Хронический панкреатит

Дэвид Г. Форчионе

Массачусетская больница общего профиля и Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США

Введение

Хронический панкреатит определяется необратимыми морфологическими изменениями поджелудочной железы, часто сопровождающимися болями в животе и, на поздних стадиях, эндокринной и экзокринной недостаточностью. Данные из Соединенных Штатов и Японии показали, что до 3% ветеранов мужского пола в США и 17% жителей Японии могут быть поражены этим заболеванием. Помимо того, что лечение пациентов с хроническим панкреатитом сопряжено со значительными медицинскими осложнениями, оно является дорогостоящим и, по оценкам, составляет более 2 миллиардов долларов в год в Соединенных Штатах на более чем 100 000 амбулаторных и 50 000 стационарных посещений в год.

Как и в случае с другими заболеваниями, ранняя диагностика повышает шансы на эффективные результаты лечения. С момента первоначального описания Сиваком использования эндоскопического ультразвука (ЭУС) для оценки хронического панкреатита в 1986 году возрос интерес и появились данные, демонстрирующие полезность этого метода визуализации для ранней диагностики. Непосредственная близость верхних отделов желудочно-кишечного тракта к поджелудочной железе обеспечивает эндосонографам идеальный метод визуализации поджелудочной железы. В целом ЭУС представляется более безопасным, чем эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Кроме того, появляется все больше данных о том, что как протоковые, так и паренхиматозные изменения поджелудочной железы, связанные с хроническим панкреатитом, могут быть обнаружены раньше и точнее при ЭУС по сравнению с обычными методами поперечного сечения. Ожидается, что достижения в области визуализации ЭУС, такие как соноэластография и ЭУС с контрастированием, повысят общую точность обследования. Предварительные данные с использованием комбинированного ЭУС с контрастированием и соноэластографии в режиме реального времени показывают, что эти методы могут еще больше улучшить нашу способность отличать хронический панкреатит от неоплазии поджелудочной железы.

Пороговые диагностические критерии и межнаблюдательная вариабельность являются общими проблемами, которые могут возникнуть, когда какой-либо метод визуализации является преобладающим диагностическим инструментом для конкретного субъекта заболевания. Хронический панкреатит является особенно сложной задачей, учитывая, что золотой стандарт диагностики (т. Е. гистология) редко выполним. Кроме того, ЭУС особенно чувствителен к ним как метод визуализации, учитывая потенциальный субъективный характер обследования. За последние два года сообщество EUS приблизилось к снижению потенциала этой вариабельности за счет разработки конкретных критериев, основанных на EUS. Критерии Роземонта (2009) являются значительным шагом вперед на пути к унификации роли ЭУС в диагностике хронического панкреатита.

В этой главе мы рассмотрим полезность ЭУС как метода визуализации хронического панкреатита.

Клинический обзор хронического панкреатита

Классификация и диагностика хронического панкреатита претерпели изменения с тех пор, как Марсельская конференция 1963 года впервые установила гистопатологическую парадигму фиброза, воспаления, потери экзокринной паренхимы, расширения протоков и образования камней. Однако вскоре стало ясно, что традиционная рентгенологическая диагностика, то есть трансабдоминальное ультразвуковое исследование (ТУС), компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), лучше всего подходит для диагностики запущенного заболевания и может не обладать достаточной точностью при раннем или легкой степени хронического панкреатита.

Роль ЭРХПГ была включена в 1984 году Кембриджской классификацией. Кембриджская классификация учитывает особенности как главного панкреатического протока, так и боковой ветви, включая дилатацию и протоковую эктазию, для оценки тяжести хронического панкреатита. Хотя ЭРХПГ оказалась более точной‐ чем обычная поперечная визуализация, при выявлении хронического панкреатита по изменениям протоков, она по-прежнему рассматривается как метод визуализации с ограниченной прогностической ценностью. Как отмечалось при гистопатологии, серия аутопсий продемонстрировала возрастные протоковые изменения хронического панкреатита без сопутствующих симптомов. Кроме того, роль ЭРХПГ как инвазивного исследования с потенциальной болезненностью для диагностики раннего или легкой степени хронического панкреатита остается недостаточно изученной.

Тестирование функции поджелудочной железы (PFT) остается одним из вариантов диагностики хронического панкреатита. В настоящее время это выполняется с помощью стандартной эндоскопии верхних отделов и стимуляции секретином экзокринной части поджелудочной железы. Аспираты из двенадцатиперстной кишки берутся для определения содержания бикарбоната и ферментов (липазы). Некоторые включили PFT в диагностические критерии хронического панкреатита. Тем не менее, роль PFT остается неопределенной из-за ограниченной доступности, непереносимости пациентами и неопределенной валидации в более крупных и разнообразных группах пациентов. Кроме того, у пациентов могут наблюдаться экзокринные изменения без сопутствующих морфологических изменений, и неясно, действительно ли у этих подгрупп пациентов хронический панкреатит.

Золотым стандартом диагностики хронического панкреатита остается гистопатология. Типичные морфологические изменения включают хроническое воспаление, фиброз и атрофию желез. Эти результаты могут быть однородными или неоднородными в поджелудочной железе. Серия вскрытий выявила «бессимптомных / нормальных” лиц со значительной атрофией и фиброзом. Кроме того, различия в интерпретации патологами этих результатов увеличивают потенциальные трудности в постановке точного диагноза с использованием этих критериев.

Появляется все больше свидетельств того, что широкий спектр травм может быть связан с развитием хронического панкреатита. Уиткомб и соавт.. в 2001 году была создана классификация TIGAR‐O, включающая роль токсического (этанол), идиопатического, генетического (SPINK1, PRSS и CFTR), аутоиммунного, рецидивирующего тяжелого острого панкреатита и обструктивной этиологии. Все эти признаки следует тщательно учитывать при обследовании пациентов на наличие хронического панкреатита. Несмотря на тщательный поиск, этиология остается идиопатической у 20% пациентов.

Эндоскопическая ультразвуковая визуализация нормальной поджелудочной железы

Чтобы лучше понять роль ЭУС в визуализации хронического панкреатита, полезно ознакомиться с некоторыми основами визуализации нормальной поджелудочной железы с помощью ЭУС. Данные большой серии “нормальных” исследований TUS и EUS, проведенных в 1990-х годах, предоставили некоторые полезные параметры визуализации.

Вирсема и соавторы. охарактеризовали нормальную паренхиму поджелудочной железы как имеющую равномерную эхогенность, обычно более яркую, чем печень. Средний диаметр протоков составил 2,4 мм в головке (диапазон 0,8–3,6 мм), 1,8 мм в теле (0,9–3,0 мм) и 1,2 мм в хвосте (0,5-2,0 мм). Каталано с соавторами провели эндосонографические наблюдения поджелудочной железы у 25 “нормальных” пациентов. Нормальная паренхима поджелудочной железы была описана как однородная с выявлением вариабельной эхотекстуры, разделяющей вентральную и дорсальную части поджелудочной железы в 68% случаев. Средний диаметр протоков в организме составлял 1,7 мм (диапазон 1-3 мм), а боковые ответвления можно было оценить в 32% случаев.

Некоторые исследования также позволили получить интересное представление о широком спектре результатов, которые могут наблюдаться у здоровых в остальном людей. Большая серия TUS из Японии (130 951 пациент) выявила, что расширение протоков поджелудочной железы (> 3 мм) может наблюдаться у 0,49% пациентов и, как правило, встречается у пожилых мужчин. Кроме того, кальцификации и кисты были обнаружены у 0,05% и 0,22% пациентов соответственно.

Подводя итог, можно сказать, что эти данные предоставляют эндосонографам базовую основу для визуализации нормальной паренхимы и протоков и закладывают основу для установления некоторых пороговых критериев диагностики хронического панкреатита.

Визуализация ЭУС при хроническом панкреатите: исторические перспективы

С момента первоначального описания роли ЭУС-визуализации при хроническом панкреатите, сделанного Сиваком в 1986 году, в ряде исследований были предприняты попытки определить соответствующие критерии диагностики. Ранние классификации включали девять критериев хронического панкреатита, в том числе пять паренхиматозных и четыре протоковых. Эти данные были получены почти исключительно с помощью лучевой ЭУС-визуализации, выполненной экспертами в академической практике. Изменения паренхимы включали гиперэхогенные очаги, гиперэхогенные тяжи, дольки, кисты и кальцификации. Гистопатологические корреляции первых трех, как считалось, представляют собой очаговый фиброз и железистую атрофию. Протоковые изменения включали расширение главного протока поджелудочной железы (головка >3 мм, тело >2 мм, хвост > 1 мм), неровность протока (вид “цепочки озер”), гиперэхогенные края протока и эктазию боковой ветви (рисунки 27.1 и 27.2).

Рисунок 27.1 Эндоскопическое ультразвуковое исследование (линейное), показывающее признаки хронического панкреатита: расширенный проток поджелудочной железы (стрелка) и два внутрипротоковых камня (стрелки).

Рисунок 27.2 Эндоскопическое ультразвуковое исследование, показывающее гиперэхогенную стенку протока (перекрестная метка) при хроническом панкреатите.

Очевидно, что количество выбранных пороговых критериев будет определять, насколько чувствительным и специфичным может быть визуализирующий тест: меньшее количество (<2) пороговых критериев связано с более высокой чувствительностью, но более низкой специфичностью, и большее количество (<6) связано с более низкой чувствительностью и более высокой специфичностью. С момента разработки этих критериев было проведено несколько исследований для определения соответствующих пороговых критериев. Первоначальные попытки лечения этого заболевания определяли хронический панкреатит как “маловероятный», если был отмечен ноль из девяти критериев, “вероятный“, если было отмечено более пяти из девяти, и ”неопределенный», если было отмечено от одного до пяти критериев.

Были проведены как сравнительные исследования, так и исследования кривой оператора приемника для дальнейшего определения роли EUS и количества пороговых критериев. Стивенс и соавторы. сравнили ЭУС и ЭРХПГ с порогом из шести критериев и обнаружили статистическую эквивалентность с ЭРХПГ с точки зрения чувствительности и специфичности (68% и 79% соответственно). Авторы также рассмотрели тестирование функции поджелудочной железы со стимуляцией секретином (SS‐PFT). По-видимому, это не повысило точность диагностики по сравнению с ЭРХПГ и ЭУС. Кроме того, было сочтено, что SS‐PFT малодоступна и потенциально неудобна для пациентов. Varadarjulu et al. оценивали пациентов с некальцифицирующим хроническим панкреатитом, направляющихся на операцию, и определили более четырех критериев EUS, которые на 91% чувствительны и на 86% специфичны для постановки диагноза. Pungapong et al. установлено, что комбинация ЭУС и магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (MRCP), стимулированной секретином, обладает очень высокой чувствительностью и специфичностью — 98% и 100% соответственно. Эти авторы также определили уровни интерлейкина‐8 в панкреатическом соке (после стимуляции секретином), чтобы повысить диагностическую ценность. Наконец, за последние пять лет также стало ясно, что возраст и другие факторы (пол, употребление алкоголя, табака, индекс массы тела) могут влиять на диагностический порог и что определенные критерии, такие как кальцификация, могут иметь большее значение для конечной точки диагностики.

Как уже отмечалось, гистопатология остается золотым стандартом диагностики хронического панкреатита. К сожалению, она редко доступна за пределами хирургических образцов или результатов аутопсии. Методы биопсии поджелудочной железы ограничены часто неоднородным характером хронического панкреатита, безопасностью, доступностью и ограниченным получением тканей. Линейная эхоэндоскопия предоставляет возможность выполнить биопсию (тонкоигольную аспирацию [FNA] для цитологии и кор-биопсию для гистологии) поджелудочной железы с использованием трансжелудочной или трансдуоденальной техники, и этот вариант был оценен при хроническом панкреатите. Холлербах и др. оценили EUS‐FNA у 27 пациентов с подозрением на хронический панкреатит и обнаружили удивительно высокую специфичность — 67%. Девитт и др. оценивалось использование биопсии EUS Tru-cut для получения образца керна у 16 пациентов с хроническим панкреатитом. В этом исследовании диагностическое подтверждение было достигнуто у 5,6%. Четырнадцать из шестнадцати были либо нормальными, либо не поддавались диагностике, а одно было связано с неисправностью оборудования. Авторы отметили частоту осложнений в 11%, включая острый панкреатит и боль, потребовавшую госпитализации у двух пациентов. Общее значение kappa в этом исследовании составило всего 0,25. В настоящее время роль EUS-FNA или биопсии Tru-cut остается неопределенной и ограничивается точностью и техническими факторами (безопасность и доступность).

ЭУС-визуализация при хроническом панкреатите: критерии Розмонта

За последнее десятилетие истинной роли ЭУС в диагностике хронического панкреатита препятствовал ряд факторов, включая вариабельность между наблюдателями, отсутствие стандартизации в методике и номенклатуре. Также были разногласия по поводу количества и надлежащей валидации пороговых критериев. Кроме того, стоимость и доступность EUS ограничили его влияние при рутинном применении при хроническом панкреатите.

В 2007 году группа из 37 экспертов-эндосонографов из Северной Америки и Японии собралась в Роузмонте, штат Иллинойс, для обзора литературы и разработки обновленных диагностических критериев с использованием EUS для лечения хронического панкреатита. Группа оценила три области: паренхиматозные критерии, протоковые критерии и корреляцию с гистологией, и на их основе создала диагностическую систему на основе EUS. Впервые внимание было также уделено относительному весу различных факторов (т.е. Основным и второстепенным критериям и рангу). Консенсус по критериям устанавливался‐ когда было найдено согласие более двух третей. Важно отметить, что, подобно предыдущим системам классификации, критерии были основаны на лучевой ЭУС-визуализации. Эта система классификации (обозначаемая “Критериями Розмонта”) была официально опубликована в «Эндоскопии желудочно-кишечного тракта» в 2009 году.

Таблица 27.1 Критерии Розмонта.

Источник: адаптировано Каталано М.Ф., Сахаи А., Леви М. и др. Критерии диагностики хронического панкреатита на основе EUS: классификация Роземонта. Гастроинтест Эндоскоп 2009; 69:1251-1261.

Характеристики	Определение	Расположение	Основные критерии Второстепенные критерии		Ранг	Гистологический коррелят
Паренхиматозный
Гиперэхогенные очаги с затенением	Эхогенные структуры > 2 мм в длину и ширину, которые затеняют	Тело, хвост	Основная задача		1	Кальцификации паренхимы
Дольчатость	Хорошо очерченные структуры диаметром > 5 мм с расширяющимся краем и относительно слабым эхо‐излучением в центре				2	Неизвестно
A. С пчелиными сотами	Смежные > 3 дольки	Тело, хвост	Основная часть B
B. Без образования сот	Несмежные дольки	Тело, хвост		ДА
Гиперэхогенные очаги без затенения	Эхогенные структуры / очаги > 2 мм в длину и ширину без затенения	Тело, хвост		ДА	3	Неизвестно
Кисты	Безэховые круглые / эллиптические структуры без перегородок	Голова, тело, хвост		ДА	4	Псевдокисты
Затруднительное положение	Гиперэхогенные линии длиной > 3 мм по крайней мере в двух разных направлениях	Тело, хвост		ДА	5	Неизвестно
Протоковый
Камни MPD	С акустическим затенением	Голова, тело, хвост	Основная задача		1	Камни
Нерегулярный MPD	Неравномерный или нерегулярный MPD	Тело, хвост		ДА	2	Неизвестно
Расширенные боковые ветви	> 3 трубчатые безэховые структуры шириной > 1 мм каждая, отходящие от MPD	Тело, хвост		ДА	3	Эктазия боковой ветви
Расширение МПД	тело > 3,5 мм или хвост > 1,5 мм	Тело, хвост		ДА	4	Расширение МПД
Гиперэхогенная граница MPD	Эхогенная, отчетливая структура > 50% всего МПД	Тело, хвост		ДА	5	Протоковый фиброз

Критерии Роземонта представлены в таблице 27.1. Многие из ранее описанных критериев снова оказались важными характеристиками визуализации при диагностике хронического панкреатита. Гиперэхогенные очаги с затенением, кисты и внутрипротоковые конкременты считались значимыми, если обнаруживались где-либо в поджелудочной железе, тогда как все другие находки требовали демонстрации в теле и / или хвосте. После обширного обзора литературы и согласованных обсуждений общая kappa для результатов этой группы экспертов была довольно хорошей (> 0,7). Некоторые преимущества критериев Розмонта включают дифференциальный вес, более строгие определения и четырехуровневую диагностическую стратификацию (таблица 27.2).

С момента публикации Критериев Розмонта в 2009 году сообщалось об одном многоцентровом сравнительном исследовании, в котором оценивались стандартные критерии по сравнению с критериями Розмонта при хроническом панкреатите (Стивенс и др.). В этом исследовании 50 видеоклипов (все лучевые ЭУ) были оценены 14 экспертами, поровну разделенными на экспертов с большим опытом (> 1000 случаев) и экспертов со средним опытом (500-999 случаев). В этой серии роликов у 13 был установлен хронический панкреатит. Пороговое значение стандартных критериев составило более четырех из девяти результатов. Интересно, что использование критериев Роземонта существенно не повысило согласие между наблюдателями в отношении диагностики хронического панкреатита с помощью ЭУС по сравнению со стандартной оценкой. Таким образом, можно сделать вывод, что высокое согласие между наблюдателями имеет решающее значение для надежности любого диагностического теста.

Таблица 27.2 Стратификация диагностики по методу Розмонта.

Источник: адаптировано Каталано М.Ф., Сахаи А., Леви М. и др. Критерии диагностики хронического панкреатита на основе EUS: классификация Роземонта. Гастроинтест Эндоскоп 2009; 69:1251-1261.

Страта	Критерии
Соответствует хроническому панкреатиту	1 основной признак A + > 3 второстепенных признака
1 основной признак A + основной признак B
2 основных признака А.
Указывает на хронический панкреатит	1 основной признак А + <3 второстепенных признака
1 основной признак B + > 3 второстепенных признака
> 5 второстепенных особенностей
Неопределенный тип хронического панкреатита	3 или 4 незначительных признака, без основных признаков
Основная группа В отдельно или с <3 второстепенными признаками
Нормальный	<3 незначительных признакаa, основных признаков нет

a За исключением незатененных очагов, кист, расширения главного протока поджелудочной железы и расширенных боковых ветвей.

Критерии Розмонта положили начало важным шагам в правильном направлении для диагностики хронического панкреатита методом ЭУС – общей номенклатуры. В идеале, система будет дополнительно апробирована в большей популяции пациентов в перспективе и в соответствии с золотым стандартом гистопатологии.

Эндоскопическая ультразвуковая визуализация при хроническом панкреатите: будущее

Применение ЭУС в качестве метода диагностики хронического панкреатита имеет большие перспективы. Улучшение качества визуализации будет продолжать развиваться. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для подтверждения критериев Розмонта. Вероятно, будут развиваться минимально инвазивные способы получения ткани поджелудочной железы, которые станут важной частью обследования этих пациентов. Как и при многих других сложных заболеваниях, при которых получение ткани затруднено, мультимодальная оценка может быть оптимальной. Вероятно, что комбинированное обследование с использованием ЭУС‐визуализации высокого разрешения, MRCP, стимулированной секретином, и тестирования экзокринной функции обеспечит наиболее точные средства морфологической и физиологической оценки.