время как скрининг сыворотки крови в первом триместре может дать оценку риска развития трисомии 13, скрининг сыворотки крови во втором триместре не дает оценки риска развития трисомии 13 или других летальных хромосомных аномалий. Это следует принимать во внимание в сочетании с любыми потенциальными результатами ультразвукового исследования при определении того, следует ли проводить сывороточный скрининг на анеуплоидию.

Аномальные показатели анализируемых веществ в сыворотке крови у беременных с нормальным кариотипом

Подобно скринингу сыворотки крови в первом триместре, экстремальные аномальные значения анализируемых веществ в сыворотке крови во втором триместре также были связаны с другими структурными дефектами и неблагоприятными исходами беременности при наличии нормального кариотипа плода. Связь между необъяснимым повышением уровня АФП в сыворотке крови матери и неблагоприятным исходом беременности обсуждалась ранее в этой главе. Низкий уровень АФП <0,25 у матерей также был связан как с потерей беременности, так и с низким весом при рождении; однако эти ассоциации менее устойчивы по сравнению с теми, которые наблюдались при высоком уровне АФП.^48,106–108

Чрезвычайно повышенные уровни ХГЧ во втором триместре также были связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как преэклампсия, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития, невынашивание беременности и внутриутробная гибель плода.^109–111 Наиболее сильная связь, по-видимому, связана с внутриутробной гибелью плода, при этом повышенный риск в четыре раза выше, чем у пациенток с уровнем ХГЧ ≥2,0 у матери.¹¹¹ Предлагаемый механизм этих ассоциаций основан на гипотезе о том, что у женщин с уровнем ХГЧ ≥ 2,0 у матери. плацента вырабатывает повышенное количество ХГЧ в ответ на снижение поступления кислорода, которое возникает на фоне раннего повреждения сосудов плаценты.¹¹² Это подтверждает теорию о том, что дисфункция плаценты отражается в аномальных уровнях анализируемых веществ в сыворотке крови матери. Как и в случае с другими анализируемыми веществами в сыворотке крови, величина риска, по-видимому, возрастает по мере повышения уровня ХГЧ в сыворотке крови. В исследовании «случай-контроль», проведенном Лепажем и его коллегами, ¹¹⁰ только у 2 из 15 женщин с чрезвычайно высоким уровнем ХГЧ (≥10 мам) родился живорожденный новорожденный без осложнений. Риск этих неблагоприятных исходов беременности значительно выше у пациенток с редким сочетанием повышенного АФП и повышенного уровня ХГЧ.¹¹¹

Низкие уровни эстриола ниже диапазона от 0,5 до 0,75 у матери также были связаны с неблагоприятным исходом беременности; однако это обнаружение у плода с нормальным кариотипом также должно побудить к расследованию других потенциальных генетических и метаболических нарушений внутриутробно–плацентарной единицы.^109,113,114 Двумя наиболее распространенными нарушениями, связанными с экстремально низким (<0,15 у матери) или отсутствующим неконъюгированным уровнем эстриола в сыворотке крови матери, являются синдром Смита–Лемли–Опитца (SLO) и дефицит плацентарной сульфатазы. Чтобы понять эти ассоциации, сначала необходимо понять путь биосинтеза неконъюгированного эстриола. Дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС) вырабатывается в надпочечниках плода, а затем преобразуется в 16α-OH-ДГЭАС в печени плода. В плаценте 16α-OH-DHEAS затем деконъюгируется плацентарной сульфатазой, образуя молекулы, которые позже ароматизируются в неконъюгированный эстриол.³ Любое нарушение, влияющее на любой этап этого пути биосинтеза, приведет к снижению уровня эстриола в сыворотке крови матери до неконъюгированного уровня, который может быть обнаружен во время скрининга на анеуплоидию во втором триместре беременности.

Впервые описанный в 1964 году, SLO представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся множественными аномалиями развития плода, умственной отсталостью от умеренной до тяжелой, задержкой роста и характерными чертами лица.¹¹⁵ Первичный дефект при этом заболевании связан с биосинтезом холестерина, что приводит к увеличению количества предшественника холестерина 7-дегидрохолестерина и, как следствие, к снижению или отсутствию количества неконъюгированного эстриола в сыворотке крови матери. В серии случаев из 33 женщин с SLO у 24 из 26 женщин, у которых во втором триместре был измерен уровень неконъюгированного эстриола, были значения <0,5 МОМ.¹¹⁶ Хотя универсальная оценка риска SLO возможна с помощью скрининга во втором триместре, процент положительных случаев невелик.^117,118 Рассмотрение диагноза SLO обычно проводится у плодов с нормальным кариотипом и чрезвычайно низким уровнем неконъюгированного эстриола, обычно <0,3 МОМ. Пренатальная диагностика в настоящее время основана на выявлении повышенных уровней предшественника холестерина 7-дегидрохолестерина в амниотической жидкости.¹¹⁹

Дефицит плацентарной сульфатазы — еще одно заболевание, связанное с чрезвычайно низким уровнем неконъюгированного эстриола.¹²⁰ Недостаток фермента плацентарной сульфатазы приводит к снижению биосинтеза эстрогена в плаценте. Дефицит плацентарной сульфатазы связан с Х-хромосомой и клинически проявляется в виде иктиоза. Хотя обычно он протекает в легкой форме и поддается лечению, у небольшой части пациентов может быть более тяжелый фенотип, включая умственную отсталость. Пренатальная диагностика возможна с помощью молекулярно-цитогенетического тестирования. Другие нарушения, которые были связаны с низким уровнем неконъюгированного эстриола, включают врожденную гиперплазию надпочечников, дефицит адренокортикотропина, синдром Каллмана, дефицит гипоталамического кортикотропина и анэнцефалию.

Повышенные уровни ингибина-А наиболее широко изучались на предмет их связи с преэклампсией.^121,122 Акилина и коллеги¹²³ продемонстрировали, что уровни ингибина-А ≥ 2,0 у матерей имели чувствительность 48,6% и специфичность 90% при преэклампсии, прогностическая эффективность была значительно выше, чем при повышенном уровне ХГЧ. Последующее исследование показало, что повышенные уровни ингибина-А имеют чувствительность 71,4%, специфичность 96,3% и PPV 62,5% при преэклампсии.¹²⁴ Таким образом, аномальные уровни анализируемых веществ в сыворотке крови во втором триместре беременности имеют значительную связь со многими неблагоприятными исходами беременности при отсутствии анеуплоидии плода; однако их относительно низкая прогностическая способность ограничивает их использование в качестве инструментов первичного скрининга для этой цели. Хотя было продемонстрировано, что наличие двух или более аномальных сывороточных маркеров повышает чувствительность и PPV, даже при использовании в комбинации друг с другом и с маркерами первого триместра, анализируемые сывороточные вещества демонстрируют лишь скромную точность для прогнозирования неблагоприятного исхода в целом.^125,126

Ультразвуковое исследование

После положительного результата скрининга сыворотки крови во втором триместре пациентам обычно предлагается инвазивное тестирование для окончательного генетического диагноза. Всем пациентам с положительным результатом скрининга следует пройти целенаправленную генетическую сонограмму с оценкой основных аномалий развития плода, а также незначительных маркеров анеуплоидии. Распространенные серьезные аномалии, наблюдаемые при трисомии 21, 13 и 18, перечислены в таблице 9.3. Менее специфические результаты сонографии были описаны в связи с анеуплоидией плода, особенно при трисомии 21. Эти результаты стали известны как сонографические маркеры, поскольку они неспецифичны и часто обнаруживаются у нормальных плодов. Сонографические маркеры перечислены в таблице 9.4. Несколько авторов сообщили об использовании этих маркеров для определения анеуплоидии плода (таблица 9.5).

Таблица 9.4

Сонографические маркеры анеуплоидии

Кисты сосудистого сплетения Головка в форме клубнички Умеренная дилатация желудочков головного мозга Утолщение затылка Гиперэхогенный кишечник Интраабдоминальные находки, такие как кальцификация печени Укороченные конечности или другие аномалии скелета Эхогенный внутрисердечный очаг Пиелоэктазия почек Увеличенный тазовый угол Ограничение внутриутробного роста Аномалии единственной артерии пуповины / пуповинный канатик Кисты пуповины /псевдокисты Аномалии развития плаценты, особенно кистозные изменения Аномальный объем околоплодных вод

У пациенток с нормальным кариотипом следует учитывать вышеупомянутые аномалии и осложнения беременности. Повышенный уровень ингибина-А ≥ 2,0 у беременных женщин был связан с мультикистозной диспластической болезнью почек и двухсосудистой пуповиной.⁸⁴ Эти структурные аномалии должны быть очевидны при рутинном анатомическом обследовании плода. Как обсуждалось ранее, пациенток с крайне низким уровнем неконъюгированного эстриола следует обследовать на наличие SLO. Следующие результаты ультразвукового исследования в сочетании с низким уровнем эстриола в сыворотке крови матери в значительной степени указывают на SLO: синдактилия двух или трех пальцев на ногах, ограничение роста, микроцефалия и волчья пасть. В случаях SLO также могут наблюдаться пороки сердца, центральной нервной системы и неоднозначные гениталии.¹²⁷

Как и в случае скрининга сыворотки крови в первом триместре, было предложено дополнить допплерографическое исследование маточных артерий, чтобы увеличить частоту выявления неблагоприятного исхода у пациенток с аномальными уровнями анализируемых веществ в сыворотке крови во втором триместре. Комбинация допплерографии маточных артерий во втором триместре беременности с повышенными уровнями ингибина-А, по-видимому, обеспечивает наилучший прогноз преэклампсии, особенно преэклампсии, требующей преждевременных родов.^128–130 Акилина и ее коллеги¹²⁸ продемонстрировали, что чувствительность к преэклампсии улучшилась с 27% до 60% при добавлении аномальных значений ингибина-А к двусторонним надрезам маточных артерий, что было статистически значимым увеличением. Альтернативно, Ай и коллеги¹²⁴ продемонстрировали, что, хотя чувствительность и специфичность допплерографии маточных артерий для прогнозирования преэклампсии повышается при аномальных уровнях ингибина-А, это повышение не было клинически значимым. Совсем недавно Филиппи и его коллеги продемонстрировали, что допплерография маточных артерий во втором триместре беременности с аномалиями приводит к высокому риску неблагоприятного исхода беременности; однако, нормальные допплерографические исследования маточных артерий не обязательно приравниваются к нормальный исход беременности. В том исследовании у женщин с экстремальными уровнями анализируемых веществ в сыворотке крови, но при нормальных допплерометрических исследованиях маточных артерий риск неблагоприятного исхода беременности по-прежнему составлял 26%.¹³¹ Решение о проведении допплерографии маточных артерий во втором триместре беременности у пациенток с необъяснимыми аномальными уровнями анализируемых веществ в сыворотке крови остается индивидуальным.

НЕИНВАЗИВНОЕ ПРЕНАТАЛЬНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ И БЕСКЛЕТОЧНАЯ ДНК ПЛОДА

Неинвазивное пренатальное тестирование (NIPT) / Бесклеточная ДНК плода (cffDNA)

В конце 2011 года NIPT с помощью анализа cffDNA в плазме крови матери был впервые предложен акушерам и специалистам по медицине матери и плода в Соединенных Штатах в качестве скринингового теста для беременностей высокого риска.¹³² Первоначально NIPT выполнялся исключительно для скрининга синдрома Дауна, трисомии 18 и трисомии 13. С тех пор его применение расширилось, и вполне вероятно, что другие показания к этой процедуре будут продолжать расти. Например, некоторые лаборатории теперь предлагают NIPT для скрининга аномалий половых хромосом, триплоидии и даже некоторых синдромов микроделеции.¹³³

Этот неинвазивный метод скрининга основан на том факте, что фрагменты cffDNA как плода, так и беременной женщины присутствуют в кровотоке матери во время беременности. Бесклеточные фрагменты ДНК плода, в основном трофобластного происхождения, проникают через плацентарный барьер и попадают в кровоток матери. Эти клетки выводятся из организма матери в течение нескольких часов, поэтому ДНК плода, обнаруженная во время беременности, представляет собой ДНК текущего периода беременности. Доля бесклеточной ДНК плода составляет примерно 11% от всей бесклеточной ДНК, циркулирующей в плазме крови матери.¹³⁴ Риск анеуплоидии для конкретной хромосомы можно оценить, сравнив количество cffDNA в интересующей хромосоме с количеством бесклеточной ДНК в других хромосомах. Лабораторный метод и чувствительность NIPT различаются в зависимости от места тестирования и генетической аномалии, на которую проводится скрининг. Большинство лабораторий сообщают о частоте выявления синдрома Дауна в 99% случаев, от 97% до 99% при трисомии 18, от 80% до 92% при трисомии 13 и более 90% при большинстве аномалий половых хромосом.¹³⁵

У метода скрининга NIPT есть несколько преимуществ. Во-первых, его можно проводить уже на 10 неделе беременности и на протяжении всей оставшейся беременности, в отличие от других скринингов сыворотки матери, которые требуют тестирования в течение определенных временных интервалов во время беременности. Во-вторых, он имеет более высокую частоту выявления и более низкий FPR, чем любой из других методов скрининга синдрома Дауна, трисомии 18 и трисомии 13 в первом или втором триместре беременности. В конечном итоге это приводит к тому, что все меньше женщин предпочитают проводить инвазивное тестирование с помощью CVS или амниоцентеза, оба из которых сопряжены с определенным негативным риском для беременности.¹³⁶ Наконец, это позволяет выявлять другие генетические аномалии, для выявления которых исторически отсутствовал неинвазивный скрининг материнской сыворотки. Эти нарушения включают триплоидию, аномалии половых хромосом и некоторые синдромы микроделеции.

Несмотря на множество преимуществ, у NIPT есть ограничения. Во-первых, NIPT — это скрининговый тест, а не диагностический. Он не так надежен в выявлении хромосомных аномалий, как CVS или амниоцентез. Сфера его применения также меньше. Многие генетические аномалии, такие как мозаицизм, частичные трисомии, транслокации и нарушения с одним геном, пока не поддаются скринингу с помощью NIPT. Во-вторых, NIPT зависит от наличия у плода достаточной доли бесклеточной ДНК. Примерно от 0,5% до 1% женщин получат неубедительный результат теста из-за недостаточной доли плода.¹³⁵ Доля плода уменьшается, например, с увеличением веса матери, поэтому женщины с избыточным весом (особенно > 200 фунтов) с большей вероятностью получат не поддающийся интерпретации результат.¹³⁷ Наконец, хотя в настоящее время проводятся исследования в группах низкого риска, NIPT на сегодняшний день была подтверждена только в группе высокого риска (например, пожилой возраст матери, аномальный анализ сыворотки, анеуплоидия в личном или семейном анамнезе и аномальное ультразвуковое исследование). Кроме того, он не был подтвержден при тройной или более высокой многоплодной беременности или при беременностях, зачатых с использованием донорских яйцеклеток.¹³⁵ Однако его использование кардинально изменило парадигму пренатального скрининга и тестирования в популяции высокого риска, и если будущие исследования подтвердят аналогичные результаты для других групп населения, он, вероятно, станет основным методом скрининга для всех беременных пациенток.

Подводя итог, NIPT является эффективным инструментом скрининга первой линии для беременных женщин высокого риска, срок беременности которых превышает 10 недель. NIPT следует предлагать совместно с проверенными диагностическими тестами, такими как CVS и амниоцентез, которые способны выявлять генетические заболевания, пропущенные NIPT. Следует проконсультироваться с консультантами-генетиками, которые объяснят пациентам и их семьям сложности этого метода скрининга.¹³⁸