ак выполнить EUS‐управляемую радиочастотную абляцию нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

Марк Барте, Мохаммед Гасми и Жан‐Мишель Гонсалес

Отделение эндоскопии органов пищеварения и гастроэнтерологии, Северная больница, Марсель, Франция

Введение

EUS‐управляемая радиочастотная абляция (RFA) недавно появилась как новый метод удаления опухолей поджелудочной железы, в основном нейроэндокринных опухолей (NETs), кистозных новообразований поджелудочной железы (PCN) или аденокарциномы поджелудочной железы. Сетки, вероятно, являются показанием выбора для RFA под управлением EUS. Сетки в основном нефункциональны и не вызывают секреторных нарушений [1]. Как только диагностические тесты, такие как тонкоигольная аспирация под управлением EUS (FNA), выявляют их природу, случайные нефункциональные сетки в настоящее время приводят к трудностям лечения, когда их наибольший диаметр составляет менее 2 см [2‐4]. У пациентов с опухолями размером от 1 до 2 см выбор терапевтического хирургического вмешательства может быть затруднен лечением под управлением EUS [5‐7]. Интересной альтернативой хирургическому вмешательству может быть деструкция с помощью эндоскопической РЧА [8–11].

Опубликовано около пяти серий, включая NETs или PCNs, большинство из них ретроспективны или включают лишь несколько пациентов [12–16]. Кроме того, наблюдение за пациентами в этих сериях короткое, менее 13 месяцев [12‐16]. Краткосрочная эффективность этих серий составляет от 71,4 до 100% для NETs, но долгосрочный результат и риск рецидива до сих пор неизвестны [12‐16]. Несмотря на эти интересные результаты относительно краткосрочной эффективности, хирургическое вмешательство остается методом выбора в отсутствие долгосрочного наблюдения и рандомизированных серий. Однако, что касается результатов хирургической резекции доброкачественных опухолей, уровень смертности составляет 3-14%, а заболеваемости — 15-30%, по сравнению с отсутствием смертности и заболеваемостью 3-10% [17,18].

Исследования, оценивающие результаты RFA под управлением EUS, проводились в период с 2015 по 2019 год [12‐16]. Из них три были проспективными исследованиями с периодом наблюдения от шести месяцев до одного года [12,14,15]. Наша команда провела многоцентровое проспективное исследование в период с февраля 2015 по февраль 2017 года с годичным наблюдением [14]; недавно стали доступны отдаленные результаты лечения этих пациентов со сроком наблюдения от трех до пяти лет.

Методы RFA под управлением EUS

Техника

Эндоскопическое исследование следует проводить с использованием терапевтического аппарата EUS. В случае с сетками можно использовать непосредственно операционную иглу.

EUS‐RFA можно выполнять с помощью иглы RFA 19G (Starmed, Тэвонг, Корея), к которой подается ток мощностью 50 Вт в режиме непрерывного действия до достижения импеданса 100 Ом (появление белых пузырьков) и не более 500 Ом. RFA прекращали либо когда оператор ультразвукового исследования видел белые пузырьки рядом с иглой и вне целевых поражений, либо когда импеданс превышал 100 Ом. Продолжительность RFA обычно составляла 15-45 секунд. За один сеанс может быть выполнено от одного до трех снимков: один снимок для панкреатических сеток (PNET) длиной 1 см; три снимка для PNET толщиной 15-20 мм. Обычно операторы не должны делать более трех снимков из-за риска дальнейших осложнений, таких как панкреатит или повреждение протоков (желчных или поджелудочной железы), в основном, если поражение расположено в головке поджелудочной железы. Также доступно другое устройство: тонкий радиочастотный зонд, который можно вводить в просвет иглы с 19G FNA и извлекать из кончика иглы для применения радиочастотной абальции (зонд Habib ™ EndoHPB, Boston Scientific, Мальборо, Массачусетс). С помощью этого устройства часто трудно разглядеть белые пузырьки из-за термического повреждения.

До и после применения RFA под управлением EUS рекомендуется использовать гармонический (CEH) EUS (рисунок 44.1). Недавняя серия исследований у 19 пациентов с солидными опухолями брюшной полости продемонстрировала полезность нацеливания на RFA под управлением EUS с использованием результатов CEH‐EUS [19]. Поскольку PNET обычно гиперваскуляризованы, CEH‐EUS позволяет целенаправленно проводить RFA. Особенно при больших PNET размером около 2 см области устойчивой гиперваскуляризации могут сохраняться, несмотря на многократные уколы, которые не должны превышать трех попыток (неопубликованные данные). В таких случаях послеоперационная CEH‐EUS может позволить нацелиться на любые оставшиеся васкуляризованные участки для последующего укола.

Рисунок 44.1 РЧА под управлением EUS с контролем контрастного усиления для NET, расположенного в теле поджелудочной железы. (а) Вид с помощью EUS NET, расположенный в теле поджелудочной железы, размером 11 мм, однородный. (б) Вид с помощью EUS NET с точной допплерографией, показывающий васкуляризацию периферических артерий. (c) Изображение NET на CEH‐EUS, показывающее раннее гиперускорение. (d) Изображение NET на CEH‐EUS сразу после EUS‐RFA, показывающее, что обработанная NET больше не усиливается.

Профилактика осложнений

Для предотвращения острого панкреатита, инфекции и перфорации следует проводить профилактику [14]. В соответствии с рекомендациями перед эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией (ЭРХПГ) применялся ректальный диклофенак для предотвращения постэндоскопического панкреатита. Для предотвращения инфекции использовалась антибиотикопрофилактика (2 г амоксициллина и клавулановой кислоты внутривенно). Отсасывание основного содержимого жидкости в случаях кистозного новообразования поджелудочной железы выполнялось перед RFA, чтобы избежать чрезмерной передачи тока радиочастоты в жидкий компонент.

Показания

Начиная с RFA под управлением EUS для PNETs, для RFA под управлением EUS отбирались только пациенты, непригодные для операции [5,7,8‐16]. Международные рекомендации (Европейские рекомендации NET и пересмотренные рекомендации NCCN) предполагают последующее наблюдение при PNET менее 1 см и хирургическое вмешательство при PNET более 2 см из‐за высокого риска поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов [20–22]. Однако лечение PNET размером от 1 до 2 см обсуждается. Следует учитывать баланс между спонтанным риском лимфатического или метастатического распространения (до 28%) и заболеваемостью и смертностью при хирургическом вмешательстве (10-30%) [17,18,20–22]. Поскольку частота РЧА под управлением EUS низкая (3-10%), все чаще признается, что она должна быть показана при поражениях размером от 1 до 2 см [5‐7,11–16].

Если показания к проведению RFA под управлением EUS должны быть ограничены диаметром pNET 1-2 см, следует оценить патологию перед любым лечением под руководством EUS. Только PNET, относящиеся к классу 1 по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), должны лечиться под контролем EUS, поскольку PNET 2 или 3 степени приводят к чрезмерному риску распространения в лимфатические узлы или метастазов. Точность FNA для классификации с использованием классификации ВОЗ, по-видимому, является точной более чем в 75% случаев [23].

Поэтому только пациенты с PNET 1 степени 1-2 см должны рассматриваться для проведения RFA под управлением EUS.

Результаты исследований RFA под руководством EUS

Общие результаты

Все большее число исследований оценивают RFA под управлением EUS для лечения предраковых опухолей поджелудочной железы (т.Е. NETs), но большинство из них либо включают небольшое количество пациентов, либо являются ретроспективными [12‐16]. Опубликовано пять серий исследований RFA NETs под управлением EUS [16‐20], три из них являются перспективными и включают от одного до двенадцати пациентов [12–16,24,25]. Несмотря на то, что эффективность NETS составляет 71,4–100%, а PCNs – 48,4‐65%, долгосрочные результаты все еще неизвестны, и мы не можем исключить риск рецидивов или неблагоприятного исхода, такого как раннее злокачественное новообразование [18,24–26].

Что касается эффективности, то в коротких сериях (от 3 до 30 пациентов из общего числа 51 пациента) были продемонстрированы многообещающие начальные результаты с использованием специальной охлаждающей иглы или зонда Хабиба при лечении PNETs [12–16]. Интересно, что в одной серии, включающей три функциональные сетки (инсулиномы), быстрое симптоматическое и биологическое улучшение наступило в течение двух дней после процедуры, с устойчивыми результатами при двухлетнем наблюдении [13]. Что касается эффективности лечения PNETs, одна серия показала полное разрешение у 70-85% при годичном наблюдении, несмотря на неполный значимый ответ у 70% при шестимесячном наблюдении [14,16]. Некоторый замедленный ответ может возникнуть после шести месяцев наблюдения, вероятно, из‐за стимуляции иммунных реакций [14].

Общий уровень заболеваемости в крупнейшей проспективной серии составил три случая (10%) [14]. В двух случаях заболеваемость была вызвана острым панкреатитом с ранней инфекцией в одном и перфорацией соседней тощей кишки в другом. После изменения протокола исследования с целью снижения риска развития панкреатита, инфекции или повреждения соседних органов при кистозных поражениях произошел только один случай (3,5%). Это был обструктивный панкреатит из-за фистулизации канала в главном протоке поджелудочной железы; случай был успешно вылечен ЭРХПГ, включая сфинктеротомию поджелудочной железы и стентирование. Год спустя у всех этих трех пациентов дела шли хорошо, опухоли не было. Очень мало данных о безопасности метода можно найти в статьях о RFA под управлением EUS в PCN [12‐16]. Пай и др. [12] применили RFA под управлением EUS с использованием зонда Habib в шести PCN (четырех муцинозных цистаденомах, одной внутрипротоковой папиллярной муцинозной опухоли [IPMN] и одной кистозной сетке), и у двух пациентов наблюдалась преходящая легкая боль, которая прошла в течение трех дней [12].

Результаты долгосрочного наблюдения

Во всех опубликованных сериях самое длительное наблюдение составило 13 месяцев [12‐16]. Недавно были представлены долгосрочные данные из крупнейшей проспективной серии, включающей 30 пациентов [14, и неопубликованные данные].

В общей сложности у 12 пациентов было проведено 14 PNET, из них семь мужчин (58%) и пять женщин, средний возраст которых составил 59,9 года (диапазон 45-77 лет). Все сетки были хорошо дифференцированными и нефункциональными и относились к классификации OMS grade 1, ассоциированной в одном случае с множественной эндокринной неоплазией (У МУЖЧИН) типа 1. Средний размер сеток составлял 13,1 мм (диапазон 10-20 мм), три из них располагались в головке, шесть — в теле и пять — в хвостовой части поджелудочной железы.

Пациенты находились под наблюдением не менее трех лет (в среднем 45,6 месяца), последний пациент был включен в исследование в феврале 2017 года; средний возраст на конец наблюдения составил 62,5 года (диапазон 52-87 лет). Средняя продолжительность наблюдения составила 42,9 месяца (диапазон 36-53 месяца). Двое мужчин (в возрасте 52-77 лет) умерли во время наблюдения через 42 месяца от причин, отличных от критериев включения: один пациент, у которого были MEN‐1 и NET, покончил жизнь самоубийством; у другого, первоначально получавшего RFA под управлением EUS по поводу IPMN, расположенного в головке поджелудочной железы, и у которого не было кистозных поражений в хвостовой части поджелудочной железы, развился рак в хвостовой части поджелудочной железы.

При годичном наблюдении 12 сеток (85,7%) полностью исчезли или проявили некроз. Две были признаны неудачными. К концу наблюдения (45,6 месяца) 12 СЕТОК полностью исчезли. У одного из пациентов через шесть месяцев наблюдения был обнаружен небольшой гиперэхогенный рубец без контрастного усиления на компьютерной томографии (КТ) и EUS и отрицательная FNA. Рубец оставался стабильным от 6 до 41 месяца наблюдения. У другого пациента, которого через год первоначально сочли неудачным, поскольку кистозное поражение, расположенное в хвостовой части поджелудочной железы, все еще имело размеры 20 мм, контрастное усиление на EUS отсутствовало. В конце наблюдения (53 месяца) поражение полностью исчезло при компьютерной томографии и EUS.

Было две неудачи, из которых одна была рецидивом после исчезновения через год, а у другой было стойкое заболевание при годичном наблюдении.

1. 73‐летний пациент мужского пола. Очаг поражения располагался в теле поджелудочной железы и имел размеры 18 мм при включении. Через шесть месяцев размер поражения составил 13 мм, но через год очаг обнаружить не удалось, и лечение было признано успешным. В конце наблюдения (42 месяца) размер поражения снова составил 16 мм на EUS без увеличения на CEH‐EUS. FNA показала наличие высокодифференцированных нейроэндокринных клеток (G1 по классификации ВОЗ).
2. Пациентка 65 лет. Очаг поражения располагался в теле поджелудочной железы и имел размеры 19 мм при включении. Через год она была признана неудачной, размер поражения составил 12 мм через шесть месяцев и 16 мм через год. Она прошла второй сеанс EUS‐RFA через 23 месяца, и размер поражения уменьшился до 13 мм. К сожалению, через 36 месяцев у нее развились бессимптомные метастазы в печень, при этом позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) выявила интенсивное поглощение метастазов в печени и хвостовой части поджелудочной железы. Пациент чувствует себя хорошо и получает терапию соматостатином. Повторное патологоанатомическое исследование первого FNA скорректировало классификацию ВОЗ с G1 на G2.

Что касается показаний к РЧА для NETs, долгосрочные результаты РЧА под управлением EUS в 14 очагах у 12 пациентов оказались стабильными с успехом 85,7% через год и в конце наблюдения. Фактически, несмотря на эти стабильные результаты, был один поздний ответ и один поздний рецидив. В одном случае, который считался неудачным через год, опухоль полностью исчезла через 53 месяца наблюдения. Это было поражение размером 20 мм, расположенное в хвостовой части поджелудочной железы, которое полностью исчезло через год после CEH‐EUS. Этот отсроченный успех может быть связан с активацией иммунных реакций , связанных с RFA [14]. И наоборот, 18‐миллиметровая СЕТКА, расположенная в теле поджелудочной железы, казалось, исчезла через год после того, как ее размер уменьшился до 13 мм через шесть месяцев, но она повторилась через 42 месяца наблюдения и составила 16 мм. Не удалось продемонстрировать улучшения при CEH‐EUS, но EUS‐FNA показала высокодифференцированные эндокринные клетки, относящиеся к классификации ВОЗ G1. У нас нет четкого объяснения этого позднего и доброкачественного рецидива. Хотя в протоколе этого исследования указан только один укол RFA мощностью 50 Вт, не превышающий 100 Ом, сейчас мы применяем от одного до трех уколов в зависимости от результатов немедленного CEH‐EUS. После рассмотрения полной диффузии белых пузырьков в объем опухоли мы контролировали это с помощью CEH‐EUS. В случаях стойкого контрастного усиления мы добавили точечную РЧА-терапию. Тот же подход был предложен другими авторами [22,24,25]. Недавняя серия из 19 пациентов с солидной опухолью брюшной полости продемонстрировала полезность нацеливания на RFA под управлением EUS с результатами CEH‐EUS [22]. К сожалению, в одном случае был отмечен неблагоприятный исход с распространением метастазов у 65-летней женщины. Поражение локализовалось в теле поджелудочной железы. размер 19 мм при включении в классификацию ВОЗ G1 по FNA. Через год она была признана неудачной, через шесть месяцев у нее было поражение 12 мм, а через год ‐ 16 мм. Она прошла второй сеанс EUS‐RFA через 23 месяца, размер поражения уменьшился до 13 мм. Через 36 месяцев у нее развились бессимптомные метастазы в печень, ПЭТ-сканирование выявило интенсивное распространение метастазов в печень и хвостовую часть поджелудочной железы. Пациентка чувствует себя хорошо и получает терапию соматостатином. Поскольку мы не понимали исхода метастазирования, мы запросили повторное патологическое исследование первого FNA, и это скорректировало классификацию ВОЗ с G1 на G2. В литературе было показано, что точность FNA для адекватной классификации ВОЗ не является полной и составляет от 74 до 87,5% [23]. Это может объяснить несоответствие между двумя патологическими результатами, подчеркивая, что всегда требуется долгосрочное наблюдение, и в случае неудачи в течение одного года следует рекомендовать операцию, несмотря на один случай отсроченного заживления, произошедший после годичного наблюдения. В этой серии в случае неэффективности RFA риск неблагоприятного и метастатического исхода составляет 50%. Тем не менее, в нашем случае пациент был неоперабелен, что привело ко второму сеансу РЧА через два года наблюдения и обнаружению распространения метастазов в печень через 36 месяцев. Риск дальнейшего развития злокачественных новообразований во время наблюдения за сетками размером более 2 см, по оценкам, составляет до 27,3% для лимфатических узлов и 9% для метастазов [27]. Рекомендации Европейской сети и пересмотренные рекомендации NCCN предполагают наблюдение за поражениями менее 2 см (и не более хирургического вмешательства) [20–22]. Хирургия поджелудочной железы по поводу NETS связана со смертностью 3-6% и заболеваемостью 14-58%, в основном из-за свища поджелудочной железы [17]. В том же систематическом обзоре пятилетняя общая выживаемость и выживаемость с учетом конкретного заболевания составили, соответственно, 85% и 93%. Следует провести рандомизированную серию сравнений хирургической резекции и RFA под управлением EUS.

Заключение

Лечение PNETS под управлением EUS‐RFA связано с эффективным долгосрочным результатом, размер которого варьируется от 1 до 2 см и соответствует классификации ВОЗ 1 степени. Полное исчезновение NET происходит в 85,7% случаев, при этом заболеваемость ниже 10%.