Дисплазия скелета

РИСУНОК 21.1: Кистозная гигрома. Несовершенный остеогенез II типа на 14 неделе беременности. A: Сагиттальное УЗИ демонстрирует подкожный отек вдоль черепа и позвоночника. B: Вид сверху демонстрирует заметно короткую изогнутую плечевую кость (курсоры) и неправильный рельеф ребер, характерный для переломов.

1. Череп. Исследование акустической тени за голенью и эхогенности самой кости позволяют оценить возможную деминерализацию. Фронтальное смещение, краниосиностоз, расщелина неба, микрогнатия или гипертелоризм — это признаки, которые могут наблюдаться при различных СДС, и их следует оценивать при обследовании плода с возможной дисплазией.

2. Ключица, лопатка. Гипопластическая лопатка может наблюдаться при кампомелической дисплазии (CD) или ключично-краниальной дисплазии; полная или частичная аплазия ключиц может наблюдаться при ключично-краниальной дисплазии.

3. Позвоночник. Необходимо тщательно оценить наличие аномалий сегментации, плоскостопия, аномальное искривление позвоночника и возможное отсутствие окостенения позвоночника.

4. Грудная клетка. Детальное обследование грудной клетки имеет решающее значение, поскольку ограничение грудной клетки приводит к гипоплазии легких, частой причине смерти новорожденных с СД (см. Ниже). Окружность грудной клетки, измеренная на уровне четырехкамерного сердца и составляющая менее 5-го процентиля для GA, является сильным показателем гипоплазии легких. Другие параметры, указывающие на гипоплазию легких и / или летальность, включают отношение окружности грудной клетки к окружности живота менее 5 процентиля, отношение длины грудной клетки к туловищу менее 0,32 и отношение длины бедренной кости к окружности живота менее 0,16.⁹ Оценка грудной клетки должна включать полный анализ ребер, включая количество, форму, минерализацию и общую конфигурацию.

5. Длинные кости. Оценка длинных костей включает анализ степени минерализации, наличия переломов или аномальной кривизны длинных костей, а также отсутствия, гипоплазии и пороков развития кости. Сравнение сегментов на предмет укорочения позволяет установить, является ли данное образование ризомелической, мезомелической или акромелической дисплазией, или же оно затрагивает все сегменты конечностей (микромелия) (рис. 21.2).

РИСУНОК 21.2: Номенклатура укорочения длинной кости. A: В норме. B: Ризомелия — укорочение проксимального сегмента. C: Мезомелия — укорочение средних сегментов (лучевой и локтевой костей / большеберцовой и малоберцовой костей). D: Микромелия — общая длина конечностей невелика. Не изображена акромелия, при которой дистальные сегменты короткие.

6. Таз. Аномалии формы таза могут дать ключ к постановке диагноза СД. Расширенное крыло подвздошной кости может быть обнаружено при таких заболеваниях, как дисплазия Найеста, малый таз может наблюдаться при ахондрогенезе или БК, а замедленное окостенение лобковых костей может наблюдаться при ишиопателлярной дисплазии.

7. Руки и ноги. Полидактилия (более 5 пальцев на руке) классифицируется как пре- или постаксиальная, когда дополнительные пальцы расположены на лучевой или локтевой стороне кисти соответственно (рис. 21.3). Необходимо оценить другие аномалии, такие как синдактилия (сращение мягких тканей или костей соседних пальцев), клинодактилия (отклонение пальца), деформации осанки (“большой палец автостопщика”, “деформация носка сандалии”, сжатые кисти) или аномалии конечностей (широкие трубчатые фаланги) (рис. 21.4).

РИСУНОК 21.3: Полидактилия. Синдром Паллистера–Холла на 28 неделе беременности. 2D (A) и 3D (B) УЗИ правой руки демонстрируют постаксиальную полидактилию и синдактилию 2-го и 3-го, а также 4-го и 5-го пальцев. C: Послеродовая рентгенограмма кисти подтвердила пренатальные данные.

РИСУНОК 21.4: Диастрофическая дисплазия. 18-недельный плод с короткими конечностями. УЗИ кисти демонстрирует классический “большой палец автостопщика” (стрелка) с отведенным большим пальцем, помогая подтвердить диагноз.

Одним из наиболее важных определений при обследовании плода с предполагаемой дисплазией, проводимом НАМИ, является оценка и прогнозирование послеродовой летальности. Летальность в основном определяется наличием гипоплазии легких, при которой небольшие легкие не способны поддерживать адекватный кислородный обмен в послеродовой период. Обсуждаются сонографические показатели гипоплазии легких.

Несмотря на то, что УЗИ является основным методом визуализации при пренатальной оценке состояния плода, оно обладает ограниченной чувствительностью при пренатальной диагностике СД. Диагноз остается неточным с ложноположительными и ложноотрицательными результатами. Опубликованные значения точности варьируются от 40% до 60%,^10,11 что открывает возможности для других методов визуализации, помогающих подтвердить диагноз.

Магнитно-резонансная томография

Использование магнитно-резонансной томографии (МРТ) для оценки скелета плода продвинулось вперед по мере совершенствования технологий.^12,13 Разработка быстрой эхопланарной визуализации (время повторения / эхо 3000 /45-60) оказалась особенно ценной при оценке состояния хрящей и костей плода (фиг. 21.5 и 21.6). Коннолли и др. задокументирована способность МРТ определять трансформацию хряща и развитие центров вторичного окостенения у плода свиньи.^14,15 Немек и др.¹² проанализировали развитие длинных костей у 253 плодов на сроке беременности от 19 до 36 недель с помощью MR. В их серии эпифиз изменил форму со сферической на полусферическую с выемкой. В начале второго триместра метафиз был плоским и приобрел волнообразную форму, в то время как толщина надхрящницы уменьшалась с увеличением срока беременности. Диапазон длин диафизов был шире, чем соответствующие значения УЗИ, вероятно, связанные с изменчивостью положения плода.

РИСУНОК 21.5: МРТ скелета плода. Эхопланарное изображение (EPI) 22-недельного плода демонстрирует низкосигнальный скелет и высокосигнальный хрящ плечевой кости, ребер и кисти (A) и плечевой кости, бедра и части большеберцовой кости (B). C: МРТ-изображение SSFSE T2w 17-недельного плода демонстрирует кисти и пальцы.

РИСУНОК 21.6: Дисплазия Кнейста. МРТ SSFSE T2w демонстрирует необычно выраженный эпифиз с высоким сигналом (A) и яркие диски (B) у этого плода с умеренной микромелией и плоскостопием. Эта несмертельная дисплазия вызвана мутациями в COL2A1, приводящими к контрактурам суставов, сколиозу и преждевременной артропатии.

Опубликованы единичные случаи МРТ плода при оценке конкретного СДС.^16–21 МРТ особенно полезна при наличии других аномалий, таких как краниосиностоз или маловодие.^20,21

Компьютерная томография

Также получило развитие использование низкодозированной компьютерной томографии плода для оценки скелета плода.^22-25 Учитывая очевидную дозу облучения для плода, этот тип исследования предназначен исключительно для плода с тяжелыми костными аномалиями, когда диагноз все еще находится под вопросом и повлияет на исход. КТ плода следует проводить только во втором или третьем триместре, когда органогенез плода уже произошел.

Когда принимается решение о прохождении этого теста, пациентку укладывают на спину на стол для компьютерной томографии. Нами отмечены верхняя и нижняя части матки, что обеспечивает четкие границы для компьютерной томографии. Исследование проводится без контрастирования и при такой низкой дозе облучения, что визуализируются только кости плода (а не твердые органы). Изображения просматриваются в 3D-консоли после среза материнских структур и передачи мельчайших деталей скелета плода (фиг. С 21.7 по 21.9). При компьютерной томографии у нормального плода во втором и третьем триместре должны визуализироваться череп, ключицы, лопатка, ребра, тела позвонков и длинные кости, и их отсутствие указывает на патологию. Из-за низкого уровня используемого излучения кисти и ступни плода могут быть не видны, особенно во втором триместре; однако мы обычно их видим, что избавляет от необходимости увеличивать дозу облучения плода.

РИСУНОК 21.7: Цереброкостомандибулярный синдром. Тридцатичетырехнедельная беременность с аномально короткими ребрами (стрелка) (A), выпуклым животом (белая стрелка) и маленькой грудной клеткой (желтая стрелка) (B). 2D (C) и 3D (D) УЗИ показали выраженную микрогнатию. МРТ SSFSE T2 подтверждает короткие ребра (стрелка) (E). Низкодозированная компьютерная томография плода демонстрирует гипопластию ребер с дефектами и промежутками между ребрами (F). 3D-УЗИ-реконструкция грудной клетки в венечной плоскости изображает деформацию выемки грудной клетки (G).

РИСУНОК 21.8: Спондилоторакальный дизостоз. Беременность двадцать одна неделя, в целом короткое туловище и маленькая грудь / живот, на сагиттальном УЗИ (A). Тела позвонков были дезорганизованы (стрелки на B). Ребра казались близко расположенными друг к другу (стрелки) (C). В осевой плоскости штангенциркулем измеряется окружность грудной клетки, ребра были короткими (D). ребра были короткими (D). E: Компьютерная томография плода в низких дозах показала в целом короткий позвоночник с длинными костями нормального размера и головой. Ребра были сросшимися сзади и, казалось, отделялись спереди, напоминая крабообразную конфигурацию. Увеличенный снимок грудной клетки показал, что ребра выступают с большей выгодой (F). Также виден неорганизованный позвоночник с множественными аномалиями сегментации.

РИСУНОК 21.9: Синдром Паллистера–Киллиана. У двадцатидвухнедельного плода с неспецифической дисплазией скелета, включая: выпуклость лобной части (A), утолщение затылка (стрелки на B), короткие длинные кости без изгибов или переломов (C), деформации запястья и лодыжек при сгибании (D). Грудная клетка нормального размера была подтверждена низкодозированной компьютерной томографией плода (E). Диагноз синдрома Паллистера–Киллиана был подтвержден молекулярно с помощью идентификации изохромосомы при 12p.

Анализ компьютерной томографии плода должен проводиться с использованием системного подхода, как у НАС. Это может продемонстрировать дополнительные результаты, демонстрирующие кости в мельчайших деталях.²⁵ Однако из-за дозы облучения КТ плода следует проводить только в том случае, если костные находки серьезные и если МЫ по-прежнему не уверены в поставленном диагнозе.

Существуют некоторые ограничения в оценке состояния плода с СД при использовании этого метода визуализации. Во-первых, длина длинных костей у нормальных плодов с помощью компьютерной томографии еще не установлена. Во-вторых, оценка минерализации в настоящее время носит субъективный характер. В качестве справочного материала полезно использовать атлас радиологии плода, такой как Schumacher et al.,²⁶, в котором есть посмертные рентгенограммы нормального плода до 23 недель гестации. У плодов старшего возраста минерализацию можно оценить путем сравнения черепа с другими случаями аналогичного гестационного возраста.

При выполнении компьютерной томографии плода цель состоит в том, чтобы использовать минимально возможную дозу облучения при сохранении диагностически адекватного исследования. Мы стремимся к дозе облучения примерно 5 мЗв. Чтобы представить это в контексте, исследование McCollough et al.²⁷ постулирует, что абсолютный риск воздействия на плод (включая индукцию рака) невелик при дозе 100 мЗв для зачатия и пренебрежимо мал при дозе менее 50 мЗв. Предполагая нормальную частоту 0,07% случаев рака у детей и естественную частоту риска пороков развития порядка 4% в нормальной популяции, риск для зачатия при дозе для плода около 50 мЗв приводит к 96% вероятности рождения ребенка. без пороков развития, или с вероятностью 99,9%, что у ребенка не разовьется рак, или с вероятностью 95,9%, что у ребенка не будет ни пороков развития, ни рака.^22–28 Риск облучения плода при КТ плода в низких дозах невелик, но реален. При проведении этого вида исследования необходимо проявлять большую осторожность, и решение должно приниматься консенсусом группой рентгенологов, специалистов по медицине матери и плода, генетиков, а также родителей.

ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ ПРЕНАТАЛЬНЫЕ ДИСПЛАЗИИ СКЕЛЕТА

Ахондрогенез

Дифференциальный диагноз: Термин “ахондрогенез” (по-гречески “не продуцирующий хрящ”) был введен Марко Фраккаро, итальянским патологом, который наблюдал мертворожденную женщину с выраженной микромелией и выраженными гистологическими изменениями хряща.²⁹ Это смертельно опасное заболевание, характеризующееся относительно большой головой, короткой шеей, выраженной микромелией и дефектом окостенения позвонков. Ахондрогенез обычно приводит к мертворождению или неонатальной смерти.

Заболеваемость и молекулярная патология: Распространенность при рождении составляет около 0,2 на 10 000 живорождений. Наследуется как аутосомно-рецессивный (типы IA и IB), так и аутосомно-доминантный (тип II). Локус для типа IA еще не известен; ген для типа IB отвечает за переносчик сульфатов, DTDST, расположенный на хромосоме 5q,²⁹, также ответственный за другие формы SDS, включая диастрофическую дисплазию, ателогенез II типа и множественную эпифизарную дисплазию. Ахондрогенез II типа относится к коллагенопатиям II типа и имеет дефект в гене COL2A1, расположенном в хромосоме 12.

Рентгенологические проявления: Тип I проявляется слабоминерализованным черепом, отсутствием или минимальным окостенением тел позвонков, лобка и крестца, а также короткими и тонкими ребрами (с переломами, в случае плода с типом IA), короткими и деформированными крыльями подвздошных костей и выраженной укороченностью трубчатых костей. Тип II характеризуется различной степенью укорочения длинных костей (от почти нормальных до очень коротких), отсутствием минерализации многих тел позвонков, неокостеневшими крестцом и седалищной костью, маленькими крыльями подвздошных костей с вогнутыми нижним и медиальным краями и укорочением ребер. В отличие от типа I, кальвария демонстрирует нормальную минерализацию при ахондрогенезе типа II.

Диагноз: Ахондрогенез может быть диагностирован УЗИ во втором триместре (рис. 21.10). Конечности аномально короткие, окружность грудной клетки небольшая. При тщательном обследовании сонографически могут быть пропущены неокостеневшие позвонки. Иногда у плода может наблюдаться водянка (рис. 21.11). Компьютерная томография плода может быть полезна для подтверждения отсутствия окостенения позвоночника и коротких–длинных костей (см. Рис. 21.10).

РИСУНОК 21.10: Ахондрогенез. 3D-УЗИ-визуализация этого 21-недельного плода демонстрирует укорочение верхних и нижних конечностей и выпуклый живот (A). Аксиальное сонографическое изображение на уровне сердца показывает заметно укороченные ребра, обозначенные стрелками (B), которые кажутся довольно скученными и уложенными друг на друга (стрелки) (C). Длинные кости короткие (D). Позвоночник не окостенел (стрелки на E). Коронарная 3D-КТ показывает полное отсутствие окостенения позвоночника (F) с появлением ”плавающего черепа». Ребра и длинные кости короткие. Подвздошные кости маленькие, а вертлужная впадина плоская.

РИСУНОК 21.11: Ахондрогенез. A: МРТ SSFSE T2w демонстрирует выраженную водянку, гигрому и асцит. Длинные кости заметно короткие и изогнутые, ребра короткие. B: Позвонки маленькие и не окостеневшие.

Течение и прогноз: Ахондрогенез обычно приводит к летальному исходу. При развитии водянки может наступить внутриутробная смерть. Может присутствовать многоводие, которое может ускорить родоразрешение. Те, кто доживает до срока, умирают в неонатальном периоде.

Дифференциальный диагноз: При ахондрогенезе IB переломов ребер нет, а ножки позвонков могут быть окостеневшими, тогда как при типе IA могут быть переломы ребер. При ахондрогенезе II типа ребра не такие тонкие и не имеют переломов. Дифференциальный диагноз включает несовершенный остеогенез (ОИ) и гипофосфатезию, при которых отсутствует или замедлено окостенение сжимаемой голени.

Ахондроплазия

Описание: Термин “ахондроплазия” использовался в прошлом для определения всех дисплазий коротких конечностей. Учитывая гетерогенность этих нарушений, этот термин в настоящее время используется для описания специфического заболевания, характеризующегося преимущественно ризомелической карликовостью, искривлением конечностей, лордозным позвоночником, объемной головой и вдавленной переносицей.

Распространенность и молекулярная патология: Это наиболее распространенный несмертельный СД (примерно 1 на 25 000 родов), который может передаваться по аутосомно-доминантному типу или, в 80-90% случаев, в виде спонтанной мутации. Это вызвано мутацией усиления функции в гене рецептора роста фибробластов 3 (FGFR3), трансмембранном рецепторе тирозинкиназы, который связывает факторы роста фибробластов. Ген расположен в коротком плече хромосомы 4 и кодирует высококонсервативный белок. Наиболее распространенная мутация, переход A G>A в нуклеотиде 1,138 (Gly380Arg), наблюдается у 95% пораженных пациентов. Мутация усиления функции вызывает лиганд-независимую активацию FDFR3, что приводит к неправильной дифференцировке ростовой пластинки хряща и недостаточному эндохондральному росту и окостенению.³⁰ Целенаправленное молекулярное подтверждение может быть проведено с использованием бесклеточной ДНК плода.³¹

Гомозиготная форма протекает более тяжело, напоминает танатофорную дисплазию и приводит к летальному исходу.

Рентгенологические проявления: Ахондроплазия представляет собой ризомелическую микромелию с легким изгибом длинных костей и непропорционально большой головой. Спинка носа вдавлена, имеется выпуклость вперед и уменьшение размеров основания черепа и большого отверстия. Может развиться гидроцефалия. Короткие плоские тела позвонков, которые могут иметь форму пули, прогрессирующее сужение межпедикулярного расстояния в поясничном отделе позвоночника, квадратные крылья подвздошных костей, короткая узкая седалищная выемка и плоские своды вертлужной впадины — вот признаки, встречающиеся при ахондроплазии. Может присутствовать трезубцевидная кисть с пальцами одинаковой длины и разделением третьего и безымянного пальцев.

Диагноз: Гетерозиготная ахондроплазия обычно не диагностируется в первом и начале второго триместра. Длина бедренной кости становится ниже 3-го процента только после 18-26 недель беременности, а до этого у пораженного плода относительно нормальный рост длинных костей.³² Определение кривой роста бедренной кости во втором триместре беременности помогает различать гомозиготных, гетерозиготных и неповрежденных плодов. Диаграммы размеров плода показывают длину бедренной кости на уровне или ниже 3-го процентиля к 25 неделям беременности и всегда ниже 3-го процентиля к 30 неделям.³¹ В большинстве случаев окружность головы увеличивается до уровня выше 95-го процентиля, при этом также незначительно увеличивается окружность живота. Дополнительные данные УЗИ включают выпуклость лобной части, слегка изогнутую бедренную кость, короткие пальцы, маленькую грудную клетку и многоводие (рис. 21.12).

РИСУНОК 21.12: Ахондроплазия. A: Сагиттальное УЗИ демонстрирует фронтальное смещение на 32 неделе беременности. B: Корональная МРТ SSFSE T2w демонстрирует короткую плечевую кость, но нормальный объем легких. C: Сагиттальная SSFP-МРТ подтверждает фронтальное смещение и документирует сужение большого затылочного отверстия.

МРТ плода может помочь подтвердить диагноз, документирующий сужение большого затылочного отверстия (рис. 21.12В).

Гомозиготная ахондроплазия может быть диагностирована гораздо раньше из-за наличия выраженной микромелии. Длина бедренной кости упадет ниже 3-го процентиля к сроку беременности от 14 до 16,5 недель.^33,34

Течение и прогноз: Интеллект и продолжительность жизни обычно в норме. Послеродовые осложнения в основном неврологические и связаны со степенью сужения большого отверстия и сдавления спинного мозга.

Гомозиготная ахондроплазия (когда поражены оба родителя) приводит к летальному исходу: либо мертворождение, либо ранняя неонатальная смерть от дыхательной недостаточности.

Дифференциальный диагноз: Дифференциальный диагноз включает асимметричный IUGR и семейную низкорослость. Оценка состояния плода и семейного анамнеза важна для различения этих заболеваний. Гипохондроплазия — относительно распространенная, более легкая форма, которая варьируется внутри семьи и между семьями и не сопровождается черепно-мозговыми осложнениями с отсутствием фронтального выпячивания.³⁵

У плодов с тяжелой формой гомозиготной ахондроплазии, проявляющейся в начале второго триместра с выраженной микромелией. В этих случаях другие смертельные СДС, такие как танатофорный, должны быть включены в дифференциальный анализ и коррелировать с семейным анамнезом.^33,34

Артрогрипоз

Описание: Врожденный множественный артрогрипоз (AMC) — это описательный термин, который относится к множественным контрактурам суставов, присутствующим при рождении. Этот термин часто неправильно используется как специфический диагноз, а не как дескриптор или клиническое открытие. Артрогрипоз — это не специфическое заболевание и не СД, а следствие неврологических, мышечных, соединительнотканных и скелетных аномалий или внутриутробной скученности, которые могут привести к ограничению подвижности суставов плода и последующему развитию контрактур. Возможные этиологии включают нейропатические аномалии (головного мозга, позвоночника или периферических нервов), аномалии структуры или функции мышц (мышечные дистрофии, митохондриальные аномалии), аномалии соединительной ткани (диастрофическая дисплазия), ограничение пространства (многоплодие, маловодие), заболевания матери (рассеянный склероз, миастения гравис) и нарушение внутриутробной или внутриутробной кровеносной системы плода.³⁶ Общим исходом является уменьшение или отсутствие движений плода, что приводит к пролиферации коллагена, замещению мышц фиброзом и заметному утолщению суставных капсул.

Частота встречаемости и молекулярная патология: Примерно у 1% всех живорождений выявляется тот или иной тип контрактуры, затрагивающий один или несколько суставов. Общая частота артрогрипоза с множественными поражениями суставов составляет 1 на 3000 живорождений.³⁷ Артрогрипоз может быть вызван генетическими факторами и факторами окружающей среды. Среди генетических факторов более 35 специфических генов были связаны с этим заболеванием. Поскольку оценка каждой из них выходит за рамки данной статьи, читателю предлагается подробный обзор генетической этиологии.³⁸

Диагностика

Ультразвуковое исследование: Снижение подвижности плода, обнаруженное НАМИ во втором или третьем триместре беременности или по восприятию матери, может быть первым ключом к выявлению пренатального артрогрипоза. Сонографическое исследование в режиме реального времени может выявить контрактуры с уменьшением движений плода или серьезные деформации при сгибании / разгибании, внешне не изменяющиеся во время сканирования (рис. 21.13).

РИСУНОК 21.13: Артрогрипоз. 2D-сонография этого 23-недельного плода демонстрирует выраженный пояснично-крестцовый лордоз (стрелка в A). Двусторонняя косолапость показана на этом 2D-изображении (B) и 3D-УЗИ-рендеринге (C). Сагиттальное МРТ-изображение плода SSFSE T2w демонстрирует сколиоз с выраженными контрактурами разгибания нижних конечностей и частичной визуализацией деформации косолапости (D). КТ плода с низкой дозой показывает аномальное искривление позвоночника и неправильное положение конечностей (E).

МРТ: последовательности МРТ-снимков также могут быть полезны при оценке движений плода. МРТ плода может помочь выявить внутричерепную патологию и / или позвоночника, которая может быть непосредственно ответственна за снижение подвижности плода. Субъективная оценка мышечной массы может быть предоставлена как УЗИ, так и MR.

КТ: КТ плода может обеспечить 3D-визуализацию костей, с которыми родителям, акушерам и хирургам-ортопедам будет проще визуально ознакомиться (рис. 21.13E).

Течение и прогноз: Прогноз зависит от конкретной этиологии. В некоторых тяжелых случаях основное заболевание приводит к летальному исходу, смерть наступает вскоре после рождения. В других случаях нарушения опорно-двигательного аппарата минимальны, а интеллект в норме. Между этими двумя крайностями младенцы могут иметь разную степень инвалидности. Подсчитано, что до 50% детей, рожденных с артрогрипозом и поражением ЦНС, умрут в неонатальном периоде.³⁶ У пациентов с контрактурами лечение направлено на достижение стабильной функциональной переносимости веса и ловкости рук.

Удушающая дисплазия грудной клетки

Синоним: Синдром Жены

Описание: Эта аутосомно-рецессивная остеохондродисплазия относится к группе дисплазий коротких ребер, включая синдромы летальной полидактилии коротких ребер (SRPS I-V) и менее тяжелый синдром Эллиса–ван Кревельда. Эти дисплазии коротких ребер (с полидактилией или без нее), по-видимому, имеют общий первичный дефект функции ресничек и образуют подмножество цилиопатий. У Жена и Эллис–ван Кревельд перекрывающийся, но более мягкий фенотип по сравнению с SRPS 1–V.³⁹

Характерные аномалии скелета включают маленькую, узкую грудную клетку, короткие ребра, короткие квадратные крылья подвздошных костей и укорочение конечностей. Спектр клинических проявлений широк: от летальной гипоплазии легких до легких форм без нарушения дыхания. Также могут возникать почечные, печеночные, панкреатические и ретинальные осложнения. Сообщалось о случаях почечной гипертензии и недостаточности. Поражение печени может включать длительную неонатальную желтуху, поликистоз печени и цирроз печени. Может присутствовать кистозная болезнь поджелудочной железы. Аномалии сетчатки включают дистрофию сетчатки и нарушения пигментации. Могут присутствовать другие патологические проявления, включая агенезию мозолистого тела или мальформацию Денди Уокера.

Заболеваемость и молекулярная патология: Предполагаемая распространенность составляет 0,14 на 10 000 рождений. Большинство легких и тяжелых форм соответствуют хромосоме 15q13.⁴⁰ Ген-возбудитель еще не найден.

Рентгенологические проявления: Короткие, горизонтально направленные ребра с выпуклыми передними концами, узкая, колоколообразная грудная клетка, горизонтальная конфигурация ключиц, малый таз, трезубая вертлужная впадина и нормальные позвонки — вот некоторые из находок.⁴¹ Конечности, включая кисти и стопы, могут быть короткими с возможной полидактилией.

Диагноз: Диагноз может быть установлен УЗИ на ранних сроках второго триместра, если результаты тяжелые. ^41–43 Окружность грудной клетки небольшая. Может развиться многоводие. Может присутствовать полидактилия. МРТ может быть полезна для подтверждения маленькой грудной клетки и низких объемов легких⁴³ (рис. 21.14).

РИСУНОК 21.14: Удушающая дистрофия грудной клетки. A: Аксиальное УЗИ демонстрирует небольшую окружность грудной клетки (штангенциркули). Снимки SSFSE T2 MR axial (B) и coronal (C) подтверждают короткие ребра и небольшой объем легких. D: Также присутствует постаксиальная полидактилия.

Течение и прогноз: Исход зависит от тяжести симптомов. В тяжелых случаях сужение грудной клетки приводит к гипоплазии легких, дыхательной недостаточности и смерти. При более легких формах именно степень поражения почек является основным прогностическим показателем. Действительно, прогрессирующее заболевание почек представляется скорее нормой, чем исключением.

Дифференциальный диагноз: Отсутствие мезомелиальной недостаточности и гладкие метафизарные края отличают асфиксионную дисплазию грудной клетки от других синдромов с короткими ребрами (минус полидактилия). Конфигурация органов малого таза неотличима от хондроэктодермальной дисплазии (Эллиса–ван Кревальда), но полидактилия является постоянной чертой этого синдрома, которая не обязательно может присутствовать при асфикси-рующей дисплазии грудной клетки. У Эллиса–ван Кревальда обычно также наблюдаются сердечные аномалии.

Кампомелическая дисплазия

Кампомелическая дисплазия (CMD) происходит от греческого “изогнутые кости”, состояние, характеризующееся искривлением длинных костей, особенно нижних конечностей, гипопластией лопаток и другими сопутствующими аномалиями, включая гидроцефалию, врожденный порок сердца и гидронефроз. Черепно-лицевые аномалии (макроцефалия, волчья пасть, микрогнатия) регистрировались в 90-99% случаев.⁴⁴ Примерно у 75% женщин с кариотипом 46, XY наружные половые органы женского пола неоднозначны или выглядят нормально. Внутренние половые органы изменчивы, часто со смесью структур мюллеровых и вольфиевых протоков. У новорожденного могут быть видны ямочки на претибиальной поверхности кожи.

Частота и молекулярная патология: 0,05 на 10 000 рождений. Наследуется аутосомно-доминантным способом в виде мутации de novo в гене SOX9, отображенном на хромосоме 17 (17q24.3–q25.1). Ген SOX9 является фактором транскрипции, участвующим в хондрогенезе и определении пола.

Рентгенологические проявления: Увеличенный, удлиненный череп, гипоплазия и слабая окостенелость шейных позвонков, небольшая колоколообразная грудная клетка с 11 парами ребер, гипопластическая лопатка, короткие и изогнутые длинные кости, узкие и высокие крылья подвздошных костей, слабая или отсутствующая окостенелость лобка, изогнутый проксимальный отдел ствола бедра с вершиной, расположенной кпереди, могут присутствовать гипоплазия и искривление большеберцовой и гипопластичная малоберцовая кость.

Диагноз: УЗИ может продемонстрировать выраженный передний изгиб длинных костей, особенно большеберцовой и бедренной. Изгиб может быть односторонним и имитировать переломы. Другие находки включают гипопластию лопаток, малой грудной клетки и вертикально суженные подвздошные кости. Также были описаны плоское лицо, микрогнатия, гипертелоризм, гидроцефалия и неоднозначные гениталии. 3D полезно для дальнейшей оценки гипоплазии лопатки. Как и при других СДС, утолщение затылка может быть отмечено на ранних сроках беременности. Могут присутствовать многоводие, аномалии ЦНС, сердца и почек (рис. 21.15).

РИСУНОК 21.15: Кампомелическая дисплазия. A: Аксиальное МРТ-изображение SSFSE T2 демонстрирует короткий изгиб большеберцовой кости и эквиноварусную деформацию. B: Сагиттальное изображение демонстрирует микрогнатию и кистозную гигрому.

При рассмотрении вопроса о CMD рекомендуется генетический анализ гена SOX9.

Течение и прогноз: Многие новорожденные с ЦМД умирают вскоре после рождения из-за дыхательной недостаточности. Однако, в отличие от других СДС, причина смерти может быть связана не с гипоплазией грудной клетки, а скорее с нестабильностью дыхательных путей (трахеобронхомаляция) или нестабильностью шейки матки.

Дифференциальный диагноз: Наиболее распространенной ошибкой является путаница CMD с OI. Для CMD характерна гипоплазия лопатки и могут быть аномалии почек. Черты лица, характерные для CMD, отсутствуют при OI. Ребра неправильной формы, представляющие собой переломы при OI, отсутствуют в CMD. Изгиб длинных костей у плода с ОИ может быть более асимметричным, вторичным по отношению к заживающим переломам. Другие различия включают гипофосфатазию, танатофорную дисплазию, мезомелическую дисплазию и диастрофическую дисплазию.

Хондроэктодермальная дисплазия

Синоним: Синдром Эллиса–ван Кревельда.

Описание: Аутосомно-рецессивный СД в группе полидактилии с короткими ребрами, характеризующийся непропорциональной карликовостью коротких конечностей с центробежным укорочением, короткими ребрами, постаксиальной полидактилией (обычно с участием пальцев рук, реже пальцев ног) и дисплазией эктодермальных производных (гипопластические или отсутствующие ногти, частичная анодонтия, редкие или тонкие волосы). Примерно у 60% пациентов наблюдаются врожденные пороки развития сердца, особенно дефекты межпредсердной перегородки.

Заболеваемость и молекулярная патология: 0,9 на 10 000 рождений, с высокой заболеваемостью среди общины амишей Ланкастера, Пенсильвания. Считается, что два гена EVC, связанные с хромосомой 4p16, являются причиной заболевания, хотя они могут быть не единственными генами, участвующими в этом фенотипе.

Рентгенологические проявления: Непропорциональная карликовость конечностей с прогрессирующим дистальным укорочением конечностей, костный шип на медиальной стороне дистального метафиза плечевой кости у новорожденных, полидактилия кистей (почти 100%) и стоп (около 25%), короткие ребра, узкая грудная клетка, дисплазия таза с низкими крыльями подвздошных костей и крюкообразным выпячиванием медиальной и / или латеральной части вертлужной впадины (трезубцевидный таз), часто встречается преждевременное окостенение главного эпифиза бедренной кости, искривление проксимального медиального метафиза большеберцовой кости и конусообразный эпифиз средних фаланг.

Диагноз: Аномальные костные образования могут быть обнаружены во втором или третьем триместре беременности, хотя мы затрудняемся провести различие с другими формами дисплазии коротких ребер. Наличие мезомелических укороченных длинных костей, полидактилия, маленькая грудная клетка с маленькими ребрами и пороки сердца являются признаками, указывающими на это заболевание.

Течение и прогноз: Треть младенцев умирает в первый месяц жизни из-за сердечно-легочных проблем. Выжившие могут достичь зрелого возраста, обычно с нормальным интеллектуальным развитием, но невысокого роста.

Дифференциальный диагноз: Провести различие между хондроэктодермальной дисплазией и асфиксией грудной клетки (синдром Жены) сложно из-за значительного совпадения: полидактилия, узкая грудная клетка и аналогичная, но менее тяжелая дисплазия органов малого таза также встречаются при асфиксии грудной клетки. Гексадактилия пальцев является постоянной находкой при хондроэктодермальной дисплазии, но редкой при асфикси-рующей дисплазии грудной клетки.

Точечная Хондродисплазия

Синонимы: Синдром Конради–Хунерманна, врожденная кальцифицирующая хондродистрофия.

Описание: Точечная хондродисплазия (CDP) описывает рентгенографический вид аномальных хрящевых пятен, являющихся результатом аномального отложения кальция во время формирования эндохондральной кости. Точечные изменения могут возникать вторично по отношению к преждевременной кальцификации хряща в эпифизарной пластинке роста, которые позже проходят в течение первого года жизни, или также могут быть обнаружены в участках хряща, в которых кальцификация не ожидается, таких как трахея.^45,46 Эти изменения могут наблюдаться у ряда различных образований, включая нарушения метаболизма, хромосомные аномалии и аномальный метаболизм витамина K. Ирвинг и др.⁴⁵ предложили следующую классификацию нарушений с пятнистостью хряща: (1) метаболические нарушения, включая нарушения функции пероксисом, биосинтеза холестерина и другие врожденные нарушения метаболизма; (2) нарушения, приводящие к нарушению метаболизма витамина К; и (3) различные хромосомные аномалии, включая трисомию 13, 21 и синдром Тернера. Важно отметить, что CDP не является диагнозом, и что, как таковое, необходимо провести соответствующее исследование, чтобы установить лежащий в основе диагноз.

Внутриутробно проводится классификация на ризомелический (потенциально летальный) и нериз-мелический (синдром Конради-Хюнерманна, более распространенный и в целом доброкачественный).

Заболеваемость и молекулярная патология: Заболеваемость составляет 0,09 на 10 000 родов. CDP наблюдается при ряде различных состояний, как указано выше.^35,45 Ризомелический тип наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обычно приводит к летальному исходу. Неризомелический тип Конради–Гюнерманна может наследоваться как аутосомно-доминантный или рецессивный и Х-сцепленный тип. Она может проявляться асимметричным низким ростом, сколиозом, катарактой и / или плоским лицом с гипоплазией носа.

Рентгенологические проявления: Ризомелический тип характеризуется заметным укорочением конечностей. Обычно наблюдаются судороги, сгибание пальцев и гипертелоризм. На эпифизах имеются кальцинозные пятна. Могут быть видны метафизарные вывихи и венечные расщелины позвоночника.

Неризомелический тип Конради–Хюнерманна протекает в легкой форме, с минимальным укорочением конечностей или вообще без него. Метафизы не растопырены. Штрихи очень тонкие и могут быть ограничены костями предплюсны или запястья.⁴⁴

Диагноз: Пренатальные данные различны. В одном случае описано обычное сканирование в первом триместре беременности, которое при последующем обследовании на 19 неделе показало значительное укорочение плечевой кости с гипоминерализацией, переломы эпифиза и точечные гиперэхогенные очаги в эпифизарном хряще.⁴⁷ К 21 неделе плечевая кость искривилась, а бедренная кость стала короткой с аномалиями эпифизарного хряща. В другом отчете описывается 23-недельный плод с ризомелиальным укорочением конечностей и эпифизарными кальцификатами. Компьютерная томография плода продемонстрировала кальцификацию эпифиза, а также искривление длинных костей, сколиоз и гипоплазию дистальных фаланг.⁴⁸

При более легких формах изолированная гипоплазия средней части лица может быть единственной находкой (рис. 21.16).

РИСУНОК 21.16: Точечная хондродисплазия. Семейный анамнез точечной хондродисплазии, связанный с рентгенологией. У этого 20-недельного плода изолированная гипоплазия средней части лица с маленьким носом была выявлена с помощью 2D (A) и 3D (B) УЗИ, что соответствовало синдрому Конради–Хюнерманна.

Течение и прогноз: Ризомелический тип CDP часто приводит к летальному исходу в течение первого года жизни вследствие дыхательной недостаточности. У выживших наблюдается тяжелая умственная отсталость и задержка психомоторики.

При неризомелическом типе изменения костей могут фактически улучшиться при нормальной продолжительности жизни и интеллекте. Единственным маркером у взрослых может быть аномалия носа.³⁰

Дифференциальный диагноз: Другие формы точечной хондродисплазии, такие как эмбриопатия при варфарине, анеуплоидия, воздействие фенитоина и алкоголя, синдром Смита–Лемли–Опитца и ганглиозидоз GM1.

Краниосиностоз

Описание: Аномальное развитие или преждевременное наложение одного или нескольких черепных швов, приводящее к неправильной форме головы. Это может происходить изолированно или при наличии синдрома. Синдромная форма, как правило, связана с наложением нескольких швов, тогда как изолированная форма, как правило, включает один шов, чаще всего сагиттальный, за которым следуют коронарный, метопический и лямбдовидный швы. В тяжелых случаях краниосиностоз может вызвать сдавление черепно-мозговых нервов и повышенное давление на растущий мозг.

Частота возникновения и молекулярная патология: Изолированный краниосиностоз встречается примерно у 3,4 на 1000 живорождений. Когда она связана с синдромом, это редкое явление (<1 на 50 000-1000). Большинство изолированных случаев имеют многофакторное или спорадическое наследование; как часть синдрома, наследование обычно аутосомно-доминантное, в зависимости от конкретного синдрома. Причины краниосиностоза многочисленны и включают хромосомные, метаболические, тератогенные (аминоптерин, вальпроат натрия) и инфекции как возможные виновники. Для получения более обширного списка читатель может обратиться к превосходному обзору доктора Лахмана.⁴⁹

Рентгенологические проявления: Результаты, наблюдаемые у плода с краниосиностозом, зависят от основного синдрома. При синдроме Крузона может наблюдаться преждевременное сращивание коронарных швов, приводящее к брахицефалии, а в тяжелых случаях — к образованию черепа в виде листа клевера. При синдроме Аперта также может быть обнаружена деформация черепа в виде листа клевера, наряду с гипертелоризмом, вентрикуломегалией и “руками в рукавицах” или костно-кожной синдактилией второго, третьего и безымянного пальцев (рис. 21.17). При синдроме Пфайффера брахицефалия и акроцефалия связаны со сращением коронарных, а иногда и сагиттальных швов.

РИСУНОК 21.17: Синдром Аперта. Сагиттальная МРТ SSFSE T2w демонстрирует руки в рукавицах (стрелка), а также брахицефалию у этого плода с развивающимся краниосиностозом.

Диагноз: Черепные швы можно визуализировать с помощью трехмерной сонографии уже на 13 неделе беременности. Однако пренатальный диагноз краниосиностоза обычно ставится на основании вторичных признаков, таких как деформация черепа и гипер- или гипотелоризм на более поздних сроках беременности.⁵⁰

Было показано, что МРТ является полезным вспомогательным средством для визуализации, ³³ предоставляя дополнительную информацию о мозге и возможном дисморфизме черепа⁵¹ (фиг. С 21.17 по 21.19).

РИСУНОК 21.18: Краниосиностоз. Двадцать восемь недель беременности с туриц-цефалией (увеличенный краниокаудальный и уменьшенный переднезадний диаметр черепа), уплощенный профиль лица на сагиттальном МРТ-снимке SSFSE T2w (А). Послеродовые рентгенограммы передней части черепа (B) и боковой (C) подтверждают пренатальные данные о бикорональном краниосиностозе, приводящем к брахицефалии и частичному закрытию лямбдовидного шва с выраженной плагиоцефалией слева.

РИСУНОК 21.19: Краниосиностоз. Последовательность УЗИ (A) и МРТ SSFSE T2w (B) у этого 29-недельного плода с деформацией черепа в виде листа клевера (Kleeblattschädel), характеризующаяся трехгранным черепом с выпуклостью лба, височной выпуклостью и плоской задней частью черепа.

Ожидаемые результаты при преждевременном сращивании одного коронарного шва включают ипсилатеральное уплощение черепа или плагиоцефалию с возвышением и смещением кзади ипсилатеральной орбиты и смещением кзади ипсилатерального слухового прохода. Если два коронарных шва срослись, результатом является брахицефалия или турибрахицефалия с уменьшением переднезаднего размера черепа (рис. 21.20). Преждевременное сращивание метопического шва приводит к треугольной форме передней части черепа (тригоноцефалия), что приводит к битемпоральному сужению и гипотелоризму, как это наблюдается при пренатальном УЗИ, а синостоз сагиттального шва приводит к уменьшению бипариетального размера черепа (скафоцефалия или долихоцефалия). Преждевременное закрытие коронарного и лямбдовидного швов может привести к деформации черепа в виде листа клевера или Клиблаттшаделя с битемпоральным и бифронтальным выпячиванием, которые могут наблюдаться при таких заболеваниях, как танатофорная дисплазия. Раннее сращение лямбдовидного шва может привести к теменно-затылочной плагиоцефалии.

РИСУНОК 21.20: Распространенные формы краниосиностоза. A: Скафоцефалия: удлиненный и узкий свод черепа вследствие преждевременного закрытия сагиттального шва. B: Туриц-цефалия или оксицефалия: высокая голова. C: Оксицефалия с выраженным брегматическим переходом. D: Тригоноцефалия: преждевременное сращивание метопического шва, в результате чего передняя часть черепа имеет треугольную форму. E: Плагиоцефалия: асимметричное искажение и уплощение одной стороны головы. F: Череп в виде листа клевера или kleblattschädel: деформация черепа, приводящая к образованию трехлопастного черепа.

Течение и прогноз: Пренатальная диагностика краниосиностоза имеет значительные косметические и хирургические последствия. Прогноз при изолированном краниосиностозе очень хороший при реконструктивной хирургии. Прогноз для лиц с генетическим синдромом краниосиностоза варьируется от очень хорошего (синдром Крузона, Джексона–Вайсса) до задержки развития и умственной отсталости (синдромы Аперта и Пфайффера) или летального исхода (танатофорная дисплазия II типа).

Гипофосфатазия

Описание: Врожденное заболевание, характеризующееся деминерализацией костей и низким уровнем щелочной фосфатазы (ALP) в тканях и сыворотке крови. ALP воздействует на пирофосфат и другие фосфатные эфиры, приводя к накоплению неорганических фосфатов, которые имеют решающее значение для образования костных кристаллов. Считается, что хрупкость костей является результатом недостаточного образования костных кристаллов. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна уровню активности ALP в сыворотке крови. Гипофосфатазия подразделяется на четыре клинических типа в зависимости от возраста начала: (1) перинатальный, (2) инфантильный, (3) детский и (4) взрослый.

Заболеваемость и молекулярная патология: Заболеваемость составляет 1 на 100 000 живорождений. Она наследуется как аутосомно-рецессивная при инфантильном / детском типе и аутосомно-доминантная при взрослой форме заболевания. Потеря функции гена печени ALP, также называемого тканевой неспецифической щелочной фосфатазой (TNSALP), расположенного на хромосоме 1p36.1–p34, отвечает за генотип при гипофосфатазии. Наблюдался широкий спектр мутаций, приводящих к различным диапазонам ферментативной активности, что приводит к широкой фенотипической вариабельности, наблюдаемой при гипофосфатазии.

Radiologic Manifestations: The congenital form is characterized by marked demineralization of the calvarium. The skull appears soft (“caput membranaceum”). Tubular bones are short and may have numerous fractures. The skeleton may be poorly and irregularly ossified.

Диагноз: При УЗИ наблюдается деминерализация черепа с повышенной эхогенностью ложных костей головного мозга, что объясняется усиленной передачей звука в слабо минерализованном черепе. Деформация черепа в результате внешнего сдавливания ультразвуковым датчиком соответствует деминерализации черепа (см. “Несовершенный остеогенез”). Также могут отмечаться деминерализация и переломы длинных костей. Количество амниотической жидкости увеличено.

Течение и прогноз: Перинатальная форма приводит к летальному исходу из-за внутричерепного кровоизлияния или дыхательной недостаточности, обусловленных плохо развитыми ребрами и уменьшенным объемом грудной полости. В младенческой или юношеской форме симптомы могут появиться вскоре после рождения (неспособность развиваться, раздражительность, судороги, эпизоды цианотизма, искривление конечностей и другие признаки гиперкальциемии) или в раннем детстве (задержка при ходьбе, миопатия, слабость). У взрослых могут проявляться боль в костях, склонность к переломам и аномальные зубы.

Дифференциальный диагноз: При ахондрогенезе отсутствует окостенение позвоночника; однако именно тела позвонков не окостеневают, в отличие от нервных дуг при гипофосфатазии. Кроме того, голень окостеневает при ахондрогенезе, в отличие от гипофосфатазии.

Переломы изогнутых и коротких костей также могут быть обнаружены при несовершенном остеогенезе, но голень может быть частично окостенлена при ОИ.

Мезомелиальная дисплазия

Описание: Группа заболеваний с непропорциональным укорочением средних сегментов конечностей. Она включает дисхондростеоз, мезомелическую дисплазию Нивергельта, мезомелическую дисплазию Лангера, мезомелическую дисплазию Рейнхардта, мезомелическую дисплазию Робиноу (синдром лица плода) и мезомелическую дисплазию Вернера. Большеберцовая кость и / или лучевая кость / локтевая кость гипопластичны, но кости также могут быть деформированы или сросшиеся. Сопутствующие аномалии включают локтевое отклонение кистей, равноденствие талии, костные шпоры и кистевой и / или предплюсневой синостоз.

Распространенность и молекулярная патология: Это редкие заболевания, частота которых неизвестна.

Многие, но не все, мезомелические дисплазии являются аутосомно-доминантными. Для получения подробного списка известных генов, участвующих в этих заболеваниях, читателю предлагается ознакомиться с обзором доктора Шпрангера в его книге о SDs.³⁵

Рентгенологические проявления: Вариабельны. Мезомелиальная дисплазия Лангера характеризуется гипопластией локтевой кости, малоберцовой кости и нижней челюсти, при этом локтевая кость короче лучевой. Нижние конечности поражены сильнее, чем верхние. Некоторые люди рассматривают тип Лангера как гомозиготное состояние дисхондростеоза, мезомелической дисплазии, выявленной в позднем детском возрасте и характеризующейся укорочением мезомелика с деформацией Маделунга.

При мезомелиальной дисплазии Нивергельта наблюдается мезомелия при наличии косолапости. Мезомелическая дисплазия Робиноу характеризуется акромелической брахимелией с короткими кистями и стопами и короткими пальцами рук и ног. Макроцефалия с выступающим лбом, гипертелоризмом и гипопластией нижней челюсти.

Мезомелическая дисплазия Вернера характеризуется крайней двусторонней гипоплазией большеберцовой кости, полидактилией, отсутствием больших пальцев и, часто, перепонок между пальцами.

Диагноз: Сообщалось о нескольких пренатальных диагнозах случаев мезомелии.^52,53 Нами выявлено укорочение средних сегментов конечностей. Ребра, лопатка и ключицы обычно в норме. В первом триместре описано повышение прозрачности затылочной области.⁵²

Течение и прогноз: Эти нарушения связаны с нормальным интеллектом, за исключением типа Робиноу. Ожидаются ортопедические проблемы.

Дифференциальный диагноз: Другие мезомелиальные дисплазии. Последовательность ВАКТЕРЛЯ, TAR, хондроэктодермальная дисплазия.

Несовершенный Остеогенез

Описание: Наследственное заболевание соединительной ткани, основным проявлением которого является хрупкость костей, вызванная аномальной сборкой микрофибрилл коллагена. Около 90% случаев ОИ вызваны мутациями в генах, кодирующих полипептидные цепи proa1 и proa2, составляющие молекулу коллагена I типа. Коллаген I типа является наиболее распространенным типом коллагена и широко распространен почти во всех соединительных тканях, за исключением гиалинового хряща. Это основной белок в костях, коже, сухожилиях, связках, склере, роговице и кровеносных сосудах. На ее долю приходится примерно 95% всего содержания коллагена в кости и около 80% общего содержания белка в кости.⁵⁴ Коллаген I типа состоит из двух идентичных α1-полипептидных цепей и одной α2-цепи, причем три нити скручены в тройную спираль. Каждая полипептидная цепь состоит примерно из 1000 аминокислот, расположенных в виде непрерывных повторов триплетов Gly-X-Y. Сложный путь постобработки происходит с тройной спиралью в качестве ее окончательной формы. Мутация в одном из двух генов, составляющих полипептидные цепи proa1 и proa2, может вызвать изменение либо структуры белка, либо количества образующихся молекул коллагена, что приводит к ОИ. Как тяжелые, так и легкие формы заболевания объединяет наличие переломов костей после отсутствия или незначительной травмы и низкая костная масса.

Классификация: Классификация ОИ оспаривается. В своей первоначальной форме она подразделяется на четыре подтипа, как было предложено Силленсом и др.⁵⁵ в 1979 году на основе клинических, генетических и рентгенографических данных.

■ ОИ I типа — наиболее распространенная и легкая форма, характеризующаяся относительно легкой хрупкостью костей, посинением склер и кондуктивной потерей слуха.

■ ОИ II типа является наиболее тяжелой формой, которая проявляется внутриутробными переломами и, по сути, приводит к летальному исходу.

■ Тип III — это наиболее тяжелая форма, которая совместима с выживаемостью во взрослом возрасте, при этом показатели могут варьироваться от легкой до тяжелой.

■ IV тип может проявляться несовершенным дентиногенезом и переломами.

Существуют и другие подтипы OI, которые не подпадают под классификацию Sillence, что побудило исследователей добавить дополнительные типы OI V–VII.⁵⁶ Считается, что они не связаны с мутациями коллагена I типа.

Частота встречаемости и молекулярная патология: Точная частота зависит от критерия, используемого для определения этого заболевания, количество сообщений варьируется от 1 к 25 000 до 1 к 100 000.⁵⁶ Гены, кодирующие α1 и α2 полипептидные цепи коллагена 1–го типа, обозначаются как COL1A1 и COL1A2 соответственно, расположены на хромосоме 17q21.31-q22 и хромосоме 7q22.1. Тип I OI, относительно легкая форма, наследуется по аутосомно-доминантному типу, вызванному мутацией в гене коллагена I типа, который приводит к образованию нормального коллагена I типа, но в уменьшенных количествах. OI II типа является преимущественно аутосомно-доминантным (менее 5% являются аутосомно-рецессивными), наследуется как мутация de novo в гене коллагена I типа. ОИ III типа — преимущественно аутосомно-доминантная мутация, также называемая прогрессивно деформирующей ОИ, поскольку частота переломов обычно увеличивается с возрастом. Наконец, аутосомно-доминантный OI IV типа имеет выраженную внутрисемейную экспрессию с клиническими и рентгенографическими проявлениями, которые могут совпадать с типом I в легких случаях и с типом II / III в тяжелых случаях.

Рентгенологические проявления: Типы I и IV демонстрируют один или несколько переломов с нормальными или слегка укороченными длинными костями, которые могут казаться угловатыми, с неправильным контуром кости и признаками образования мозоли. Аномалии I и IV типов могут проявляться только в послеродовой период.

Тип II является наиболее распространенным типом, наблюдаемым внутриутробно, что проявляется генерализованной деоссификацией костей, смятым и огрубевшим внешним видом длинных костей, а также неправильностью и выпуклостью ребер (фиг. С 21.21 по 21.23).

РИСУНОК 21.21: Несовершенный остеогенез II типа. Сагиттальные (A) и аксиальные (B) снимки грудной клетки на 18 неделе беременности, сделанные при УЗИ, демонстрируют множественные переломы ребер неправильной формы. C: Осевое изображение черепа без компрессии и с компрессией демонстрирует снижение эхогенности черепа при компрессии (справа). МРТ-изображение коронарной артерии SSFSE T2w (D) демонстрирует неокостеневшую голень, небольшую грудную клетку, сходящуюся гармошкой с плечевой костью. E : Сагиттальное изображение демонстрирует отсутствие окостенения позвонков.

РИСУНОК 21.22: Несовершенный остеогенез. A: на 2D УЗИ у этого 21-недельного плода видна заостренная передняя часть черепа. Ребра кажутся нормальными по длине и морфологии (B , C ), без явных переломов. Длинные кости нижней конечности выглядят изогнутыми и неправильной формы (стрелка) (D). E: КТ плода с низкой дозой показывает неровность длинных костей, характерную для переломов.

РИСУНОК 21.23: Несовершенный остеогенез. А: Рентгенограмма спереди показывает заметное укорочение конечности с многочисленными переломами. B: Посмертная фотография случая несовершенного остеогенеза. (От Джанти П., Валеро Г., Бирчера М.Е. и др. Дисплазии скелета. В: Найберг Д.А., Макгахан Дж.П., Преториус Д. Х. и др., ред. Диагностическая визуализация аномалий развития плода. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003: 661-712.)

При III типе переломы могут присутствовать во втором триместре беременности, хотя и не такие серьезные, как при II типе.

Диагноз: Типы I и IV могут не демонстрировать пренатальных деформаций, при этом диагноз часто ставится после рождения, когда позже развиваются переломы.

Тип II проявляется морщинистостью поверхности костей из-за множественных переломов. Ко второму триместру кости обычно составляют менее 3%, а утолщение затылка может наблюдаться и в первом триместре (рис. 21.1). Ребра деформированы из-за множественных переломов ребер, грудная клетка имеет форму колокола. Наблюдается значительная деминерализация черепа. Голова может быть сжимаемой, и внутричерепные структуры могут быть легко видны (см. Рис. 21.21). Из-за степени деминерализации мы можем визуализировать оба кортикальных слоя кости. Может присутствовать многоводие.

Тип III может проявляться в виде изолированного перелома или множественных костей с короткими изгибами. Результаты могут быть аналогичны типу II, но менее тяжелыми, при этом в длинных костях в начале второго триместра нет выраженной микромелизации, в отличие от OI типа II.

Хотя диагноз может быть поставлен УЗИ, МРТ и КТ использовались в качестве дополнительных методов для подтверждения результатов и дифференциации от других дисплазий (фиг. 21.22 и 21.23).

Течение и прогноз: Прогноз зависит от тяжести и типа заболевания. Младенцы со II типом рождаются с множественными переломами и чаще всего умирают в неонатальном периоде от нарушения дыхания. При более легких формах переломы могут возникнуть только в более позднем возрасте.

Дифференциальный диагноз: Дифференциальный диагноз включает танатофорную дисплазию, гипофосфатазию, ахондрогенез и кампомелическую дисплазию. Ключом к дифференциации являются асимметричные переломы на различных стадиях заживления и ребристые ребра.

Синдром Полидактилии с короткими ребрами

Описание: Синдромы полидактилии коротких ребер (SRPS I-V) представляют собой группу врожденных заболеваний с летальным исходом, характеризующихся укорочением ребер и длинных костей, полидактилией и рядом внескелетных аномалий (сердца, кишечника, гениталий, почек, печени и поджелудочной железы).⁵⁷ Другие заболевания в этой группе, включая синдромы Жена и Эллиса–ван Кревельда, имеют перекрывающийся, но обычно более мягкий фенотип. Эти дисплазии коротких ребер (с полидактилией или без нее), по-видимому, являются общим первичным дефектом функции ресничек и образуют подмножество цилиопатий.³⁹

Были описаны четыре типа синдромов SRP, но совпадение клинических и рентгенологических характеристик четырех типов привело к трудностям в их различении. Полидактилия встречается часто, но не является обязательной.

Распространенность и молекулярная патология: Из-за редкости синдрома его истинная распространенность неизвестна. Гены-кандидаты для различных SRP описаны в превосходном пересмотренном издании «Нозология и классификация генетических заболеваний скелета» от 2012 года.

Рентгенологические проявления

SRP I типа или синдром Салдино-Нунана: Признаки включают долихоцефалию, плохую минерализацию лобных костей, пястных костей, плюсневых костей и фаланг, выраженную микромелию, гипопластику трубчатых костей, узкую грудную клетку, чрезвычайно короткие и горизонтально ориентированные ребра, заостренные бедра и отсутствие малоберцовой кости. Могут быть обнаружены пороки развития сердца, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Полидактилия может быть пре- или постаксиальной.

SRP II типа или синдром Маевского: Признаки включают чрезвычайно короткие и горизонтально расположенные ребра, мезомелию с выраженным укорочением трубчатых костей, чрезвычайно короткую большеберцовую кость яйцевидной формы, закругленные метафизарные концы длинных трубчатых костей, пре- и постаксиальную полисиндактилию и дистальную фаланговую гипоплазию. Гениталии могут быть неоднозначными. Описаны водянка и многоводие.

SRP III типа или синдром Верма-Науморфа: Похож на I тип, но с более мягкими проявлениями, включая гипоплазию позвонков, короткие ребра, короткое основание черепа, укорочение всех коротких трубчатых костей и длинных костей с расширенными метафизарными концами, которые содержат боковые шипы.

SRP IV типа или синдром Бимера-Лангера: Такой же, как SRP II типа, но без полидактилии.

Диагноз: Триада микромелии, коротких ребер и полидактилии наводит на мысль о синдроме SRP. По нашим данным, эти признаки могут быть обнаружены в начале второго триместра.

Течение и прогноз: Все эти четыре типа одинаково смертельны, и их необходимо дифференцировать от потенциально выживающих состояний SRPS — удушающей грудной дистрофии (синдром Жены) и хондроэктодермальной дисплазии (синдром Эллиса–ван Кревельда).

Дифференциальный диагноз: В дифференциальный диагноз включаются синдромы Жена и Эллиса–ван Кревельда. Следует также учитывать танатофорную дисплазию, точечную хондродисплазию, несовершенный остеогенез, ЦМД и орофациодигитальный синдром II типа. Часто диагноз может быть подтвержден только после рождения.

Риск рецидива: SRPS аутосомно-рецессивный (25% рецидивов).

Танатофорная дисплазия

Описание: Термин «танатофорный“ происходит от греческого слова thanatophorus, что означает ”приносящий смерть“ или «несущий смерть”. Характерные признаки танатофорной дисплазии (ТД) включают макроцефалию, узкую колоколообразную грудную клетку, нормальную длину туловища и сильное укорочение всех конечностей (микромелия).

Заболеваемость и молекулярная патология: Наиболее распространенная форма СД со смертельным исходом с частотой около 0,5 на 10 000 родов. Были описаны две формы: TD типа I, который возникает в результате нескольких описанных мутаций в гене fgfr346, и TD типа II, обусловленный единственной описанной мутацией в том же гене fgfr3 (Lys650Glu).⁵⁸

Рентгенологические проявления: Внутриутробные данные TD характерны: относительно большая голова, заметное укорочение длинных костей, нормальная длина туловища, маленькая грудная клетка с очень короткими ребрами, плоскостные тела позвонков U- или H-образной формы, видимые при АП, маленькие подвздошные кости, плоские своды вертлужной впадины и руки-трезубцы. При TD типа I у пораженного плода наблюдается изгиб длинных костей и характерный вид бедренной кости в виде “телефонной трубки”. При TD типа II длинные кости короткие, но прямые. Морфология черепа также отличается и обычно описывается как деформация в виде листа клевера при TD типа I, но нормальной формы при TD типа II (фиг. с 21.24 по 21.27).

РИСУНОК 21.24: Танатофорная дисплазия. Двадцатинедельная беременность. УЗИ в сагиттальной плоскости показывает выпуклость лобной части (A) и выпуклый живот (стрелка в B). На руке видны короткие трубчатые кости (C). Короткая изогнутая бедренная кость (стрелка) с нормальной минерализацией (D) и короткая большеберцовая кость (E). Низкодозированная компьютерная томография плода выявляет короткие ребра и конечности, субъективную деминерализацию черепа и плоскостопие (F). При осмотре таза под углом видно искривление бедренной кости (стрелки), уменьшение вертикального диаметра седалищных костей и уплощение вертлужной впадины (G). H: УЗИ 3D, демонстрирующее брахидактилию с одинаковой длиной пальцев у другого плода с танатофорной дисплазией на 34 неделе беременности.

РИСУНОК 21.25: Танатофорная дисплазия на 22 неделе беременности. Ответ: МРТ SSFSE T2w подтверждает наличие коротких ребер с небольшим объемом легких. B: Осевое изображение головного мозга демонстрирует умеренные изменения краниосиностоза. Присутствуют глубокие борозды в медиальных височных долях, что соответствует дисплазии височной доли при TD

РИСУНОК 21.26: Танатофорная дисплазия. Низкодозированная КТ-3D-визуализация 34-недельного плода с TD. (Изображение любезно предоставлено Моникой Эпельман, доктором медицинских наук)

РИСУНОК 21.27: Два типа танатофорной дисплазии. Тип 1 (A) показывает искривленные бедра, а тип II (B) показывает прямые бедра с деформацией черепа в виде клевера. (От Джанти П., Валеро Г., Бирчера М.Е. и др.) Дисплазии скелета. В: Найберг Д.А., Макгахан Дж.П., Преториус Д. Х. и др., ред. Диагностическая визуализация аномалий развития плода. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003: 661-712.)

Диагноз: По нашим данным, диагноз может быть поставлен на ранних сроках второго триместра при выраженной микромелии (длинные кости <3% для GA). Окружность грудной клетки небольшая, грудная клетка имеет форму колокола. Ребра короткие, но без выступов. Незаметных переломов нет, хотя короткие кости могут казаться изогнутыми, что можно спутать с переломами. Симметричные результаты и отсутствие мозолистых образований могут помочь отличить эти результаты от ОИ. Кроме того, череп должен быть минерализован и не поддаваться сжатию (см. Рис. 21.24).^59,60

МРТ и КТ могут повысить точность диагностики и достоверность, если результаты сонографии все еще вызывают сомнения (см. Рис. с 21.24 по 21.26).

Течение и прогноз: TD приводит к летальному исходу в пренатальный период. Благодаря интенсивному медицинскому вмешательству несколько пациенток прожили относительно более длительный период.

Дифференциальный диагноз: Пренатально МЫ часто путаем OI II типа с TD из-за выраженной микромелии и коротких ребер, присутствующих у обоих. Ключевые отличительные признаки включают асимметричное строение и неправильный изгиб длинных костей и ребер при ОИ. Гомозиготная ахондроплазия может быть похожа на TD; окончательный вердикт — генетический анализ гена FGFR3. Интересно, что несколько SDS вызваны различными мутациями в одном гене, FGFR3. Хотя все СДС, связанные с FGFR3, проявляются укорочением длинных костей, они демонстрируют дифференцированный спектр фенотипической тяжести, варьирующий от относительно легкой (гипохондроплазия) до более тяжелой (ахондроплазия), вплоть до летального типа (ТД).⁶¹ Во всех случаях это результат мутаций усиления функции, которые нарушают регуляцию гена рецептора, приводя к ингибированию роста и пролиферации хондроцитов.⁵⁸

Синдром отсутствия лучевой кости с тромбоцитопенией (TAR)

Описание: Тромбоцитопения, которая обычно носит преходящий характер (количество тромбоцитов менее 100 000 / мм ³) и двустороннее отсутствие радиусов являются ключевыми для постановки диагноза. Могут возникать другие аномалии скелета (верхние и нижние конечности, ребра и позвонки), сердца и мочеполовой системы (аномалии почек и агенезия матки, шейки матки и верхней части влагалища).

Распространенность и молекулярная патология: Считается, что она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Несмотря на микроделецию в полосе хромосом 1q21.1, удаления этого сегмента недостаточно для возникновения фенотипа и предполагает наличие дополнительного гена-модификатора.⁶²

Рентгенологические проявления: Двусторонние отсутствующие лучевые кости. Нижние конечности могут быть короткими или отсутствовать вовсе. Локтевая и плечевая кости могут отсутствовать односторонне или билатерально. Большие пальцы и пястные кости присутствуют всегда. Может возникнуть деформация косолапости.

Диагноз: Настоятельно рекомендуется при двустороннем отсутствии радиусов при наличии обоих больших пальцев, результаты, которые мы можем видеть (рис. 21.28).

РИСУНОК 21.28: Лучевая аплазия. A: Лучевая аплазия с медиальным отклонением запястья и кисти. B: рентгенограмма после рождения. (От Джанти П., Валеро Г., Бирчера М.Е. и др.) Дисплазии скелета. В: Найберг Д.А., Макгахан Дж.П., Преториус Д. Х. и др., ред. Диагностическая визуализация аномалий развития плода. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003: 661-712.)

Течение и прогноз: Рекомендуется родоразрешение путем кесарева сечения, поскольку у этих плодов существует риск внутричерепного кровоизлияния. В течение первых нескольких месяцев жизни наблюдается высокий уровень летальности, но прогноз значительно улучшается после первого года.⁴⁴ У 8% пациентов может присутствовать умственная отсталость, которая, как полагают, связана с внутричерепным кровотечением. Длительная инвалидность связана с деформацией скелета и требует ортопедического вмешательства по мере необходимости для максимального улучшения функции конечностей.

Дифференциальный диагноз: синдром Холта-Орама: при этом заболевании большой палец часто отсутствует или гипопластичен; Синдром Робертса: иногда может присутствовать большой палец, тромбоцитопения отсутствует; Анемия Фанкони: отсутствуют большие пальцы, недостаточность костного мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка состояния плода с предполагаемым диагнозом СД является очень сложной задачей. Различные фенотипы одного заболевания, развивающиеся проявления заболевания во время беременности и в послеродовой период, отсутствие специального генетического тестирования определенных образований и перекрывающиеся признаки делают эту группу заболеваний сложной для точной диагностики внутриутробно.

УЗИ всегда является начальным инструментом скрининга для оценки состояния плода с аномалиями костей. МРТ становится полезным дополнением, особенно при оценке аномалий, связанных с этими дисплазиями. Низкодозовая компьютерная томография плода появилась как метод определения костных аномалий, но она ограничена небольшой группой случаев с тяжелыми костными аномалиями, при которых точный диагноз повлияет на ведение из-за низкого, но реального риска радиационного воздействия на плод.

После получения всех изображений плода полезно обсудить полученные результаты с консультантами по радиологии, генетике и медицине материнства и плода,^35,49, чтобы спланировать соответствующее дополнительное генетическое тестирование, если таковое возможно.