Как вводить химиотерапевтические средства

В. Раман Мутусами и Кеннет Дж. Чанг

Калифорнийский университет, Ирвин, Ориндж, Калифорния, США

Для непосредственного введения химиотерапевтических препаратов при опухолях поджелудочной железы и пищевода использовалась тонкоигольная инъекция под контролем эндоскопического ультразвука (ЭУС). Используемые на сегодняшний день препараты включают аллогенную культуру смешанных лимфоцитов и противоопухолевую вирусную терапию с использованием вирусных векторов‐ кодирующих фактор некроза опухоли (TNF)-α или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM‐CSF). Эти препараты могут напрямую или синергически способствовать лизису опухоли. Здесь мы описываем нашу конкретную методику выполнения таких процедур при опухолях поджелудочной железы с использованием TNFerade™ (GenVec Inc., Гейтерсбург, Мэриленд), аденовектора с дефицитом репликации, кодирующего человеческий TNF-α и регулируемого промотором, индуцируемым излучением Egr‐1, хотя методика аналогична для других противоопухолевых средств.

Перед каждой инъекцией TNFerade, которая требует пяти еженедельных инъекций в сочетании с химиолучевой терапией, весь персонал, участвующий в процедуре, должен носить одежду, одобренную институциональным комитетом по биобезопасности, учитывая, что используется вирусный переносчик. Типичное снаряжение включает материал, полностью закрывающий голову, защитные очки, специально подобранные маски, образующие полную защитную маску для полости рта / лица, халат и перчатки. Раствор TNFerade готовится в аптеке и передается в желудочно-кишечную лабораторию непосредственно перед процедурой. Обычно для введения противоопухолевого средства мы используем тонкоигольчатую аспирационную иглу (FNA) 22‐го калибра (EchoTip ™, Cook Medical, Блумингтон, Калифорния). Перед введением иглы FNA в биопсийный канал эхоэндоскопа мы удаляем стилет, находящийся внутри иглы. Для TNFerade, при котором фактически вводится в опухоль 2,0 мл, в общей сложности 2,6 мл обычно предоставляется в аптеке в шприце объемом 3,0 мл, чтобы можно было заполнить весь канал иглы перед внутриопухолевой инъекцией. Это достигается путем присоединения шприца объемом 3,0 мл к игле FNA с помощью замка Люэра на ручке. Затем иглу заправляют путем введения терапевтического средства внутрь иглы до тех пор, пока все мертвое пространство иглы (обычно 0,2–0,4 мл) не заполнится жидкостью и не будет видно, как жидкость выходит из кончика иглы. Затем инъекцию жидкости продолжают до тех пор, пока в шприце не останется ровно 2 мл, после чего игла готова к использованию. Как только игла входит в опухоль, вводится остаток жидкости в шприце, чтобы внутриопухолево было введено ровно 2 мл.

Для выполнения всех процедур FNI под управлением EUS мы используем стандартный эхоэндоскоп с линейной матрицей (GFUC‐140P, Olympus America, Сентер-Вэлли, Пенсильвания), работающий на частоте 5 МГц для достижения максимальной глубины изображения. Перед удалением опухоли мы обычно оцениваем очаг поражения в его максимальном поперечном сечении и измеряем его размер, окружность и площадь, а также оцениваем объем опухоли (рисунок 37.1). Это важно на начальном этапе для установления исходного размера опухоли и во время последующих еженедельных инъекций для оценки реакции опухоли или прогрессирования. Мы также проводим тщательное стандартное обследование EUS для оценки наличия или развития метастатического заболевания. Подробный обзор предыдущих изображений / видеозаписей имеет решающее значение для обеспечения измерения сопоставимых областей во время последующих обследований с целью измерения реакции опухоли. Мы отметили, что по мере прогрессирования терапии эхоконструкция внутри опухоли может становиться ярче, что, возможно, указывает на развитие фиброза в пределах обработанного поражения. Мы считаем, что это открытие соответствует области опухоли, которая достигла хорошего ответа на терапию. Безэховые области часто указывают на область некроза опухоли. Напротив, мы считаем, что гипоэхогенные участки поражения представляют собой остаточные участки жизнеспособной опухоли.

Наша методика FNI под контролем EUS включает в себя определение наиболее гипоэхогенной области (областей) поражения для инъекции. После определения цели мы вводим иглу 22-го калибра в биопсийный канал эхоэндоскопа и фиксируем ее по Люэру. Затем мы направляем кончик иглы к целевой (гипоэхогенной) области поражения. Часто бывает полезно, чтобы ассистент держал эхоэндоскоп, чтобы стабилизировать его положение в этом месте. Затем мы медленно продвигаем иглу глубоко в очаг поражения, используя стандартную методику FNA под контролем EUS. Достигнув самой глубокой части поражения, мы медленно извлекаем иглу и медленно вводим терапевтическое средство в лунку, образованную иглой FNA. Рекомендуется постепенное, методичное выведение и инъекция, чтобы весь введенный раствор оставался внутри опухоли. Мы избегаем инъекций в безэховые (некротические) области и вводим только после отмены препарата (Рисунок 37.2). Иглу можно перестроить и направить в другие гипоэхогенные области опухоли веерообразным образом (Видео 37.1). Это делается путем изменения угла подъема, когда игла достигает поверхностной части опухоли (той, что ближе всего к просвету желудочно-кишечного тракта на снимке), и повторного продвижения иглы в новую часть опухоли. Опять же, снятие проводится медленно, и инъекция выполняется только во время извлечения иглы. Этот процесс можно повторять до тех пор, пока не будут введены все 2 мл в шприце, после чего иглу удаляют из очага поражения и извлекают из эхоэндоскопа и процедура завершена. Типичная внутриопухолевая инъекция длится всего две-три минуты.

Рисунок 37.1 Первоначальная оценка размера опухоли с помощью эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУС). (а) Измерение максимального поперечного сечения опухоли на ЭУС-изображении перед инъекционной терапией. (b) Это изображение подчеркивает способность EUS измерять площадь и окружность опухоли и, используя эти данные, даже оценивать объем.

Источник: Чанг К.Дж., Ли Дж.Дж., Холкомб Р.Ф. и др. Эндоскопическая ультразвуковая доставка противоопухолевого средства для лечения рака поджелудочной железы. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5:107-111.

Рисунок 37.2 Эндоскопическое ультразвуковое исследование (EUS) ‐ тонкоигольная инъекция (FNI) в пораженную поджелудочную железу с использованием иглы 22-го калибра. Виден кончик иглы (большая стрелка) и румянец, возникающий в результате введения химиотерапевтического средства вокруг иглы (маленькие стрелки).

Источник: Чанг К.Дж., Ли Дж.Дж., Холкомб Р.Ф. и др. Эндоскопическая ультразвуковая доставка противоопухолевого средства для лечения рака поджелудочной железы. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5:107-111.

Антибиотики вводятся перорально за три часа до процедуры и через 12 и 24 часа после процедуры. Обычно в эти сроки мы вводим ципрофлоксацин перорально в дозе 500 мг. Пациент выздоравливает стандартным образом в отделении эндоскопии, а затем выписывается для прохождения химиолучевой терапии. Мы считаем, что тщательное соблюдение техники химиотерапевтических инъекций важно для достижения максимальных результатов при использовании этих препаратов. Пример активного ответа на такую терапию проиллюстрирован на рисунках 37.3–37.5, которые показывают резкое еженедельное уменьшение размеров опухоли поджелудочной железы (рисунок 37.3), при этом остаточная опухоль отсутствует в полностью удаленном образце (рисунок 37.4) или на гистологических данных (рисунок 37.5).

Видеоклип главы

Видео 37.1 FNI TNFerade под контролем EUS при аденокарциноме поджелудочной железы.

Рисунок 37.3 Оценка опухоли во время еженедельных инъекций химиотерапевтических средств. На этих изображениях показана оценка реакции опухоли на исходном этапе: (а) на 1-й неделе; (б) на 2-й неделе; и (в) через месяц после завершения терапии (пять еженедельных инъекций). (d) Проводится аспирация остаточного очага поражения тонкой иглой через месяц после терапии.

Источник: Чанг К.Дж., Ли Дж.Дж., Холкомб Р.Ф. и др. Эндоскопическая ультразвуковая доставка противоопухолевого средства для лечения рака поджелудочной железы. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5:107-111.

Рисунок 37.4 Общий образец резецированной поджелудочной железы на рисунке 37.3 не выявляет остаточной опухоли. Можно увидеть область обработанной опухоли (стрелка).

Источник: Чанг К.Дж., Ли Дж.Дж., Холкомб Р.Ф. и др. Эндоскопическая ультразвуковая доставка противоопухолевого средства для лечения рака поджелудочной железы. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008;5:107-111.

Рисунок 37.5 Гистология образца на рисунке 37.4 демонстрирует полный патологический ответ.