Генетика расщелины лица

Рис. 2.1

Изображение лица плода на поздних сроках беременности с помощью переднего косого обзора, демонстрирующего вклад различных лицевых процессов. Зеленый обозначает лобно-носовой отросток; желтый — латеральные носовые отростки; фиолетовый — медиальные носовые отростки; оранжевый — верхнечелюстные отростки; и синий — нижнечелюстные отростки (Любезно предоставлено Сомом и Найдичем, AJNR, 2014 [4])

Каждая из расщелин, за исключением расщелин по средней линии, может быть односторонней или двусторонней, а заячья губа может быть с ЦП или без него, при этом левая сторона поражается чаще, чем правая.

Волчья пасть, с другой стороны, является результатом неполного сращения небных полочек и может затрагивать первичное небо, вторичное небо или оба, и может быть односторонней или двусторонней. В некоторых случаях отсутствует почти все твердое и мягкое небо (рис. 2.2).

Рис. 2.2

Типы расщелины губы и неба

2.3 Несиндромальная заячья губа / волчья пасть и волчья пасть

Несиндромные CL / P и CP имеют многофакторный способ наследования. При этом способе наследования дефект возникает из-за взаимодействия нескольких генов, каждый из которых оказывает небольшое аддитивное воздействие на факторы окружающей среды; когда комбинация обоих компонентов достигает порогового значения, это приводит к аномалии, которая может быть различной степени тяжести (рис. 2.3). Из задействованных генов некоторые оказывают основное влияние, такие как sonic hedgehog [5], трансформирующий фактор роста альфа и бета 3 [6, 7] и IRF6 [8], а некоторые вносят небольшой дополнительный вклад, такой как полиморфизмы генов, кодирующих ферменты в пути метаболизма фолиевой кислоты [9]. Большинство факторов окружающей среды неизвестны, но некоторые оказывают серьезное тератогенное действие при воздействии в течение первого триместра беременности. Наиболее важными тератогенами, связанными с CL / P и CP, являются противосудорожные препараты (фенитоин, вальпроат натрия и топирамат) [10] и антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат [11]. Другими факторами воздействия, которые, как предполагается, связаны с CL / P и CP, являются курение сигарет [12], дефицит фолиевой кислоты [13] и воздействие кортикостероидов [14].

Рис. 2.3

Многофакторный способ наследования. Взаимодействие между генами и окружающей средой (Любезно предоставлено Гринвудским генетическим центром)

Как и при других мультифакториальных состояниях, риск рецидива изолированного CL / P зависит от тяжести дефекта, количества затронутых членов семьи, пола (при CL / P пораженные женщины имеют более высокий риск рецидива) и этнического происхождения (американские индейцы / коренные народы > азиаты > кавказцы > африканцы) (Таблица 2.1).

Таблица 2.1

Риск рецидива расщелин на лице в процентах [15]

Относительный	CL	CL/P	CP
Сиб	2.5	3.9	3.3
Наполовину сиб	1.0	0.5	1.0
Родитель	2.5	2.5	2.1
Потомство	3.5	4.1	4.2
Племянница / nephew	0.9	0.8	1.1
Тетя / дядя	0.6	1.1	0.6
Двоюродный брат	0.3	0.5	0.4

Риск рецидива изолированного ЦП, по-видимому, не зависит от этнического происхождения, но выше, когда пробандом является мужчина.

2.4 Синдромная расщелина губы / неба и волчья пасть

2.4.1 Хромосомные аномалии

• Трисомия 13: Это также называется синдромом Патау и встречается примерно у 1: 16 000 новорожденных. В 80 % случаев количество хромосом составляет 47, и эти случаи связаны с возрастом матери. Однако 20 % случаев вызваны транслокацией с участием хромосомы № 13, и некоторые из этих случаев наследуются от родителя, который несет хромосомную перестройку с участием хромосомы № 13, обычно в виде робертсоновской транслокации. Заболевание связано с тяжелой умственной отсталостью, дисморфизмом лица, дефектами кожи головы, CL / P (иногда средней линии) или CP, анофтальмией / микрофтальмией, аномалиями головного мозга и сердца, пороками развития половых органов и постаксиальной полидактилией. Только 5-10 % пациентов с этим заболеванием доживают до первого года [16].
• Трисомия 18: Это также называется синдромом Эдвардса и встречается у 1: 5000 новорожденных. Около 85 % случаев, выявленных во время беременности, не доживают до срока, и вероятность рождения ребенка с этим заболеванием увеличивается с возрастом матери. Полная трисомия 18 всегда возникает de novo и связана с задержкой внутриутробного развития (IUGR) и низким весом при рождении, тяжелой умственной отсталостью, характерными чертами лица, CL / P или CP, сердечными аномалиями, сжатыми кулаками с перекрывающимися пальцами, стопами-качалками и выступающими пятками. Многие люди с трисомией 18 умирают в первый месяц жизни, и только 5-10 % новорожденных доживают до своего первого года [16].

2.4.2 Синдромы микроделеции / Микродупликации

• Делеция 4p: Это также известно как синдром Вольфа-Хиршхорна и связано с задержкой роста и развития, характерными чертами лица (“шлем греческого воина»), микроцефалией, CL / P или CP, колобомой радужки и / или зрительного нерва и другими дефектами зрения, сколиозом и кифозом, косолапостью, а иногда пороками сердца и гениталий. Распространенность синдрома Вольфа-Хиршхорна оценивается в 1 случай на 50 000 рождений [17].
• Синдром делеции 22q11.2: Это также известно как вело-кардио-лицевой синдром, синдром Диджорджа или синдром Шпринцена, и связано с большой интерстициальной делецией 22q11.2. По меньшей мере 30 генов были сопоставлены с регионом, но считается, что большинство фенотипов синдрома связаны с гаплоинфицированностью гена TBX1. Заболевание связано с низким ростом (1/3 случаев), CL / P или CP, кондуктивной потерей слуха, обычно вторичной по отношению к расщелине неба, недостаточностью глотки, носом луковицей / квадратной формы, узкими глазными трещинами, микро- / ретрогнатией, сердечными аномалиями, клеточным иммунодефицитом и гиперпаратиреозом (обычно преходящим). Умеренные или серьезные проблемы с обучением присутствуют у ~ 20 %, а у 10 % есть психические расстройства (шизофрения и / или биполярное расстройство).
• Удаление 1q43–q44: Это состояние характеризуется пренатальным и постнатальным ограничением роста, умственной отсталостью (от умеренной до тяжелой), характерными чертами лица, включая микроцефалию, выступающий лоб, короткий нос с широким кончиком и ДЦП. Агенезия мозолистого тела и другие аномалии головного мозга являются распространенными [18].
• синдром микроделеции 3q29: Состояние связано с различными фенотипами, несмотря на почти идентичный размер делеции. Общие клинические данные включают легкую или умеренную умственную отсталость, аутизм, атаксию походки и лишь слегка дисморфные черты лица, включая микроцефалию, узкое лицо, короткий желобок, высокую переносицу, CP или CL / P, подковообразную почку, гипоспадию и дряблость связок [19].

2.5 Менделевские синдромы, связанные с расщелиной губы / Неба

2.5.1 Аутосомно-доминантный (AD)

• синдром ван дер Вуде: Этот синдром встречается от 1:35 000 до 1:100 000 и вызывается мутациями в регуляторном факторе интерферона 6 (IRF6). Она характеризуется ямочками для нижней губы (80 %), гиподонтией, отсутствием зубов, CL / P или CP и расщелиной язычка. Средний IQ лиц с синдромом ван дер Вуде аналогичен IQ населения в целом. Миссенс-мутации в одном и том же гене вызывают синдром множественного крыловидного отростка [20].
• Синдром Стиклера: Это заболевание с БА характеризуется чередованием Робина, плоским лицом, близорукостью, отслойкой сетчатки и катарактой, спондилоэпифизарной дисплазией и CP и / или CL / P. Другие находки включают потерю слуха (как нейросенсорного, так и проводящего), гиперразгибаемые суставы и равновеликую кость. Мутации генов, которые, как известно, связаны с этим заболеванием, встречаются в COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1 и COL9A2, которые вызывают синдром Стиклера типов с I по V соответственно. Эти гены участвуют в выработке трех типов коллагена: типа II, типа IX и типа XI. Синдром Стиклера типов I, II и III наследуется по аутосомно-доминантному типу, а типы IV и V имеют аутосомно-рецессивный способ наследования [21].
• Синдром Тричера Коллинза: Это состояние вызвано мутациями в генах TCOF1 (78-93 %) и в генах POLR1D и POLR1C. Дисморфологические признаки, хотя и изменчивые, являются отличительными и включают гипоплазию нижней челюсти / скуловой кости, ЦП с заячьей губой или без нее, гипопластию скуловой кости, колобому нижнего века, частичное или полное отсутствие нижних ресниц, аномалии ушных раковин / наружного слухового прохода, односторонний или двусторонний стеноз или атрезию хоанального канала и кондуктивную глухоту, обычно вызываемую пороком развития косточек и гипоплазией полостей среднего уха. Структуры внутреннего уха обычно в норме. Частота составляет примерно 1:50 000 [22].
• Эктродактилия–эктодермальная дисплазия-синдром расщелины (EEC) или анкилоблефарон-эктодермальные дефекты -синдром заячьей губы / неба (AEC): Это состояние связано с CL / P (примерно в 2/3 случаев), гипоплазией верхней и скуловой костей, коротким желобком, анкилоблефароном, лабиринтной дисплазией и дефектами дистальных отделов конечностей, включая синдактилию, камптодактилия и эктродактилия (до 85 % случаев). Эктодермальная дисплазия включает редкие жесткие волосы, эрозии кожи, изменения ногтей, зубов, пониженное потоотделение и гипопластику сосков. Частичная анодонтия и микродонтия встречаются часто. Аномалии мочеполовой системы присутствуют примерно в половине случаев и включают мегауретер, дублированную собирательную систему, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, уретероцеле, дивертикулы мочевого пузыря и агенезию / дисплазию почек. Это состояние вызвано мутациями в TP63, который, как также известно, связан с синдромом Хэя-Уэллса [23].

2.5.2 Аутосомно-рецессивный (AR)

• Синдром Смита-Лемли-Опитца (SLO): Это состояние вызвано мутациями в гене DHCR7, влияющими на биосинтез холестерина и приводящими к низкому уровню холестерина в плазме и повышенной концентрации 7-дегидрохолестерина. Клинические признаки включают дисморфизм лица, CL / P, низкий рост, микроцефалию, микрогнатию, полидактилию, синдактилию, аномалии мочеполовой системы (гипоспадию, крипторхизм, микропенис, гипопластию мошонки, раздвоение мошонки, микроуретру, непроходимость лоханочно-мочеточникового перехода, гидронефроз, кистозную дисплазию почек, дублирование почек, агенезию почек) и пороки развития сердца. [ 24].
• Синдром Фринса: Это состояние характеризуется грубым выражением лица с гипертелоризмом глаз, широким и плоским носом и переносицей, длинным желобком, большим ртом, микрогнатией, неправильно сформированными ушами, CL / CP или ХП, дефектами диафрагмы (диафрагмальная грыжа, эвентрация, гипоплазия или агенезия), дистальной пальцевой гипоплазией и аномалиями зрения, включая помутнение роговицы и / или микрофтальмию, дисплазию почек / кисты коры и головного мозга, генитальные и сердечные аномалии. Большинство случаев умирают в течение неонатального периода. Ген не был определен [25].

2.5.3 Рентгенологический анализ

• Синдром Опица G / BBB: Этот синдром состоит из аномалий лица, включая выступающий лоб, гипертелоризм, широкую и плоскую переносицу с загнутыми вперед ноздрями и CL / P. Другие находки включают раздвоенный язычок, расщелину языка, омега-образный надгортанник, трахеомаляцию, аномалии головного мозга, включая агенезию / гипоплазию мозолистого тела, и аномалии гениталий. Умственная отсталость легкой или умеренной степени выявляется у 2/3 пациентов. Известно, что это заболевание связано с мутациями в гене MID1, хотя сообщалось о AD-форме заболевания [26].
• Орально-лицево-пальцевой синдром 1-го типа (ОФД): Это первичная цилиарная аномалия, характеризующаяся аномалиями полости рта, включая дольчатый язык с гамартомами или липомами, CL / P или CP и / или срединную расщелину или псевдоклевую верхнюю губу, добавочные десневые уздечки, зубные аномалии и пальцевые аномалии, включая брахидактилию, преаксиальную или постаксиальную полидактилию, синдактилию различной степени и клинодактилию пятого пальца на руках а также повторяющиеся холлюксные и лицевые аномалии, включая гипертелоризм, телекантус, гипоплазию носовых пазух и микрогнатию [27]. кисты почек другие аномалии включают кисты почек и поражения головного мозга, такие как внутримозговые кисты, агенезия мозолистого тела и мальформация Денди-Уокера. Задержка развития обнаруживается у 50 % пациентов с OFD1, и почти все пострадавшие — женщины, причем заболевание в основном приводит к летальному исходу у мужчин.

2.5.4 Расщелины лица

Расщелина лица — это термин, используемый для описания всех расщелин, кроме CL / P и CP. Эти дефекты могут поражать как кожу / мягкие ткани, так и кости. Расщелины лица встречаются крайне редко и в большинстве случаев связаны с другими черепно-лицевыми аномалиями. Этиология, за исключением случаев, связанных с амниотической полосой, неизвестна, и почти все они являются спорадическими / не передаются по наследству.

В 1976 году Пол Тессье [28] (рис. 2.4) опубликовал классификацию расщелин лица, основанную на анатомическом положении расщелин. Различные типы расщелин Тессье пронумерованы 0-14. Эти 15 различных типов расщелин можно разделить на четыре группы в зависимости от их расположения: расщелины по средней линии, парамедиальные расщелины, глазничные расщелины и боковые расщелины. Классификация Тессье описывает уровень расщелины как в мягких тканях, так и в кости, поскольку они могут отличаться.

Рис. 2.4

Более тесные линии вертикальной расщелины

2.5.5 Расщелины по средней линии

Согласно классификации Тессье, расщелины по средней линии (номера 0 и 14) вертикальные; номер Тессье 0 делит пополам верхнюю челюсть и нос, а номер Тессье 14 делит пополам нос и лобную кость.

2.5.6 Косые расщелины

Они состоят из парамедиальных и орбитальных расщелин. Парамедианские расщелины имеют номера 1, 2, 12 и 13, и хотя они очень похожи на расщелины по средней линии, они находятся дальше от средней линии лица. Орбитальные расщелины имеют числа Тессье 3, 4, 5, 9, 10, и 11 и затрагивают орбиту. Числа Тессье 3, 4 и 5 проходят через верхнюю челюсть и дно орбиты, а числа Тессье 9, 10 и 11 находятся между верхней стороной орбиты и лбом или виском головы. Число Тессье 11 является продолжением числа 3, число 10 является продолжением числа 4, а число 9 является продолжением числа 5.

2.5.7 Боковые расщелины

Они состоят из чисел Тессье 6, 7 и 8 и приводят к врожденной макростомии. Заболевание встречается редко и вызвано нарушением сращения верхнечелюстных и нижнечелюстных отростков первой жаберной дуги. Цифра Тессье 7 расположена на линии между уголком рта и ухом. Цифра Тессье 8 проходит от внешнего уголка глаза к уху. Комбинация чисел Тессье 6-7-8 наблюдается при синдроме Тричера Коллинза, число Тессье 7 встречается в связи с гемифациальной микросомией, а число 8 встречается при синдроме Гольденхара. Степень тяжести расщелин различна; большинство из них односторонние и не выходят за пределы передней границы жевательного аппарата.

2.6 Краткое изложение и рекомендации

CL / P и CP являются наиболее распространенными черепно-лицевыми аномалиями, выявляемыми у новорожденных. Около 70 % случаев CL / P и 50 % случаев CP являются несиндромными, и, таким образом, по всем случаям следует консультироваться с медицинским генетиком. Несиндромальный изолированный CL / P встречается чаще, чем только несиндромальный изолированный CP, и распространенность CL / P зависит от пола, расы / этнической принадлежности и географического положения.

При обнаружении до или постнатально следует направить пациента к орофациальной группе / заячьей губе и небу, а также к медицинскому генетику, и в оценку следует включить следующее:

Получить историю беременности: информацию о заболеваниях матери, воздействии на мать, пренатальном скрининге и тестировании, а также результатах ультразвукового исследования плода.

Получить семейную историю: родословную в трех поколениях от обоих родителей.

Проведите подробное физическое обследование: Обязательным является подробное и систематическое физическое обследование пациента с целью выявления отклонений, которые позволяют провести различие между синдромными и несиндромными состояниями и могут помочь поставить диагноз. Детальное обследование орофациальной области имеет первостепенное значение.

2.7 Исследование

В случаях с явно несиндромальными CL / P и CP рекомендуется анализ микрочипов. В синдромных случаях, если подозревается конкретное заболевание, следует провести анализ мутаций. Если диагноз неизвестен, следует рассмотреть возможность секвенирования всего экзома / генома.

В зависимости от результатов физического осмотра и предполагаемого диагноза может потребоваться дальнейшее исследование, включая:

1. 1.

Оценка состояния сердца / эхокардиография

1. 2.

Офтальмологическое обследование

1. 3.

УЗИ брюшной полости / почек

1. 4.

УЗИ головного мозга / МРТ

1. 5.

Исследование скелета