Как выполнить абляцию нейрендокринных опухолей поджелудочной железы под управлением EUS

Сабрина Глория Джулия Тестони, Джемма Росси, Ливия Арчибуги и Паоло Джорджио Арчидиаконо

Научный институт Сан-Раффаэле IRCCS, Университет Вита‐Салюте Сан-Раффаэле, Милан, Италия

Введение и показания

В последние годы нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (PNET) продемонстрировали резкий рост заболеваемости, особенно после широкого использования визуализирующих исследований и их лучшего разрешения. PNET классифицируются в основном по способности секретировать гормоны и вызывать определенный синдром (функциональные, F-PNET, наиболее частыми являются гастринома и инсулинома) или нет (нефункциональные, NF-PNET), а также по экспрессии Ki‐67.

Несмотря на важную роль хирургии как лечебного средства, осложнения операций на поджелудочной железе при этом типе заболевания остаются частыми: Джилесен и коллеги сообщили о панкреатическом свище в 14-58% случаев, задержке опорожнения желудка в 15-18%, послеоперационном кровотечении в 1-7% и госпитальной смертности в 4-6% случаев, в зависимости от типа хирургической резекции. Поэтому интуитивно понятно, какую важную роль могут играть минимально инвазивные методы локорегиональной абляции под контролем эндоскопического ультразвука (EUS).

Факторы, которые следует принимать во внимание при принятии решения о ведении пациента с pNET, либо связаны с пациентом (сопутствующие заболевания, риск послеоперационных осложнений, ожидаемая продолжительность жизни, риск послеоперационной эндокринной и экзокринной недостаточности), либо связаны с pNET (соотношение F и NF, стадия, количество поражений, размер, градация, локализация поражения), которые также строго связаны с известным риском прогрессирования.

Поэтому интуитивно понятно рассматривать возможность абляции локализованных поражений с риском прогрессирования или неблагоприятного исхода (F‐PNETs, повреждения > 2 см, высокий индекс Ki‐67), но с высоким риском периоперационных / послеоперационных осложнений. В рекомендациях ENETS от 2016 года сообщалось о возможности локорегиональной абляции локализованных инсулином, которые не являются кандидатами для хирургического вмешательства, несмотря на небольшое количество доказательств. Исключение лимфатических узлов, печени и других отдаленных метастазов имеет первостепенное значение при направлении пациента на локорегиональную абляцию.

Целью F‐PNETs является индуцирование некроза как можно большего числа клеток, чтобы уменьшить секрецию гормонов и, следовательно, устранить связанный с ними синдром. Для других PNET и в других ситуациях (MEN-1, NF‐PNET и т.д.) В настоящее время нет показаний.

Методы

Двумя основными методами, которые в настоящее время оцениваются для абляции p‐NETs под управлением EUS, являются радиочастотная абляция и инъекция этанола.

EUS-управляемая радиочастотная абляция

Радиочастотная абляция (RFA) работает при высоких температурах (60 и 100 ° C), вызывая термически необратимое клеточное повреждение тканей-мишеней с последующим клеточным апоптозом и коагуляционным некрозом. Область абляции после РЧА показывает три хорошо распознаваемые зоны: центральный коагуляционный некроз, окружающую периферическую зону с сублетальным повреждением и внешнюю здоровую окружающую зону.

Несмотря на многочисленные клинические онкологические применения (рак печени, почек и предстательной железы, а также метастазирование), врачи всегда неохотно относились к РЧА опухолей поджелудочной железы из-за опасений серьезных побочных эффектов (таких как панкреатит, перфорация, перитонит и смежные структурные повреждения). Однако РЧА под управлением ЭУС может обеспечить несомненные преимущества при удалении опухоли поджелудочной железы, т. е. визуализацию в режиме реального времени и мониторинг во время лечения, возможность достигать чрезвычайно удаленных анатомических областей и минимально инвазивную технику.

Технические аспекты RFA под управлением EUS

На рынке доступны две монополярные системы RFA под управлением EUS (требующие заземляющих прокладок).

Система EUS RFA (STARmed, Гоян, Южная Корея) (Рисунок 50.1)

Оборудование состоит из иглы 18 или 19 калибра (EUSRA), вводимой в операционный канал эхоэндоскопа (длина 140 см, монополярный электрод расположен в дистальной части, доступен длиной 5, 10, 15, 20, 25, и 30 мм), генератор радиочастот (VIVA, STARmed), выделяющий энергию, и перистальтический насос, подключенный к игле, который охлаждается и перфузируется изнутри за счет циркуляции охлажденного физиологического раствора во время абляции, чтобы избежать обугливания тканей (и максимально увеличить объем абляции). Мощность абляции может быть установлена на генераторе, а импеданс тканей и ток постоянно контролируются: система может автоматически модулировать мощность во время абляции, если импеданс тканей быстро увеличивается, или может в конечном итоге остановиться, если импеданс (и температура) превысят пороговые значения безопасности (импеданс ≥500 Ом; температура> 100 ° C).

Habib ™ EUS RFA (EMcision Ltd, Лондон, Великобритания)

Оборудование состоит из проволочного катетера длиной 1 Fr (0,33 мм, 0,013 дюйма) (длина 190 см, электрод расположен в дистальной части), который можно вставить в стандартную иглу EUS 19 или 22 калибра (при снятом стилете), генератора RITA (электрохирургический генератор RF), выделяющего энергию и контролирующего температуру в режиме реального времени, и дистанционной ножной педали для освобождения рук и активации устройства.

Обе системы не имеют определенных настроек абляции (мощность, время) для лечения солидных поражений поджелудочной железы, таких как PNETs. Предыдущий опыт показал неоднородность параметров абляции (мощности и времени) и результатов без стандартизации процедуры (Таблица 50.1).

Рисунок 50.1 Радиочастотная система EUS‐RFA. а) Игла EUSRA (STARmed, Гоян, Южная Корея) (размеры 18 или 19‐го калибра). (b) Наконечник иглы EUSRA: концевая часть — это “активная часть” (электрод), доступны размеры 5, 10, 15, 20, 25, и 30 мм. (c) Перистальтический насос, подключенный к игле, охлажденный и перфузируемый изнутри охлажденным (0 ° C) физиологическим раствором во избежание обугливания тканей. (d) Генератор радиочастот VIVA (STARmed).

Источник: (a–d) STARmed, Сеул, Южная Корея.

На рисунках 50.2–50.4 и видео 50.1 и 50.2 показана процедура РЧА под руководством EUS для лечения симптоматической хвостовой инсулиномы поджелудочной железы; на рисунках 50.2 и 50.3 и видео 50.1 показана диагностическая оценка перед РЧА, в то время как на рисунке 50.4 и видео 50.2 показан внешний вид поражения во время процедуры РЧА. У пациента наблюдалось облегчение симптомов.

Инъекция этанола под управлением EUS

Инъекция этанола под управлением EUS (EI) впервые была успешно применена Юргенсеном и его коллегами в 2006 году для абляции F‐PNETs (инсулиномы). Этанол ‐ это склерозирующий агент с низкой вязкостью, способный индуцировать лизис клеток, денатурацию белков и закупорку сосудов, приводящую к коагуляционному некрозу и гибели клеток. Впоследствии EI под управлением EUS была предложена также для лечения NF‐PNETs у пациентов, не имеющих права на хирургическую резекцию, и были опубликованы различные небольшие серии наблюдений и отчеты о клинических случаях.

Однако при среднем сроке наблюдения 20 месяцев (диапазон 2-48 месяцев) сообщаемые результаты были неоднородными: в случаях морфологического исчезновения pNET, клинического полного разрешения и биохимической нормализации были достигнуты даже после всего одного сеанса EI, и в других случаях был получен лишь частичный ответ или наблюдалось уменьшение размера опухоли только после нескольких сеансов или инъекции больших объемов алкоголя, что приводило к высокой частоте постпроцедурного панкреатита.

На самом деле, этот метод не лишен побочных эффектов, некоторые из которых оцениваются как тяжелые. Среди осложнений, описанных в литературе, ‐ случаи острого панкреатита средней степени тяжести, острого панкреонекротического процесса, лихорадки и изъязвления стенки двенадцатиперстной кишки. Объемы этанола, превышающие 2 мл, и концентрация выше 98% были наиболее связаны с возникновением панкреатита.

Технические аспекты EI под управлением EUS

Этот терапевтический метод выполняется с использованием иглы EUS-FNA 22 или 25 калибра, которая вводится в pNET, не выходя за пределы краев опухоли. Иглы с несколькими боковыми отверстиями не показаны для EI. Впоследствии внутрь pNET вводят небольшое количество этанола в различных концентрациях (40-98%) и объемах (0,1-8 мл) в зависимости от размера поражений. При необходимости, как и при более крупных поражениях, во время извлечения иглы могут быть выполнены дополнительные инъекции. Перед удалением иглы ее можно подержать в пределах очага поражения в течение короткого времени (примерно 60 секунд), чтобы свести к минимуму проникновение этанола в периферическую нормальную ткань поджелудочной железы.

В зависимости от размера опухоли и степени распространения этанола во время внутриопухолевой перфузии в течение одного сеанса могут выполняться множественные инъекции в разные участки поражения, пока опухоль полностью не покроется гиперэхогенным “облаком”, которое заметно расширяется внутри опухоли под руководством EUS. Инъекцию следует прекратить, если гиперэхогенное “облако” распространяется до границы опухоли, чтобы предотвратить утечку этанола за пределы опухоли.

Таблица 50.1 Радиочастотная абляция под управлением EUS для лечения PNETs: обзор литературы.

Исследование	N	Показания	Отбор пациентов	Устройство	Термокинетика	Размер (мм)	Результат	Осложнения
Росси и др. (2014)	1	pNET	Отказ от операции или непригодность к ней	Хабиб ЭУС‐катетер RFA, Emcision Ltd, Лондон	10–15 W	16	Полная радиологическая абляция	Нет
Лахтакия и др. (2015)	3	F‐PNETs	Непригоден для операции	Радиочастотный электрод EUSRA; STARmed, Гоян, Корея	50 W	17.7	Устранение симптомов	Нет
Армеллини и др. (2015)	1	pNET	Отказ от операции	Радиочастотный электрод EUSRA; STARmed, Гоян, Корея	NA	20	Полная радиологическая абляция	Нет
Пай и др. (2015)	2	NF‐PNETs	NA	Хабиб ЭУС‐катетер RFA, Emcision Ltd, Лондон	20 W	27.5	Изменение сосудистой сети и центральный некроз	Нет
Ваунг и др. (2016)	1	F‐pNET	Неэффективность медикаментозной терапии, непригодность для операции	Хабиб ЭУС‐катетер RFA, Emcision Ltd, Лондон	10 W	18	Полное разрешение симптомов радиологической абляции	Нет
Башкутрина и др. (2017)	1	F‐pNET	Непригоден для операции	Хабиб ЭУС‐катетер RFA, Emcision Ltd, Лондон	10 W	10	Полное разрешение симптомов радиологической абляции	Нет
Чой и др. (2018)	8	1 F‐pNET7 NF‐PNETs	Непригоден для операции	Радиочастотный электрод EUSRA; STARmed, Гоян, Корея	50 W	20	Полная радиологическая абляция	1 боль в животе, 1 панкреатит
Барте и др. (2018)	14	NF‐PNETs	pNET <2 см, пациент непригоден к операции или отказывается от нее	Радиочастотный электрод EUSRA; STARmed, Гоян, Корея	50 W	13.1	Полная радиологическая абляция	1 легкий панкреатит

NA, недоступно.

Также могут быть проведены несколько сеансов EI под управлением EUS, если pNET сохраняется морфологически на контрольных снимках или симптомы, связанные с F‐pNET, все еще присутствуют. Сообщалось о проведении до трех сеансов, при этом частота удаления опухоли варьировала от 54% после одного сеанса до 62% после двух сеансов.

Во избежание нежелательных явлений, связанных с процедурой, если pNET находится близко к сосуду или главному протоку поджелудочной железы, было предложено вводить объем этанола, эквивалентный половине или одной трети расчетного объема опухоли. Недавно EUS‐EI в сочетании с Липиодолом, йодированным маслом семян мака, успешно применялся при лечении PNET размером менее 2 см (игла 22 калибра, среднее значение 1,9 сеанса на пациента и 1,6 сеанса на опухоль, средний объем смеси за сеанс 1,1 мл, 99% этанола), что позволило добиться полной абляции 45% и 60% опухолей после одного и двух сеансов соответственно, с возникновением панкреатита легкой и умеренной степени тяжести в 3,2% случаев.

Рисунок 50.2 EUS‐управляемая радиочастотная абляция хвостовой части поджелудочной железы с симптоматической инсулиномой: допплерография.

Рисунок 50.3 EUS‐управляемая радиочастотная абляция хвостовой части поджелудочной железы с симптоматической инсулиномой: оценка эластографии.

Рисунок 50.4 EUS‐управляемая радиочастотная абляция хвостовой части поджелудочной железы с симптоматической инсулиномой: EUS-аспект инсулиномы после абляции, показывающий гиперэхогенную область, покрывающую центр поражения.

Технические параметры, указанные в различных сериях случаев и отчетах о клинических наблюдениях, сильно различаются и включают тип и калибр иглы, объем вводимого вещества, концентрацию алкоголя и методы минимизации риска развития панкреатита (таблица 50.2). Поэтому необходимы дальнейшие исследования с техническими усовершенствованиями, большая выборка и долгосрочное наблюдение, чтобы стандартизировать техническую методологию и снизить высокий уровень постпроцедурного панкреатита, а также доказать эффективность этого метода.

Заключение и перспективы на будущее

В то время как для F‐PNET интуитивно понятно, как абляционные методы могут стать стандартом лечения, для NF-PNET это все еще обсуждается, тем более что пока не совсем ясно, какие опухоли будут прогрессировать, а какие нет. Ответ будет получен после публикации новых исследований, касающихся как методов абляции, так и фактического риска прогрессирования при небольших NF‐PNET.

Есть надежда, что в будущем низкий риск осложнений таких процедур (по сравнению с хирургическим вмешательством) и высокий процент успеха ЭУС-управляемых абляционных процедур сделают их возможным терапевтическим методом первой линии для PNET с высоким риском неблагоприятного исхода, как только будут получены убедительные надежные доказательства.

Видеоклипы главы

Видео 50.1 Оценка инсулиномы с контрастированием перед радиочастотной абляцией под управлением EUS (видна миллиметровая бессосудистая часть внутри очага поражения). Источник: Hitachi Ltd.

Видео 50.2 Радиочастотная абляция хвостовой части поджелудочной железы под управлением EUS с помощью радиочастотной системы EUS‐RFA с четырьмя различными применениями RFA для охвата всего объема поражения. Источник: Hitachi Ltd.

Таблица 50.2 Инъекция этанола под управлением EUS для лечения PNETs: обзор литературы.