МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

1. Врожденные нарушения обмена веществ (IEMs) являются редкими нарушениями, большинство из них проявляются только после родов.
2. Несколько ИЭМ могут повлиять на плод, вызывая врожденные пороки развития и / или поражения головного мозга.
3. Пренатальная диагностика обычно возможна после рождения больного ребенка; у пациенток без семейного анамнеза, даже при наличии тяжелых пороков развития, окончательный диагноз обычно ставится только после родов.
4. В отдельных случаях показаны биохимические тесты и молекулярные исследования.

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И РАЗВИТИЕ МОЗГА ПЛОДА

Раздел для печати

Слушать

Внутриутробное метаболическое микроокружение во время эмбриогенеза (метаболом плода) оказывает глубокое влияние на весь спектр процессов развития, лежащих в основе органогенеза плода.

Врожденные нарушения обмена веществ (IEMS) — это наследуемые нарушения с дефектами в основном одного гена, приводящие к развитию ферментативных блоков в биохимических путях, часто из-за дефицита фермента или кофактора. Может происходить вторичное накопление или образование токсичных посредников, а также дефицит критических конечных продуктов, необходимых для функционирования клеток. Возникающие в результате изменения влияют на внутреннее и внешнее клеточное микроокружение, а также на механизмы клеточного гомеостаза.1 Связь ИЭМ с пороками развития давно признана (рисунок 12-1). После первоначальных сообщений о связи мозолистой дисгенезии с IEMs были описаны2 широко распространенных аномалии развития в морфогенезе головного мозга.3 Логическим продолжением этих наблюдаемых ассоциаций является изучение возможностей выявления и диагностики в пренатальный период. Большинство этих состояний обычно диагностируется в послеродовой жизни в первом случае. Во время последующих беременностей раннее выявление и диагностика потенциально позволяют проводить ранние терапевтические вмешательства в отношении плода или принимать тщательно продуманные решения о прерывании беременности в случае постановки диагноза неизлечимого заболевания без надежды на значимое качество жизни.

Рисунок 12-1.

Маркеры IEM на ультразвуковом исследовании плода.

Разнообразные взаимодействия между уровнями генома–протеома и метаболома регулируют процессы развития, которые в конечном итоге влияют на формирование и созревание всех систем органов, включая мозг плода. На ранних сроках жизни плода нарушение формирования теленцефальных пузырьков (голопрозэнцефалия), дисгенезия мозолистого тела, отсутствие прозрачной перегородки, дисгенезия мозжечка и аномалии формы желудочков (кольпоцефалия и единственный желудочек) могут быть визуализированы с помощью целевой нейросонографии. По мере усложнения мозга аномалии могут распространяться на серое вещество (атрофия кортикальной ленты и базальных ганглиев), белое вещество (истончение или потеря объема, демиелинизация или дисмиелинизация белого вещества), энцефалокластические поражения (порэнцефальные кисты) и дефекты миграции нейронов (пахигирия) и могут быть выявлены с помощью магнитно-резонансной томографии плода с высоким разрешением (МРТ). За потерей нейронов или гибелью клеток (нейротоксической или апоптотической) следует валлерова (вторичная аксональная) дегенерация, приводящая к атрофии и потере объема серого и белого вещества. Эти изменения приводят к вентрикуломегалии и выступанию экстрааксиальных жидкостных пространств. Порэнцефальные кисты наблюдаются вторично по отношению к ишемическому повреждению после окклюзии сосудов и очагового некроза нейронов. Вторичные процессы, такие как сбой или вмешательство в миелинизацию глиальных клеток, приведут к демиелинизации или дисмиелинизации.4

IEMS включают различные биохимические / метаболические пути, субстраты, промежуточные соединения и конечные продукты. Существует большой объем литературы, обычно в виде отчетов о клинических случаях, связывающих отдельные нарушения с пороками развития нервной системы во время эмбриогенеза. Например, нарушения, связанные с метаболизмом фолиевой кислоты, и состояния с дефицитом фолиевой кислоты приводят к дефектам нервной трубки, а дефекты в пути расщепления глицина имеют хорошо документированную связь с агенезией мозолистого тела. Дефекты метаболизма холестерина препятствуют развитию телэнцефальных пузырьков и, по-видимому, приводят к голопрозэнцефалии и ее вариантам. Мозжечок, по-видимому, особенно уязвим к воздействию метаболических нарушений. Дефекты развития мозжечка связаны с различными IEMS, такими как врожденный лактоацидоз, митохондриальные нарушения и нарушения гликозилирования.3

Современные технологические достижения в области ультразвукового исследования плода и МРТ позволяют визуализировать мозг плода значительно более детально, чем это было возможно ранее, и позволяют выявлять пороки развития. Кроме того, эти методы позволяют использовать неинвазивный инструмент для мониторинга последовательных изменений с течением времени. Распознавание специфических паттернов и ассоциаций с врожденными нарушениями обмена веществ помогает неврологу и специалисту по метаболизму ориентироваться на соответствующие исследования, критически важные для диагностики, лечения и консультирования.

При лечении редких и редко диагностируемых заболеваний визуализация плода преследует две разные цели. В семьях, относящихся к группе риска, обследование должно проводиться с целью выявления конкретных, предопределенных закономерностей; обследователь должен быть знаком с этими закономерностями до проведения оценки, чтобы точно определить цель обследования (Таблицы 12-1 и 12-2). Если технические неполадки препятствуют полной визуализации, это следует включить в отчет и назначить последующее обследование.

ТАБЛИЦА 12-1.ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ При ВРОЖДЕННЫХ НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ (IEM)

Врожденная ошибка метаболизма	Дефекты нервной трубки	Голопрозэнцефалия	Пороки развития Мозжечка	Гипопластика височных Долей
Энергетический метаболизм
Дефицит ферментов дыхательной цепи			+
Окисление жирных кислот
Глутаровая ацидемия 2			+	+
Метаболизм фолиевой кислоты
Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы	+
Органическая ацидурия
Глутаровая ацидурия 1				+
Этилмалоновая ацидурия	+
Метаболизм холестерина
Смит-Лемли-Опитц		+
Метаболизм гликопротеинов
Врожденное нарушение гликозилирования типа 1a			+
Метаболизм микроэлементов
У мужчин кудрявые волосы			+

ТАБЛИЦА 12-2.ХАРАКТЕР ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА, СВЯЗАННЫХ СО СПЕЦИФИЧЕСКИМ IEM

Врожденная ошибка метаболизма	Пахигирия	Полимикрогирия	Кортикальная Гетеротопия	Дисплазия мозжечка	Дисплазия Ядер оливарных желез	Дисгенетическое Мозолистое тело
Пероксисомные нарушения
Зеллвегер	+	+	+	+	+	+
Инфантильный Рефлюкс				+		+
Псевдонеонатальная адренолейкодистрофия				+	+	+
Дефицит бифункциональных ферментов	+	+	+	+	+
Точечная хондродисплазия					+
Энергетический метаболизм
Дефицит пируватдегидрогеназы	+		+	+	+	+
Дефицит Фумаразы		+	+	+		+
Дефекты окисления жирных кислот
карнитинпальмитоилтрансфераза 2			+
Глутаровая ацидемия 2	+		+			+
Аминокислотные нарушения
Фенилкетонурия у матери						+
Некетотическая гиперглицинемия	+					+
Органическая ацидурия
3-Гидроксиизомасляная ацидурия	+					+
Метаболизм холестерина
Смит-Лемли-Опитц	+	+	+	+		+
Микроэлементы
Синдром курчавых волос Менкеса			+	+		+
Метаболизм гликопротеинов
Врожденное нарушение гликозилирования 1a						+

Когда одно из обнаружений, характерных для IEMs, диагностируется во время ультразвукового исследования (УЗИ) или МРТ, следует предложить дифференциальный диагноз заболеваний, которые, как известно, связаны с этим конкретным обнаружением, с последующим повторным обследованием в поисках других распространенных аномалий, которые, как известно, потенциально присутствуют у разных лиц (Таблица 12-3).

ТАБЛИЦА 12-3.СПЕЦИФИЧЕСКИЕ УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ МАРКЕРЫ, УКАЗЫВАЮЩИЕ На РАЗЛИЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ IEM

Ультразвуковые характеристики плода	Комментарии о значимости в связи с врожденными нарушениями обмена веществ
Задержка внутриутробного развития	Неспецифические, широко дифференцированные, представляют собой глобальное воздействие метаболических нарушений на плод
Акинезия плода / гипокинезия	Указывает на гипотонию, слабость внутриутробно
Аномалии размера головы: микроцефалия и макроцефалия	Указывает на недостаточный рост мозга, может быть тяжелым при микроцефалии амишей, макрокрания — признак глутаровой ацидурии I типа.
Дифференцировка развития переднего мозга, аномалии средней линии	Голопрозэнцефалия является особенностью синдрома Смита-Лемли-Опица
Вентрикуломегалия	Неспецифический признак указывает на повышенное внутричерепное давление, потерю объема белого вещества
Аномалии мозолистости	Дисгенезия мозолистой оболочки является маркером нескольких IEM (например, дефицита NKH, PDH).
Аномалии послеоперационной ямки	Прогрессирующая атрофия мозжечка является признаком дефектов энергетического обмена, гипоплазия мозжечка связана с CDG типа 1a
Сегментация нервной трубки	Нарушения метаболизма фолиевой кислоты
Церебральная атрофия и кальцификации	Неспецифический, указывает на прогрессирующее заболевание как следствие потери нейронов, наблюдаемое при митохондриальных нарушениях
Внутричерепное кровоизлияние, выпоты	Субдуральные кровоизлияния и выпоты, связанные с органической ацидемией (например, GA1)
Инсульт / энцефалокластические поражения (порэнцефалия),	Неспецифическая связь с дефектами энергетического обмена, дефицитом сульфитоксидазы
Шизоэнцефальные расщелины, лиссэнцефалия / пахигирия	Их сложнее выявить только на УЗИ, может потребоваться МРТ плода и последующие послеродовые визуализирующие исследования

ДЕФИЦИТ ПИРУВАТДЕГИРОГЕНАЗЫ

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

Пируватдегидрогеназа альфа-1 (PDHA1), пируватдегидрогеназный комплекс E1 альфа (PDHCE1A), OMIM * 608769.

Определение

Дефицит пируватдегидрогеназы альфа-1 является одной из наиболее распространенных причин врожденного лактоацидоза. Мутации в генах, кодирующих белки, включающие комплекс пируватдегидрогеназы (PDH) (OMIM * 300502 E1; EC 4.1.1.1), связаны с первичным лактоацидозом, проявляющимся в детском возрасте. Фермент представляет собой мультиферментный комплекс, состоящий из трех компонентов: пируватдегидрогеназы (Е1), дигидролипоамидацетилтрансферазы (Е2) и липоамиддегидрогеназы (Е3).

Известно, что это заболевание связано с пороками развития центральной нервной системы (ЦНС) в пренатальный период.5^,6

Этиология

Комплекс PDHCE1A катализирует первую стадию превращения пирувата в ацетилкоэнзим А (КоА). Мутации (возникающие de novo) в гене, кодирующем альфа-субъединицу компонента PDHE1, приводят к Х-сцепленной форме дефицита PDH.7^,8^,9^,10^,11

Патология

У младенцев при рождении наблюдается либо метаболическая форма с тяжелым лактоацидозом и энцефалопатией, либо неврологическая форма, которая может быть выявлена внутриутробно из-за сопутствующих аномалий. Фенотипическая тяжесть связана с основной мутацией и остаточной активностью фермента. Тяжелые мутации, как правило, приводят к летальному исходу у младенцев мужского пола, тогда как у женщин наблюдаются аномалии головного мозга с минимальным лактоацидозом или без него. Более легкие мутации у мужчин сопровождаются лактоацидозом и неврологическим фенотипом, в то время как у женщин могут протекать бессимптомно, что часто приводит к задержке постановки диагноза. Связанные с ними невропатологические признаки включают церебральную атрофию, кавитирующие поражения белого вещества и темно-серых ядер, дисгенезию мозолистой оболочки различной степени тяжести, отсутствие пирамид, гетеротопии оливарного комплекса и аномалии зубчатых ядер.12

Риск рецидива

PDHCE1A наследуется как Х-сцепленное заболевание по Менделю. Как у мужчин, так и у гетерозиготных женщин, несущих одну копию дефектного гена, как правило, наблюдаются симптомы.

Диагностика

Пренатальное УЗИ может быть полезным для выявления вентрикуломегалии, мозолистой дисгенезии и аномалий задней ямки, которые обычно выявляются у новорожденного (рисунок 12-2). МРТ может обеспечить более высокий уровень разрешения аномалий, затрагивающих ствол головного мозга и мозжечок (Рисунок 12-3). Повышение уровня лактата в головном мозге может быть продемонстрировано с помощью магнитно-резонансной спектроскопии.13 Хотя активность фермента в культивируемых фибробластах обычно низкая, уровни активности могут быть нормальными у гетерозиготных самок; следовательно, надежный диагноз требует поиска мутаций в гене, кодирующем субъединицу PDHE1alpha, и должен включать секвенирование ДНК.14

Рисунок 12-2.

Аксиальные срезы на ультразвуковом исследовании черепа (УЗИ) у младенца с дефицитом пируватдегидрогеназы на 1-й день жизни. (A) Можно выявить вентрикуломегалию и кисту задней ямки (наконечники стрел). (B) Также выявлены мозолистая дисгенезия (наконечник стрелы) и необычная форма лобных рогов. Обратите внимание на аномальную борозду на обоих рисунках.

Рисунок 12-3.

МРТ-T1-взвешенные изображения того же младенца, что и на рисунке 12-2, на 1-й день жизни. (A) Срединный разрез подтверждает аномалии мозолистой кости и задней ямки (наконечники стрел) с большими экстрааксиальными пространствами из-за уменьшения массы мозга. (B) Аксиальный разрез показывает двустороннюю вентрикуломегалию (наконечник стрелы). Обратите внимание на наличие диффузных нарушений белого вещества и пахигирии.

Дифференциальная диагностика

Основные дифференциальные диагнозы включают митохондриальные нарушения дыхательной цепи, которые также могут сопровождаться врожденным лактоацидозом. При дефиците PDHCE1A соотношение лактат / пируват в спинномозговой жидкости (ликворе) нормальное, что является отличительной чертой по сравнению с нарушениями дыхательной цепи.

Значение для целенаправленного обследования

При наличии в анамнезе предыдущего ребенка с неонатальными проявлениями дефицита PDH, начиная с 18 недель беременности, следует провести целенаправленное обследование для мониторинга развития мозолистого тела. УЗИ следует делать каждые 2-3 недели для мониторинга развития вентрикуломегалии или перивентрикулярных кист.

Значение для сонографического скрининга

Изменения в головном мозге в виде вентрикуломегалии и атрофии головного мозга могут быть обнаружены уже на 28 неделе после менструации.15 Возникновение структурных аномалий головного мозга зависит от пола и тяжести мутации. Ультразвуковое исследование может быть полезным для выявления структурных аномалий к концу второго триместра.

Диагностика с помощью МРТ

МРТ плода, у матери которого в анамнезе было двое предыдущих младенцев с дефицитом пируватдегидрогеназы, продемонстрировала вентрикуломегалию, увеличение экстрааксиального объема ликвора и аномалии задней ямки (рисунок 12-4). Магнитно-резонансная спектроскопия прошла нормально. Диагноз дефицита PDH был поставлен после родов с выявлением тяжелого лактоацидоза в ближайшем неонатальном периоде.16

Рисунок 12-4.

Однократная магнитно-резонансная томография плода методом быстрого спинового эха (SSFSE) в третьем триместре у пациентки с дефицитом пируватдегидрогеназы. (A) На сагиттальном разрезе видны мозолистые и понтоцеребеллярные аномалии (наконечник стрелы). (B) На аксиальном разрезе обнаружена вентрикуломегалия, особенно в области задних рогов (наконечник стрелы).

Акушерское ведение

Ведение беременности с высоким риском должно осуществляться в координации со специалистом по метаболической генетике. После родов младенца необходимо перевести на кетогенную диету с симптоматическим лечением лактоацидоза и судорог. При отсутствии медикаментозного лечения, при выявлении пороков развития головного мозга и / или обширных деструктивных поражений может быть рассмотрен вопрос о внутриутробном прерывании беременности, когда это возможно по закону.

Прогноз

Некоторые формы дефицита PDH чувствительны к тиамину, и полезны добавки с тиамином; лактоацидоз можно лечить введением кетогенной диеты и сопутствующим приемом дихлорацетата. Кетогенная диета успешно использовалась при спасении модели рыбок данио от дефицита PDH.17 Когда установлено поражение головного мозга во время беременности, прогноз неблагоприятный, и дети либо умирают от молниеносного лактоацидоза, либо остаются с тяжелым повреждением головного мозга.

СИНДРОМ СМИТА-ЛЕМЛИ-ОПИЦА

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

Синдром SLO, синдром RSH, синдром множественной врожденной аномалии с летальным исходом по Ратледжу, полидактилия, смена пола, гипоплазия почек, однобарьерное легкое, летальный акродизгенитальный синдром, OMIM 270400

Определение

Синдром Смита-Лемли-Опица (SLO) – распространенный врожденный дефект (1:20 000-1:40 000), связанный с пороками развития различных систем, черепно-лицевой дисморфией, дефектами конечностей и аномалиями сердца, легких, почек и гениталий18^,19^,20 (Рисунок 12-5).

Рисунок 12-5.

Синдром Смита-Лемли-Опица у умершего новорожденного, родившегося на 36 неделе беременности. (A) Характерный дисморфизм, включая отек лица, гипертелоризм и загнутые вперед ноздри. (B) Короткая шея с перепонками. (C) Неоднозначные гениталии у генотипического новорожденного мужского пола.

Патология

Хотя описаны две формы заболевания, тяжелая форма с неонатальными проявлениями и более легкая форма, они, вероятно, представляют собой два конца патологического спектра. Поражение ЦНС весьма вариабельно: микроцефалия, гипоплазия лобных долей, голопрозэнцефалия, мозолистая дисгенезия и гипоплазия мозжечка типичны для тяжелых форм заболевания. Однако существует значительная клиническая неоднородность, и более легкие формы может быть сложнее диагностировать в пренатальный период только на основании особенностей ЦНС.21

Сопутствующие Аномалии

Наличие множественных пороков развития, затрагивающих лицо, конечности (полидактилия и синдактилия), аномалий гениталий (гипоспадия, неоднозначные гениталии, микропенис, гипопластическая мошонка и раздвоенная мошонка) и аномалий почек (агенезия, кисты почек и гидронефроз), наряду с аномалиями ЦНС, являются хорошо узнаваемыми признаками синдрома SLO.

Этиология

Это состояние вызвано дефектом фермента 7-дегидрохолестеринредуктазы (DHCR7; OMIM * 602858, EC 1.3.1.21), участвующего в пути биосинтеза холестерина. Ген DHCR7 соответствует локусу 11q12-q13. Уровни холестерина в плазме обычно низкие, тогда как уровни предшественника 7-дегидрохолестерина повышены.22

Риск рецидива

Это заболевание является аутосомно-рецессивным по своей наследственности. У каждого брата или сестры пострадавшего человека есть 25%-ная вероятность быть пораженным, 50%-ная вероятность быть бессимптомным носителем и 25%-ная вероятность быть незатронутым и не быть носителем.

Диагностика

Соотношение дигидроксистероидов в сыворотке крови матери и моче в сочетании с аномалиями развития плода, выявляемыми при УЗИ, значительно повышает вероятность установления пренатального диагноза.23^,24 Выявление мутаций в гене, кодирующем фермент стерол-дельта-7-редуктазу, является диагностическим; распространенные мутации в настоящее время можно идентифицировать с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР).25^,26

Дифференциальная диагностика

Симптомы синдрома SLO могут быть имитированы другими состояниями, как генетическими, так и метаболическими; однако редко сочетание более двух из вышеописанных аномалий и биохимического дефекта повторяется при других состояниях. Другими генетическими факторами являются трисомии 13 и 18, синдром Меккеля и синдром Симпсона-Голаби. Метаболические состояния, которые можно рассматривать при аналогичных дефектах синтеза стеролов, включают β-ситостеролемию (нарушение биосинтеза стеролов, нормальный или повышенный уровень холестерина, эпизодический гемолиз, туберозный ксантоматоз и ранний атеросклероз), ДЕТСКИЙ синдром (врожденная гемидисплазия, ихтиозиформный невус и дефекты конечностей), десмостеролез (макроцефалия, гипопластическая переносица, толстые альвеолярные валики, узелки на деснах, расщелина неба, общий аномальный отток легочных вен , неоднозначные гениталии, короткие конечности и генерализованный остеосклероз), мевалоновая ацидурия (нормальный или слегка сниженный уровень холестерина, задержка развития, дисморфические черты лица, центральная катаракта, анемия и гепатоспленомегалия) и точечная доминантная хондродисплазия с Х-сцеплением (алопеция, катаракта, ихтиоз, точечная кальцификация костей и ризомелиальное укорочение конечностей).

Значение для целенаправленного обследования

Подтвержденный диагноз синдрома SLO у одного ребенка предполагает, что биологические родители, вероятно, являются носителями; следовательно, будущие беременности сопряжены с определенным риском рецидива. В таких ситуациях за последующими беременностями следует следить с первого триместра, чтобы не пропустить аномалии расщепления переднего мозга.

Значение для сонографического скрининга

Существует заметная фенотипическая вариабельность в проявлении синдрома SLO. В нескольких отчетах подчеркивается клиническая значимость ассоциации задержки внутриутробного развития и отека затылка, выявленной при ультразвуковом исследовании во время беременности, что в значительной степени указывает на синдром SLO; однако более легкие случаи могут быть пропущены, несмотря на использование биохимического скрининга и пренатального ультразвукового исследования.21^,24 В одной большой серии исследований, посвященных антенатальному проявлению нарушения, задержка внутриутробного развития была единственным постоянным признаком, часто в сочетании с другими аномалиями, такими как отек затылка и головного мозга, почек или конечностей. пороки развития. Значительная часть (~15%) пренатальных УЗИ-исследований прошла в норме; ранняя диагностика множественных пороков развития была возможна только в 10%23 (Рисунок 12-6). Сочетание биохимического анализа на стерины в амниотической жидкости и ультразвукового исследования может быть более полезным в более легких случаях.

Рисунок 12-6.

Пренатальные УЗИ-снимки той же пациентки, что и на рисунке 12-5, на 25 неделе беременности. (А) Дисгенезия мозолистого тела; мозолистое тело толстое и короткое (стрелки), селезенка отсутствует и заменена кистой межполостной полости (звездочка). (B) Гипоплазия мозжечка; поперечный диаметр мозжечка необычно мал (2,06 мм = 19 недель 5 дней). (C) Цветная допплерография сердца, показывающая атриовентрикулярный канал. Другие данные, не представленные, включали задержку внутриутробного развития, микроцефалию, стеноз легкого и расщелину неба.

Акушерское ведение

При тяжелой форме синдром SLO выявляется внутриутробно; там, где это возможно с юридической точки зрения, в качестве варианта может быть рассмотрено медикаментозное прерывание беременности.

Прогноз

Прогноз может быть разным: тяжелые пороки развития приводят к сокращению продолжительности жизни, тогда как более легкие случаи могут быть совместимы с нормальной продолжительностью жизни. Прием пищевых добавок с холестерином, а также применение симвастатина, ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарила (ГМГ) КоА, улучшает биохимический профиль,27 но влияние на поведение остается неясным.

ГЛУТАРОВАЯ АЦИДУРИЯ I ТИПА

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

Глутаровая ацидемия I типа, дефицит глутарил-КоА-дегидрогеназы, OMIM 231670

Определение

Глутаровая ацидурия I типа — аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате наследственного дефекта фермента глутарил-КоА дегидрогеназы (GCDH; номер комиссии по ферменту, EC 1.3.99.7; OMIM * 231670). Это заболевание вызывает острый разрушительный неврологический синдром у младенцев, который характеризуется внезапно возникающей гипотонией, дистонией и энцефалопатией, часто в сочетании с лихорадочным заболеванием. У выживших часто наблюдаются дистонические движения, судороги и задержка развития.

Патология

Для этого заболевания довольно характерны невропатологические признаки: макрокрания и увеличение размера и массы мозга, субдуральные выпоты и гематомы, гипоплазия лобно-височной области, связанная с неполной операкуляризацией, и двусторонняя атрофия хвостатой кости и путамины.28

Сопутствующая Аномалия

Патологические изменения ограничиваются нервной системой; макроцефалия при рождении обычно является маркером.

Патогенез

У большинства пациенток основные патологические изменения следуют за возникновением энцефалопатических кризов, часто в послеродовой жизни. В основе патогенных эффектов лежит сочетание нейротоксических эффектов внутримозгового накопления посредников, таких как глутаровая кислота и 3-гидроксиглутаровая кислота, а также внутренняя уязвимость нейронов полосатой системы среднего размера с γ-аминомасляной кислотой к нейротоксинам и метаболическому стрессу.

Этиология

GCDH участвует в пути разложения аминокислот L-триптофана, L-лизина и L-гидроксилизина. Метаболический блок приводит к накоплению токсичных посредников (глутаровая кислота [GA], 3-гидроксиглутаровая кислота [3-OH-GA] и глутаконовая кислота) в крови и, в меньшей степени, в ликворе. В головном мозге синтез de novo этих посредников и последующее их улавливание из-за плохого оттока из нейрона обусловливают аномально высокие уровни накопления. Анализ органических кислот мочи показывает экскрецию различных количеств GA и 3-OH-GA и может быть разделен на две группы: с высоким и низким уровнем экскреции. Мутации в гене в локусе GCDH (19p13.2) являются диагностическими. При этом заболевании наблюдается значительная гетерогенность локуса, а также отсутствие корреляции генотип–фенотип.

Риск рецидива

Поскольку заболевание наследуется аутосомно-рецессивным образом, следует ожидать 25%-ный риск рецидива. Имеются убедительные доказательства внутрисемейной фенотипической изменчивости.

Диагностика

Альтернативой является биохимическое подтверждение с помощью анализа глутарилкарнитина в пятнах засохшей крови новорожденного с использованием тандемной масс-спектрометрии.29 Доступны молекулярно-генетические исследования для выявления мутаций GCDH с использованием ДНК из биопсии ворсин хориона или культивируемых амниоцитов, позволяющие проводить пренатальную диагностику, если мутация в контрольном случае уже известна.30

Дифференциальная диагностика

GA1 следует отличать от других органических ацидурий, проявляющихся в раннем возрасте, таких как пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия и изовалериановая ацидемия. Это различие может быть выполнено на основе биохимического анализа жидкостей организма с использованием тандемной масс-спектрометрии.31

Значение для целенаправленного обследования

В семьях с риском вынашивания плода с GA1 после постановки диагноза заболевания у брата или сестры в третьем триместре следует провести целенаправленное обследование.

Значение для сонографического скрининга

Хотя типичные невропатологические признаки легко выявляются в послеродовой период при МРТ, в пренатальный период ультразвуковые исследования, по-видимому, предполагают, что сочетание макрокрании, аномальной операкуляризации сильвиевой щели, вентрикуломегалии и субдурального выпота может быть весьма показательным.32^,33^,34 GA1 также следует учитывать при дифференциальной диагностике перивентрикулярных псевдокист (рисунок 12-7), особенно когда это связано с макроцефалией или другими аномалиями ЦНС. После родов результаты визуализации могут быть подтверждены с помощью послеродового сканирования, биохимического подтверждения с помощью скрининга пятен крови у новорожденных и молекулярно-ДНК-диагностических тестов.

Рисунок 12-7.

Пренатальное проявление глутаровой ацидурии у 37-недельного плода. (А) В аксиальной плоскости показана огромная двусторонняя перивентрикулярная псевдокиста (PVPC); обратите внимание на аномальную эхогенность ткани головного мозга, вероятно, из-за отека (наконечник стрелы). (Б) в аксиальной плоскости на уровне хвостатых ядер обнаружен двусторонний крупный ПВПК. Обратите также внимание в этом разделе на почти полное отсутствие борозд (наконечник стрелки). Боковые желудочки отмечены звездочкой (*). (Любезно предоставлено доктором Вальдо Сепульведой, Сантьяго, Чили.)

Прогноз

Ранняя диагностика оказывает значительное влияние как на выживаемость, так и на своевременные вмешательства для предотвращения и смягчения последствий острого энцефалопатического криза.35 Прогноз варьируется, при этом улучшение результатов за счет поддерживающих и оперативных вмешательств во время острых симптоматических кризов отмечается в некоторых группах, в то время как в других группах результат остается неудовлетворительным.36

Акушерское ведение

Рутинно. Обычно перинатальных осложнений, непосредственно связанных с родоразрешением, нет. Однако послеродовое наблюдение, ранняя диагностика и поддерживающие вмешательства имеют решающее значение для достижения результата.

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

Синдром углеводно-дефицитного гликопротеина, CDG, OMIM 212065

Определение

Это группа рецессивно наследуемых нарушений, возникающих в результате ферментативных дефектов в путях гликозилирования (пре-Гольджи, эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи). Эти нарушения представляют собой мультисистемное поражение, особенно центральной и периферической нервной системы, а также системы свертывания крови и эндокринной системы.37^,38

Существует два типа реакций гликозилирования: N-гликозилирование и O-гликозилирование. Первое нарушение в пути гликозилирования было впервые описано в 1980 году и получило название синдрома углеводно-дефицитного гликопротеина. В последнее десятилетие наблюдается взрыв интереса, приведший к идентификации нескольких подтипов, и первоначальный синдромный термин был заменен на нарушения гликозилирования. Из более чем 10 известных в настоящее время подтипов CDG тип Ia является наиболее часто встречающимся и имеет достаточно серьезные проявления, включающие пороки развития головного мозга плода, которые могут быть обнаружены при пренатальном УЗИ.39 Мы ограничим наше обсуждение этим подтипом.

Патология

Гипоплазия мозжечка является постоянно отмечаемым признаком этого заболевания. Существует значительная неоднородность в проявлении этого состояния; следовательно, вероятно, что пренатальное УЗИ может быть полезным только в том случае, если отклонения серьезны и превышают пороговую чувствительность для обнаружения.

Сопутствующие Аномалии

Первоначальные описания этого состояния включали дисморфические черты лица, вывернутые соски и аномальное распределение жировых подушечек.37

Патогенез

Недостаточное гликозилирование белков приводит к неправильной транспортировке и функционированию секреторных и мембранозных гликопротеинов, а также лизосомальных ферментов. Это приводит к широко распространенным и мультисистемным эффектам различной степени тяжести.

Этиология

CDGIa возникает в результате мутаций в гене PMM2, кодирующем фермент фосфоманномутазу (OMIM 601785, EC 5.4.2.8). Возникающий дефицит приводит к снижению доступности гуанозиндифосфата (GDP)–маннозы, необходимой для сборки связанного с долихолпирофосфатом олигосахарида в эндоплазматическом ретикулуме.39

Риск рецидива

При этом рецидивирующем заболевании следует ожидать 25%-ный риск рецидива.

Диагностика

Диагноз основывается на демонстрации гипогликозилирования сывороточных белков, особенно трансферринов, с использованием изоэлектрической фокусировки, которая покажет катодный сдвиг в присутствии частичных сиалильных групп в трансферрине.40 Хотя ферментативный анализ может быть выполнен на культивируемых фибробластах и амниоцитах, результаты не считаются одинаково надежными, поскольку сообщалось о низких значениях при наличии нормального генотипа. Молекулярно-диагностическое исследование, ведущее к пренатальной диагностике, возможно при наличии пораженного пробанда.39

Дифференциальная диагностика

В послеродовом периоде дифференциальный диагноз очень широк, учитывая, что у младенцев наблюдается центральная гипотония. Однако сочетание клинических признаков вывернутых сосков, аномальных жировых подушечек и гипоплазии мозжечка часто считается весьма показательным для постановки диагноза. Существует значительная фенотипическая вариабельность, более легкие случаи диагностируются во взрослой жизни.

Значение для целенаправленного обследования

В семьях, подверженных риску рождения плода с CDG1a после постановки диагноза заболевания у брата или сестры, со второго триместра следует проводить целенаправленное обследование для выявления аномалий развития мозжечка и водянки плода.

Значение для сонографического скрининга

Современные нейросонографические методы достаточно сложны, чтобы на серийных снимках можно было обнаружить аномалии задней ямки правой руки. Однако необходимо учитывать диагностические подводные камни, которые были подробно описаны.41 При выявлении комбинации гипоплазии мозжечка и акинезии плода, по нашему мнению, следует рассмотреть CDG1a. Другие признаки, такие как неиммунное водянку плода, гиперэхогенные почки и кардиомиопатию, также были обнаружены в пренатальных исследованиях, что привело к постановке диагноза CDG1a.42^,43^,44

Прогноз

Исход может быть разным; у большинства младенцев наблюдается задержка развития, умственная отсталость и неспособность развиваться. Симптоматические меры лечения и поддерживающая терапия — это все, что можно предложить, поскольку в настоящее время лечения этого расстройства не существует.

Акушерское ведение

Обычное лечение, когда прерывание беременности невозможно

НЕКЕТОТИЧЕСКАЯ ГИПЕРГЛИЦИНЕМИЯ

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

NKH, OMIM 605899, глициновая энцефалопатия

Этиология

Некетотическая гиперглицинемия (НКГ) — это врожденная ошибка метаболизма глицина, при которой большое количество глицина накапливается во всех тканях организма, включая головной мозг. Это вызвано дефектом в системе расщепления глицина (EC 2.1.2.10), которая ограничена митохондриями и состоит из четырех белковых компонентов: P-белка (пиридоксальфосфатзависимой глициндекарбоксилазы), H–белка (белка, содержащего липоевую кислоту), T-белка (фермента, требующего тетрагидрофолата) и L-белка (липоамиддегидрогеназы). НХ может быть вызвано дефектом любого из этих ферментов.

Сопутствующая Аномалия

Влияет только на ЦНС

Патогенез

Плацентарный кровоток не может снизить уровень глицина в плазме крови в достаточной степени, чтобы снизить уровень глицина в ликворе / мозге до нормального уровня. Внутриклеточное накопление метаболитов, таких как глицин, может оказывать прямое нейротоксическое действие. Повышенный уровень глицина влияет на развивающийся мозг плода с ранних сроков беременности. Первым признаком является агенезия мозолистого тела.

Риск рецидива

Аутосомно-рецессивное заболевание с частотой рецидивов 25%

Ультразвуковая диагностика

Агенезия мозолистого тела является патогномоничным признаком.

Диагностика с помощью МРТ

МРТ демонстрирует агенезию или истончение мозолистого тела, дисмиелинизацию и аномалии извилин.45^,46^,47^,48

Значение для целенаправленного обследования

В семьях, подверженных риску рождения плода с НХ после постановки диагноза заболевания у брата или сестры, со второго триместра следует проводить целенаправленное обследование на предмет аномального развития мозоли.

Дифференциальный диагноз при пренатальной диагностике агенезии мозолистого тела с сопутствующими пороками развития коры головного мозга или без них должен включать НХ.

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

Паупе и соавторы49 сообщили о пренатальном диагнозе гипоплазии мозолистого тела у плода, у которого был диагностирован НХ, на 22 неделе после менструации.

Пренатальная диагностика беременностей с повышенным риском возможна с помощью анализа ДНК, выделенной из клеток плода, полученных с помощью амниоцентеза. Пренатальное тестирование с использованием измерения концентрации глицина в амниотической жидкости и соотношения глицин / серин ненадежны, поскольку нормальные и измененные значения перекрываются.

Прогноз

Смерть может наступить в неонатальном периоде. Возможно долгосрочное выживание, обычно при минимальном умственном развитии, но на удивление незначительном серьезном разрушении мозга.

Акушерское ведение

Когда это возможно по закону, следует предложить прерывание беременности.

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

Нарушения энергетического обмена, нарушения дыхательной цепи, нарушения окислительного фосфорилирования

Патология

Митохондриальные нарушения — это нарушения дыхательной цепи, которые вызывают дефектное окислительное фосфорилирование, приводящее к дефициту энергии в любом органе или ткани. Снижение энергоснабжения может проявиться в любое время, от внутриутробной до послеродовой жизни. Наиболее пораженные органы — это те, которые требуют наибольшего количества энергии (мозг, мышцы и сердце).

Дыхательная цепь митохондрий (RC) катализирует окисление молекул топлива и сопутствующую передачу энергии в аденозинтрифосфат (АТФ) через пять комплексов, которые встроены во внутреннюю митохондриальную мембрану. Комплекс I (никотинамидадениндинуклеотид [NADH] кофермент Q [CoQ] редуктаза) несет восстановительные эквиваленты от NADH до CoQ (убихинон) и состоит из 40 различных полипептидов. Комплекс II (сукцинатдегидрогеназа) переносит восстановительные эквиваленты от 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (FADH2) до CoQ и содержит четыре полипептида, включая FAD-зависимую сукцинатдегидрогеназу и железосернистые белки. Комплекс III (восстановленный CoQ-цитохром с-редуктаза) переносит электроны от CoQ к цитохрому с; он содержит 11 субъединиц. Комплекс IV (цитохром с-оксидаза [COX]), терминальная оксидаза RC, катализирует перенос восстанавливающих эквивалентов из цитохрома с в молекулярный кислород. Он состоит из 2 цитохромов (цитохромы а и а3), 2 атомов меди и 13 различных белковых субъединиц. В процессе окисления электроны передаются кислороду через преобразовывающие энергию комплексы RC. Свободная энергия, вырабатываемая в результате окислительно-восстановительных реакций, преобразуется в трансмембранный протонный градиент. Комплекс V (АТФ-синтаза) позволяет протонам поступать обратно в матрикс митохондрий и использует высвобожденную энергию для синтеза АТФ. На каждую окисленную молекулу NADH образуются три молекулы АТФ.50

Митохондриальный РЦ состоит примерно из 100 различных белков. Только 13 белков кодируются митохондриальными генами; остальные кодируются ядерными генами. Все комплексы RC, за исключением комплекса II, имеют двойное генетическое происхождение.

Сопутствующие Аномалии

Фон Клейст-Ретцов и соавторы51 проанализировали 300 случаев доказанной недостаточности ферментов дыхательной цепи для развития плода. У двадцати пациенток были антенатальные проявления, наиболее распространенными из которых были задержка внутриутробного развития и множественные аномалии органов, не имеющих общей функции или эмбриологического происхождения.

Патогенез

Митохондриальные нарушения могут проявляться в любом возрасте и поражать все органы; однако они редко проявляются внутриутробно. Аэробный метаболизм в головном мозге имеет тенденцию к усилению в периоды быстрой пролиферации, дифференцировки и миграции нейронов. Следовательно, нарушения дыхательной цепи связаны с множественными дефектами развития нервной системы.

Риск рецидива

Нарушения дыхательной цепи могут наследоваться по всем способам наследования: материнскому, аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному и Х-сцепленному. Крупномасштабные делеции в митохондриальной ДНК (мтДНК) могут возникать de novo. Риск рецидива зависит от конкретного генетического дефекта.

Ультразвуковая диагностика

Поражения головного мозга плода, которые могут быть диагностированы НАМИ, включают вентрикуломегалию, порэнцефальные кисты, порок развития Денди-Уокера, гипоплазию мозжечка, понтоцеребеллярную гипоплазию и агенезию мозолистого тела.51^,52^,53 В одном зарегистрированном случае вентрикуломегалия и кисты зародышевого матрикса порэнцефалии были обнаружены на 22 неделе беременности и позже разрешились.51 Мы также обнаружили перивентрикулярные псевдокисты у плода, у которого позже развилась болезнь Ли (рисунок 12-8).

Рисунок 12-8.

Перивентрикулярные псевдокисты у плода на 38 неделе беременности, у которого постнатально диагностирован синдром Ли.

Самсон и соавторы54 описали вентрикуломегалию и внутримозговые кальцификации у двух плодов с семейной митохондриальной энцефалопатией. Вскрытие показало обширную энцефалопатию с кавитацией и кальцификацией в полушариях головного мозга, полимикрогирию, множественную нейрональную гетеротопию, частичную мозолистую дисгенезию и тяжелый синдром Ли. Мы также наблюдали кальцификацию белого вещества при двух последовательных беременностях у плодов с множественными делециями мтДНК (Рисунок 12-9).

Рисунок 12-9.

Братья и сестры с аутосомно-рецессивными множественными делециями митохондриальной ДНК (мтДНК). (A) Т2-взвешенная МРТ головного мозга придаточной области в возрасте 3 лет показывает диффузное поражение белого вещества и кистозные образования хвостатых ядер. (B) Коронарная трансвагинальная сонография (ТВС) первого плода на 24 неделе в норме. (C). (D) Аномальные результаты УЗИ, диагностированные на 33 неделе беременности у того же плода, что и у B, с гиперэхогенными хвостатыми ядрами (стрелки) и небольшими очагами кальцификации (наконечник стрелки). Корональные (E) и сагиттальные (F–H) изображения второго плода на 34 неделе беременности показывают каудоталамические кальцификации (стрелки) и аномальное белое вещество затылочной области с аномальной бороздкой (наконечник стрелы).

Диагностика с помощью МРТ

Гир в al55 описал нейрорадиологические особенности шести новорожденных с митохондриальными нарушениями. У пяти было антенатальное поражение. Пренатальная МРТ у одного из пациентов продемонстрировала желудочковые и паренхиматозные кровоизлияния.

Значение для целенаправленного обследования

Если у предыдущего ребенка с диагностированным митохондриальным нарушением выявляется поражение головного мозга плода, УЗИ следует делать со второго триместра для выявления вентрикуломегалии, перивентрикулярных кист, кальцинатов и аномалий мозжечка.

Значение для сонографического скрининга

Аномалии дыхательной цепи могут вызывать как дисплазию, так и нарушение работы мозга. Существует целый ряд ранних и поздних поражений мозга, которые могут быть выявлены НАМИ на разных стадиях беременности. УЗИ может выявить агенезию мозолистого тела уже в середине беременности, а позже, в третьем триместре, выявить гипоплазию мозжечка и пороки развития коры головного мозга.56 Вентрикуломегалия и перивентрикулярные псевдокисты могут оказаться относительно распространенным проявлением внутриутробного энергетического дефицита.

Когда у плода обнаруживается сочетание полиорганных пороков развития без общего эмбриологического происхождения, задержка внутриутробного роста и дисплазия / дисфункция головного мозга, следует заподозрить митохондриальное заболевание. Однако при отсутствии семейного анамнеза пренатальная диагностика не может быть предложена.

Прогноз

Когда митохондриальные нарушения присутствуют внутриутробно, послеродовое проявление обычно наступает рано (от неонатального периода до младенчества), и течение часто приводит к летальному исходу.51 Проявление может быть молниеносным, с лактоацидозом и полиорганной недостаточностью, кульминацией которых является ранняя смерть.

Акушерское ведение

Когда известна вызывающая заболевание мутация в ядерной ДНК, доступна пренатальная диагностика. Однако, когда мутация присутствует в мтДНК, доступно очень мало информации, поскольку соотношение мутантной и мтДНК дикого типа (гетероплазмия) в ДНК плода считается плохим показателем послеродового исхода. Тем не менее, пренатальная диагностика была предпринята при MELAS (миопатии, энцефалопатии, лактоацидозе и синдроме, подобном инсульту) из-за мутации 3243 мтДНК57, а при синдроме Ли, связанном с матерью, из-за мутации 8993 мтДНК.58

Оценка дыхательной цепи в амниотических клетках ненадежна, поскольку аномальная активность ферментов может быть тканеспецифичной и не затрагивать амниотические клетки, а проявление дефицита дыхательной цепи в течение жизни плода зависит от времени из-за дифференциальной экспрессии или регуляции мутантных белков.59

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ У МАТЕРИ

Раздел для печати

Слушать

Синоним

ФКУ матери

Определение

Синдром фенилкетонурии (ФКУ) у матери относится к тератогенным эффектам фенилаланина во время беременности. Эти эффекты включают умственную отсталость, микроцефалию, врожденные пороки сердца и задержку внутриутробного развития.60

Патология

Фенилкетонурия (OMIM 261600) представляет собой аутосомно-рецессивный ИЭМ, возникающий в результате дефицита фенилаланингидроксилазы (PAH; EC 1.14.16.1), фермента, который катализирует гидроксилирование фенилаланина до тирозина, лимитирующей скорость стадии катаболизма фенилаланина.

Сопутствующая Аномалия

Врожденный порок сердца у 15%

Патогенез

Когда у матери классический ФКУ с уровнем фенилаланина в крови > 1200 мкмоль (20 мг/дЛ), у потомства наблюдается высокая частота тератогенности с микроцефалией и умственной отсталостью в 75-90% случаев. Существует зависимость «доза-эффект» с прогрессивно более низкой частотой этих нарушений при более низких уровнях фенилаланина.

Патогенез может быть связан с ингибированием фенилаланином транспорта крупных нейтральных аминокислот через плаценту или с прямой токсичностью фенилаланина, метаболита фенилаланина, или того и другого в определенных органах плода. Хотя фенилаланингидроксилаза экспрессируется у плода уже на шестой неделе беременности, большое количество токсичного фенилаланина, поступающего от матери, подавляет ограниченную гидроксилирующую способность плода.61 Олигодендроглия переключается на немиелинизирующий фенотип, который экспрессирует маркер астроцитов, глиальный фибриллярный кислый белок. Нарушение внутриутробной миелинизации может объяснить гипопластию мозолистого тела.

Риск рецидива

Тератогенные эффекты фенилаланина могут повторяться при каждой беременности, если мать не соблюдает строгую диету с низким содержанием фенилаланина.

Ультразвуковая диагностика

Дисгенезия мозолистого тела, связанная с прогрессирующей микроцефалией, является патогномоничным признаком ФКУ у матери.

Диагностика с помощью МРТ

МРТ головного мозга может продемонстрировать дисгенетию мозолистого тела и замедленную миелинизацию.61

Значение для целенаправленного обследования

Если у матери ФКУ, ее следует контролировать на уровень фенилаланина еще до зачатия, и ее диета должна быть строго скорректирована. УЗИ плода следует проводить последовательно на протяжении всей беременности. Это может свидетельствовать о прогрессирующей микроцефалии и дисгенезе мозолистого тела, связанных с врожденным пороком сердца.

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

Дисгенезию мозолистого тела мы можем распознать уже на 22 неделе беременности, тогда как прогрессирующую микроцефалию можно диагностировать только в третьем триместре.

Прогноз

Поскольку у плода нет ФКУ, эффект повышения уровня фенилаланина внутриутробно непрогрессирующий. Ребенок может родиться с микроцефалией и врожденным пороком сердца, а затем иметь картину статической задержки развития.

Акушерское ведение

Лечение ФКУ у матери заключается в биохимическом контроле с помощью диеты с ограниченным содержанием фенилаланина во время беременности. Наилучшие результаты достигаются при начале диеты до зачатия или не позднее первых недель беременности.

НАРУШЕНИЯ ПЕРОКСИСОМНОГО БИОГЕНЕЗА

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

PBD; OMIM 601539

Определение

Нарушения пероксисомного биогенеза (ПБД) представляют собой аутосомно-рецессивные нарушения сборки пероксисом, которые приводят к дефициту множества пероксисомных ферментов. Они имеют перекрывающиеся фенотипические особенности и различные генетические причины (дефекты более чем в 25 генах PEX). Из-за их гетерогенности ПБДС были разделены на четыре группы: синдром Зеллвегера (ZS; MIM 214100), неонатальная адренолейкодистрофия (NALD; MIM 202370), детская болезнь Рефлюкса (IRD; MIM 266510) и точечная ризомелическая хондродисплазия (RCDP; MIM 215100).62

Патология

Пероксисомы — это органеллы, присутствующие почти во всех эукариотических клетках. Они необходимы для метаболизма жирных кислот с разветвленной цепью и с очень длинной цепью (VLCFA), эфирных липидов, полиаминов, аминокислот и глиоксилата. Во время некоторых из этих метаболических процессов пероксисомы генерируют и впоследствии инактивируют активные формы кислорода.62 Было подсчитано, что по меньшей мере 85 белков связаны со структурой и функцией пероксисом у человека. Белки матрикса пероксисом синтезируются в цитозоле перед импортом в пероксисому. Пероксины, кодируемые семейством генов PEX, участвуют в биогенезе пероксисом, причем их функции варьируются от синтеза мембран и импорта матриксных белков до деления органелл.62

Биохимические исследования крови и мочи используются для скрининга ПБД. Они включают повышенное содержание в плазме крови VLCFAs, желчных кислот, а также фитановой, пристановой и пипеколевой кислот, контрастирующих с низким содержанием плазмалогенов в плазме. Нарушение ферментативной активности при дефиците дигидроацетонфосфатацилтрансферазы может быть обнаружено в фибробластах.

Сопутствующие Аномалии

Синдром Зеллвегера, также известный как цереброгепаторенальный синдром, является классическим и наиболее тяжелым нарушением пероксисомного биогенеза. Сопутствующими аномалиями являются выпуклый лоб, большой передний родничок, гипопластические надглазничные выступы, широкая переносица, гипертелоризм и деформированные мочки ушей, аномалии конечностей, гепатомегалия, катаракта, крапчатые эпифизы и кисты почек.

Патогенез

Считается, что основным механизмом этого фатального состояния является накопление фитановой кислоты, VLCFAs, пипеколевой кислоты и аномальных желчных кислот во многих органах.

Риск рецидива

Наследование аутосомно-рецессивное. Риск рецидива составляет 25%.

Ультразвуковая диагностика

Аномалии миграции могут быть диагностированы внутриутробно с помощью ультразвукового исследования на основании наличия специфических отклонений от нормальной модели развития уже на 18-й неделе после менструации.56 Результатами ультразвукового исследования, приводящими к диагностике пороков развития коры головного мозга, являются аномально чрезмерно развитые извилины и борозды для гестационного возраста, задержка образования борозд, аномально тонкая кора головного мозга и аномально широкие борозды.

Диагностика с помощью МРТ

Аномалии миграции хорошо документированы при пероксисомных нарушениях. В спектре синдрома Зеллвегера эти аномалии включают лиссэнцефалию, перироландическую и затылочную пахигирию, лобную и перисильвианую полимикрогирию (рисунок 12-10), перивентрикулярные гетеротопии, ленточные гетеротопии, гипопластию мозолистого тела, аномальное расслоение мозжечка и дисплазию ядер нижних масличных желез и обонятельной луковицы.63^,64^,65 ^,66^,67^,68^,69^,70^,71^,72 Mochel et al.73 описали особенности МРТ плода у двух плодов с синдромом Зеллвегера. На одном изображены асимметричная вентрикуломегалия, аномально мелкие извилины головного мозга, в основном в лобной части и в перизильвиевой коре, перивентрикулярная лейкодистрофия, преобладающая в лобной области, и герминолитические кисты в субэпендимальных областях; на другом изображено двустороннее увеличение желудочков, связанное с большой полостью, аномальный паттерн циркуляции, в основном в лобной части и перизильвиевой коре, и перивентрикулярная лейкодистрофия, в основном в лобной области, и нерегулярные стенки желудочков, выявляющие двустороннюю субэпендимальные псевдокисты. Сочетание пороков развития коры головного мозга в периссильвиевой и перироландиальной областях, гипомиелинизации и герминолитических кист, по-видимому, характерно для синдрома Зеллвегера.

Рисунок 12-10.

Синдром Зеллвегера. Т2-взвешенные изображения головного мозга у плода на 35 неделе беременности. Аксиальные (A) и корональные (B) срезы показывают двустороннюю лобную полимикрогирию (стрелки) и аномально высокую интенсивность сигнала от лобного и височно-теменного белого вещества (стрелки), что соответствует аномальному созреванию белого вещества. Обратите внимание на наличие асимметричной вентрикуломегалии (*) и обширной прозрачной полости (+). (Любезно предоставлено доктором Грегором Каспаряном и Даниэлой Прайс, Вена, Австрия.)

Значение для целенаправленного обследования

При наличии в анамнезе ранее пораженного ребенка конкретные отклонения от нормального паттерна развития коры головного мозга должны оцениваться НАМИ каждые 2-3 недели, начиная с 22 недели беременности.

Значение для сонографического скрининга

Первым признаком синдрома Зеллвегера у плода является повышенная прозрачность затылка.74 Позже у плода возникнут подозрения на гипокинезию, увеличение желудочков головного мозга, гиперэхогенность почек и гепатоспленомегалию. Пренатальное УЗИ, дополненное МРТ, позволяет выявить аномалии развития коры головного мозга в третьем триместре.

Прогноз

Существует клиническое совпадение между синдромом Зеллвегера, неонатальной адренолейкодистрофией и детской болезнью Рефлюкса. Пораженных людей можно распознать при рождении по выраженной гипотонии, гипорефлексии, судорогам, черепно-лицевому дисморфизму, аномалиям конечностей, дисфункции печени, атрофии зрительного нерва, глаукоме, катаракте, нарушению роста, кистам почек, пятнистым эпифизам и выраженной умственной отсталости. Смерть при синдроме Зеллвегера обычно наступает в течение первого года жизни.

Акушерское ведение

При наличии семейного анамнеза и выявлении обоих вызывающих заболевание аллелей у пострадавшего члена семьи может быть поставлен молекулярный диагноз. Однако, когда возникает подозрение из-за ассоциации типичных аномалий головного мозга с патологиями почек и печени, пренатальный диагноз может быть поставлен по содержанию VLCFA и синтезу плазмалогена, измеренным в образце культивируемых ворсинок хориона (CVS) или амниоцитах.75

ДЕФИЦИТ КОФАКТОРА МОЛИБДЕНА

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

MOCOD, OMIM 252150, комбинированный дефицит сульфитоксидазы, ксантиндегидрогеназы и альдегидоксидазы, дефицит кофактора молибдена, группа комплементации A, дефицит кофактора молибдена, группа комплементации B, дефицит кофактора молибдена, группа комплементации C

Определение

Молибден — это микроэлемент, который в своей комплексной форме молибдоптерина необходим для функционирования трех ферментов: сульфитоксидазы, ксантиндегидрогеназы и альдегидоксидазы. Дефицит кофактора молибдена (MoCD) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое можно ошибочно принять за ишемическую энцефалопатию.

Патология

MoCD может быть вызван мутациями на любой из двух отдельных стадий образования кофактора молибдена. MOCS1 (603707) кодирует два фермента для синтеза предшественника. Превращение предшественника в органическую часть молибденового кофактора катализируется молибдоптеринсинтазой (MOCS2; 603708), которая кодирует малую и большую субъединицы этого гетеромерного фермента. MOCS1 является дефектным у пациентов с дефицитом группы комплемента A. MOCS2 является дефектным у пациентов с дефицитом группы комплемента B. Фенотип идентичен в обеих группах комплемента. Кроме того, третий тип MoCD, группа комплементации C, вызывается мутацией в гене гефирина (GEPH; 603930). Диагноз устанавливается на основании наличия низкого уровня мочевой кислоты в крови, положительной сульфитной реакции мочи и анализа гена MoCD.76

Сопутствующие Аномалии

MoCD в основном поражает ЦНС, но камни в почках и смещение хрусталика могут быть сопутствующими аномалиями.

Патогенез

Нарушение выработки энергии митохондриями из-за накопления сульфита ингибирует глутаматдегидрогеназу. Серосодержащие соединения, которые образуются в результате MoCD, вызывают эксайтотоксическое повреждение нейронов в присутствии избытка магния. Очаги гибели нейрональных клеток или фокальная ишемия могут приводить к энцефалокластическим поражениям, таким как кисты порэнцефалии.77^,78^,79^,80 Эти поражения могут развиться в конце беременности.

Риск рецидива

Аутосомно-рецессивное наследование, 25% риск рецидива

Ультразвуковая диагностика

Энцефалокластические кисты белого вещества, связанные с гипоплазией мозжечка, являются патогномоничными для MoCD81 и иногда могут быть выявлены внутриутробно (рисунок 12-11).

Рисунок 12-11.

Пренатальное проявление дефицита кофактора молибдена у плода на 35 неделе беременности. (A) В трансабдоминальной аксиальной плоскости выявляется только умеренная вентрикуломегалия (ширина бокового желудочка (LVW) 10,2 мм). (B) В трансабдоминальной аксиальной плоскости обнаружена гипоплазия мозжечка с большой цистерной. (C) Трансвагинальная корональная плоскость на уровне третьего желудочка показывает латеральную дилатацию и третьего желудочка; подкорковое белое вещество замещено множественными энцефалокластическими поражениями. (D) В трансвагинальной парамедиальной плоскости показан множественный, многоокулярный рисунок кист. (E, F) в парамедиальных плоскостях наблюдается выраженная дисгенезия мозолистого тела с аномальной сосудистой сетью, особенно сосудов, берущих начало от аберрантной передней мозговой артерии.

Диагностика с помощью МРТ

МРТ демонстрирует атрофию полушарий головного мозга вскоре после рождения в сочетании с множественными кистозными полостями, напоминающими многокистозную энцефаломаляцию, расположенную в подкорковой области. Мозжечок гипопластичен. Может быть двусторонняя подострая субдуральная гематома.82^–86,,,

Значение для целенаправленного обследования

После рождения больного ребенка беременность следует контролировать на предмет аномалий развития мозжечка и ишемических поражений ближе к концу беременности.

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

Неясно, как часто поражение мозга проявляется внутриутробно. В некоторых случаях имеются документы, подтверждающие, что первое УЗИ / МРТ было нормальным на81^,86 и что поражения развились в неонатальном периоде. Кажется очевидным, что ишемические кисты головного мозга развиваются либо в самом конце беременности, либо вскоре после родов.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный. Большинство младенцев умирают в первые дни или недели своей жизни, и эффективная терапия этого редкого заболевания недоступна. Симптомы обычно проявляются в период новорожденности или раннего младенчества с трудноизлечимыми судорогами, метаболическим ацидозом, внутричерепным кровоизлиянием, трудностями при кормлении, чрезмерными реакциями испуга, дисморфическими чертами лица, глубокой умственной отсталостью, изменениями мышечного тонуса, микроцефалией, смещением хрусталика и камнями в почках.87

Акушерское ведение

Когда во время беременности диагностируются множественные кисты порэнцефалия, следует предложить прерывание беременности, если это возможно юридически. Недостатки могут быть диагностированы внутриутробно путем мониторинга активности сульфитоксидазы в CVS. В тех семьях, в которых были выявлены специфические дефекты, диагноз может быть поставлен с помощью анализа мутаций или исследований сцепления, направленных на пораженные гены.88