Мозг плода у плодов с орофациальными аномалиями

Рис. 9.1

Мертворождение с лобно-носовой дисплазией. Обратите внимание на широкую носовую щель и крайний гипертелоризм (a) и наличие затылочного цефалоцеле (b)

Связь между открытыми дефектами нервной трубки и лицевыми аномалиями, по-видимому, носит спорадический характер и не связана с каким-либо известным синдромом. В популяционном исследовании Stoll et al. сообщалось о 156 случаях анэнцефалии / расщепления позвоночника, диагностированных на Севере Франции и обследованных генетиком-клинической дисморфологией; они обнаружили, что 3,3 % страдали лицевыми расщелинами. Расщелина лица была наиболее распространенной ассоциированной аномалией, но она не была синдромной [4]. Согласно обзору текущей литературы, был зарегистрирован только один случай, связанный с делецией de novo -2q [5].

Переднее цефалоцеле было описано у плодов с лобно-носовой дисплазией (FND), также известной как синдром срединной расщелины лица (http://omim.org/entry/136760) [6, 7] (Таблица 9.1). Это заболевание обычно носит спорадический характер, но сообщалось об аутосомно-доминантных, рецессивных и Х-сцепленных паттернах, а также о микроделеции 22q11. У пациентов с ФНД обычно наблюдаются два или более из следующих симптомов: выраженный гипертелоризм глаз, расширение корня носа, срединная лицевая расщелина, затрагивающая нос и / или верхнюю губу и небо, односторонняя или двусторонняя расщелина носовых пазух, несформированность кончика носа, передняя скрытая щель черепа и V-образная линия роста волос на лбу (рис. 9.1). Мозолистое тело (СС) и другие важные структуры мозга могут отсутствовать. Тяжелые формы ФНД, особенно при поражении головного мозга, могут быть связаны с аутосомно-рецессивными мутациями в гомеобокс-гене ALX1, подобном aristaless; экспрессия ALX1 необходима для формирования полости рта и носа, а также для правильного развития глаз на ранних этапах эмбриогенеза [8].

Таблица 9.1

Дефекты нервной трубки у плодов с орофациальными синдромами и аномалиями

Дефект нервной трубки	Лицевые аномалии	Синдром	Другие данные о ЦНС	Генетика	Список литературы
Анэнцефалия / расщелина позвоночника	Лицевые расщелины		НЕТ	Спорадическая делеция de novo 2q	Столл [4], Гуми [5]
Переднее цефалоцеле	Срединная заячья губа, гипертелоризм	Лобно-носовая дисплазия	ACC, липома, макроцефалия, HME, раздвоение черепа	Спорадические мутации ALX AR, AD, Х-сцепленные паттерны, микроделеции 22q11	Мартинелли [6], Эсмер [7]
Заднее энцефалоцеле	Микрофтальмия / анофтальмия, орофациальные расщелины	Синдром Меккеля–Грубера, другие цилиопатии	Шейный рахищизис, ДВМ, АСС, гипотелоризм, гипоплазия мозжечка, гидроцефалия	Вариации последовательности AR MKS1-11	Баришич [9], Романи [10]

Синдром Меккеля–Грубера является наиболее тяжелой формой аутосомно-рецессивных цилиопатий и характеризуется наличием заднего цефалоцеле, поликистозом почек и полидактилией; он также часто сопровождается лицевыми расщелинами (25 %) и микрофтальмом / анофтальмией (20 %) [9] (рис. 9.2). Менее тяжелые цилиопатии, включая синдром Жубера и орально–лицево–пальцевой синдром IV типа, также могут быть в меньшей степени связаны с дисморфизмом лица, расщелиной губы и неба и опухолями лица [10].

Рис. 9.2

Плод с синдромом Меккеля–Грубера выявлен на 12 неделе беременности, что продемонстрировано TVS. (a) Затылочное энцефалоцеле; (b) обратите внимание на наличие заячьей губы (стрелка) и (c) полидактилии

9.2 Нарушения проэнцефального развития

Развитие проэнцефалии начинается одновременно с развитием лица на 5-6 неделе беременности. На этой стадии мозг состоит из трех пузырьков: переднего мозга, среднего мозга и заднего мозга. Нарушения нормального развития переднего мозга приводят к широкому спектру аномалий, начиная от полной недостаточности формирования и заканчивая аномальным формированием некоторых срединных структур мозга [11]. Нарушение формирования переднезаднего мозга приводит к развитию двух очень редких и тяжелых состояний: апрозэнцефалии и ателенцефалии; нарушение расщепления на два отдельных пузырька приводит к голопрозэнцефалии, а аномальное развитие средней линии вызывает аномалии спаек и перегородок [1] (Таблицы 9.1 и 9.2).

Таблица 9.2

Классификация голопрозэнцефалии

Тип HPE	Подтип HPE		Глаз	Нос	Рот
Классические формы	Alobar		Диапазон от одиночной орбиты / глаза до умеренного гипотелоризма	Аритмия, хоботок, единственная ноздря	Агнатия, заячья губа и небо
Полулобарный		Диапазон от одиночной орбиты / глаза до умеренного гипотелоризма	Аритмия, хоботок, единственная ноздря	Агнатия, заячья губа и небо
Лобарный		Небольшой удельный вес / IOD / нормальный	Нормальный	Заячья губа / небо
Атипичные формы	Средне-межполушарный вариант		Нормальный	Нормальный	Нормальный
Септопреоптический		Нормальный	Нормальный	Единственный резец
Микроформ
	Изолированный гипотелоризм	Малый удельный вес /IOD	Нормальный	Нормальный
	Единственный резец	Нормальный	Нормальный	Нормальный

Несмотря на относительную редкость у живорожденных детей (распространенность менее 1/10 000), HPE является наиболее распространенным пороком развития плода, присутствующим у 1 из 250 плодов в первом триместре беременности, причем более тяжелые случаи приводят к ранней гибели плода. HPE связан с хромосомными аномалиями, в частности с трисомиями 13 и 18, триплоидией, другими известными синдромами, а также с нарушениями одного гена.

С достижениями молекулярной биологии все большее число мутаций в одном гене было описано как возбудители HPE; эти мутации, по-видимому, встречаются с широким спектром различных генотипов HPE, подтверждая, что HPE, по-видимому, представляет собой совокупность пороков развития переднего мозга и черепно-лицевой области без четкого различия между различными подкатегориями [12]. На сегодняшний день описаны четыре основных гена, ответственных за HPE: SHH, ZIC2, SIX3 и TGIF, и несколько других, по-видимому, играют меньшую роль в возникновении HPE. «Гипотеза множественного поражения” в настоящее время является наиболее широко принятой моделью HPE. Согласно этой гипотезе, комбинации мутаций в основных и / или минорных генах HPE приводят к возникновению HPE и могут объяснять вариабельность степени тяжести [13].

В крупном европейском исследовании [14], состоящем из 645 пробандов, из которых 51% были плодами, и 699 родственников, систематический молекулярный анализ показал точечные мутации или делеции в четырех основных генах, участвующих в HPE (SHH, ZIC2, SIX3, TGIF) у 25,4 % испытуемых. Было обнаружено, что у большего числа плодов, чем у детей, делеция гена, ассоциированного с HPE (68 % против 32 %). Анализ CGH, проведенный для 260 пробандов, продемонстрировал перестройки в 22% случаев. Интересно, что нарушения спектра HPE были обнаружены у 79 из 699 родственников (29 % у родителей и 71 % у других родственников). У всех пострадавших родителей были диагностированы микроформы головного мозга, которые составляли 44 % аномалий у этих 79 родственников. Более тяжелые формы были зарегистрированы у других родственников, таких как братья и сестры или двоюродные братья: 26 % алобарного ВПЭ, 13 % полулобарного ВПЭ и 7 % долевого ВПЭ. Сопутствующие пороки развития головного мозга наблюдались у 6 % пострадавших родственников, а дефекты нервной трубки были обнаружены у 8 %.

О связи между тяжестью лицевых аномалий и аномалиями мозга (как в максиме “лицо предсказывает мозг”) впервые сообщили Демьер и коллеги в 1964 году [15]. Однако с тех пор, по мере увеличения опыта работы с аномалиями, эта корреляция “лицо-мозг” стала спорной [16]. В крупном эпидемиологическом исследовании Orioli обнаружила, что в 10-39 % случаев не было такой четкой корреляции между подтипами аномалий лица и мозга [17]. Напротив, Мерсье и др. [14], основываясь на данных для 369 информативных пробандов, обнаружили положительную корреляцию между тяжестью типа HPE и выраженностью черт лица для всей их серии (p < 0,001), а также для подгрупп пациентов с SHH (p < 0,001), SIX3 (p < 0,001) и TGIF (p < 0,001), но не для подгруппы ZIC2 ( p > 0,5).

Пренатальная диагностика алобарной и полулобарной форм ГПЭ обычно проста; первые зарегистрированные случаи в начале 1980-х годов были диагностированы во второй половине беременности и представляли тяжелые типы ГПЭ [18] (рис. 9.3 и 9.4). В последние годы диагностика этих тяжелых случаев возможна на гораздо более ранних сроках беременности, даже на 10-14 неделе [19, 20] (рис. 9.5). Сепульведа и Вонг продемонстрировали, что неспособность визуализировать сосудистые сплетения, признак “бабочки”, в течение первого триместра в значительной степени предсказывает наличие HPE, и они смогли диагностировать 11 случаев из 11 068 сканированных плодов без ложноположительных или ложноотрицательных случаев [21]. При алобарной и полулобарной голопрозэнцефалии первым ключом к постановке диагноза может быть либо визуализация аномального мозга, либо аномального лица. Данные со стороны ЦНС включают наличие большого единственного желудочка с тонкой мозговой оболочкой, невозможность визуализации сосудистых сплетений или визуализацию большого неразветвленного таламуса (рис. 9.3, 9.4, 9.5). Может быть чрезвычайно трудно отличить плод с ГПЭ от плода с тяжелой гидроцефалией и разрывом прозрачной перегородки [22]. В этих случаях, а также при подозрении на долевое ГПЭ, лучшим способом постановки окончательного диагноза является визуализация наиболее ростральных отделов полушарий головного мозга и лобных рогов боковых желудочков в корональной плоскости; все три классические формы ГПЭ будут иметь общий лобный желудочек и, по крайней мере, некоторую степень нерасщепления лобной доли без нормальной межполушарной щели (рис. 9.6). Визуализация двух разделенных лобных рогов в их переднем положении с уверенностью исключает классическую форму HPE. В этих случаях другими важными результатами являются наличие аномальной траектории передней мозговой артерии, проходящей ближе, чем обычно, к переднему субарахноидальному пространству, единственного сосудистого сплетения и наличие черепно-лицевых аномалий.

Рис. 9.3

Голопрозэнцефалия Алобара, диагностированная на 27 неделе беременности по наличию единственного желудочка с остатками мозговой ткани

Рис. 9.4

Полулобарная голопрозэнцефалия, диагностированная на 23 неделе беременности. (a) Вид коронарной артерии показывает отсутствие мозговой оболочки; обратите внимание на отсутствие межполушарной щели (стрелка). (b) На коронарном снимке видны затылочные доли, разделенные межполушарным швом (стрелка); обратите внимание на наличие небольшой субарахноидальной кисты (наконечник стрелки). (c) Наблюдается гипотелоризм

Рис. 9.5

Голопрозэнцефалия Alobar, диагностированная на 12 неделе беременности. (a) Таламус не расщеплен и плавает в большом единственном желудочке; паренхима мозга не наблюдается. (b) Присутствует гипотелоризм, и один из глаз меньше другого (стрелки). (c) Трехмерная реконструкция лица показывает аномальный раздвоенный нос (стрелка)

Рис. 9.6

Долевая голопрозэнцефалия, диагностированная на 35 неделе беременности, без дисморфизма лица. (a) На снимке коронарной артерии видны сросшиеся лобные рога бокового желудочка (V) и сросшиеся полушария; межполушарная щель отсутствует (стрелка). (b) Вид коронарной артерии показывает отсутствие прозрачной перегородки и сросшихся полушарий (стрелка). (c) На среднем снимке видна дисгенезия мозолистого тела (стрелки)

Крайние пороки развития лица, присутствующие в комплексе агнатия–отоцефалия, обычно связаны с HPE (рис. 9.7), но могут быть и изолированными [23]. При отсутствии HPE детальное обследование может выявить менее распространенные типы аномалий (рис. 9.7 и 9.8).

Рис. 9.7

Комплекс агнатии–отоцефалии с долевым HPE на 19 неделе беременности. (a) Долевой HPE; наблюдаются только таламусы (T). (b) УЗИ показывает, что рот заменен кистозной структурой (стрелка); обратите внимание на связанный гипотелоризм. (c) У мертворожденного плода аналогичные результаты

Рис. 9.8

Плод с комплексом агнатии–отоцефалии. (a) и (b) 2D и 3D изображения показывают сильную микрогнатию; (c) парасагиттальный обзор показывает нерегулярную кору, соответствующую полимикрогирии, но без HPE

При долевом ГПЭ аномалии ЦНС обычно более тонкие, и поскольку у большинства этих плодов нет выраженного лицевого дисморфизма, многие случаи могут оставаться недиагностированными во время беременности. Поздней постановке диагноза может способствовать наличие дисгенетического ЦК, невозможность визуализации прозрачной перегородки или последующее обследование из-за подозрения на микроцефалию или вентрикуломегалию легкой степени тяжести. Атипичные формы HPE также может быть трудно диагностировать во время внутриутробной жизни плода, в детстве или даже во взрослом возрасте. В некоторых случаях диагноз ставится после рождения больного ребенка с более тяжелой формой ВПЭ.

9.3 Нарушения развития коры головного мозга

9.3.1 Микроцефалия

Микроцефалия часто встречается при синдромах, поражающих лицо; в большинстве случаев это состояние развивается в послеродовой период у детей, рожденных с нормальной окружностью головы. В этих случаях пренатальная диагностика микроцефалии, особенно в течение первого и второго триместров, проводится крайне редко. Хотя пролиферация мозга начинается на втором месяце беременности, ее нельзя измерить или оценить с помощью визуализации гораздо позже во время беременности, к этому времени связанные с ней черепно-лицевые аномалии должны быть легко идентифицированы.

Синдромы микроцефалии, затрагивающие лицо, которые были диагностированы или описаны у плодов, немногочисленны (таблица 9.3). При подозрении на микроцефалию во время беременности необходимо исследовать лицо плода как можно тщательнее и понятнее.

Таблица 9.3

Пороки развития коры головного мозга с лицевыми синдромами и аномалиями

Аномалии MCD	Лицевые аномалии	Синдром	Другие данные о ЦНС	Генетика	Список литературы
Микроцефалия	Гипоплазия нижней челюсти, волчья пасть по средней линии, атрезия хоан, аномалии уха	Нижнечелюстно-лицевой дизостоз (сплайсосомные дефекты)	Нет	Мутации в гене EFTUD2	Lines [29], Lehalle [30]
Микроцефалия	Микрогнатия, гипертелоризм, катаракта, микрофтальмия, заячья губа и небо	Neu–Laxova	Лиссэнцефалия, ACC, ONTD, Дэнди–Уокер, гипоплазия мозжечка	Мутации в гене PHGDH	Acuña-Hidalgo [31]
Микроцефалия	Микрогнатия, выступающая верхняя губа (длинный желобок), увеличенная толщина кожи на лбу	Brachmann–de Lange	Нет	Мутации в генах NIPBL и SMC1L1	Pajkrt [32]
Микроцефалия	Микрогнатия, микрофтальмия, выступающая верхняя губа	Цереброокуло-фацио–скелетный (COFS)	Пахигирия, АСС	Мутация в генах ERCC	Paladini [33]
Макроцефалия	Грубая фация, микрогнатия, гипертелоризм, толстые губы, макроглоссия	Костелло	Вентрикуломегалия, церебральная атрофия, большой мозжечок	Мутация в гене HRAS	Куниба [24] Лин [25]
PNH	Срединная заячья губа, гипертелоризм	Лобно-носовая дисплазия	Аномалии мозжечка, энцефалоцеле, АСС, микроцефалия	Обычно спорадический	Ресио-Родригес [34] Мартинелли [6]
Полимикрогирия, гетеротопия, пахигирия	Асимметрия лица, микрофтальмия, колобома, отслойка сетчатки, катаракта, заячья губа, волчье небо	Aicardi	ACC, аномальный мозжечок, внутриполушарные кисты, большой КПК, асимметричные полушария, расширение крышек	Х-сцепленный доминантный	См. Текст и рис. 9.8

9.3.2 Макроцефалия

Как и при микроцефалии, макроцефалия часто встречается у детей и взрослых с дисморфизмом лица, но об этой связи редко сообщают в пренатальный период.

Куниба и др. опубликовали случай сильно разросшегося плода с макроцефалией и “грубым” лицом, у которого с помощью 3D-ультразвука на 24 неделе диагностировали с помощью полногеномной амплификации синдром Костелло (CS). Хотя внутриутробный избыточный рост (> + 5 SD), макроцефалия (+ 3 SD) и многоводие присутствовали на 23 неделе, описанный авторами дисморфизм лица, который включал “заостренный подбородок, полные щеки, широкую переносицу и низко посаженные уши”, было трудно идентифицировать на предоставленных изображениях [24]. Лин и др. обнаружено, что связь между макроцефалией, многоводием и предсердной тахикардией преобладает у плодов с КС; у одного из 3 подозреваемых плодов была диагностирована макроглоссия. У двух других лиц дисморфизм лица (гипертелоризм и макроглоссия) был диагностирован только после родов [25].

9.3.3 Нарушения миграции

Согласно общепринятым теориям развития коры головного мозга, пролиферация нервных клеток происходит в перивентрикулярной зоне; после этого этапа клетки начинают мигрировать к мягкой оболочке шестью различными, но упорядоченными волнами, формируя кору головного мозга. Остановка миграции нейронов в самом начале приводит к состоянию, называемому перивентрикулярной гетеротопией нейронов (PNH); когда клетки останавливаются в белом веществе, это явление называется гетеротопией белого вещества. Неспособность нейронов мигрировать приводит к другому нежелательному эффекту — недоразвитию зоны серого вещества, называемой лиссэнцефалией или пахигирией. В случаях, когда мягкая мозговая оболочка не может служить барьером для нейронов, проникающих в мозговые оболочки, развивается паттерн булыжника, который в настоящее время считается формой полимикрогирии.

Порок развития головного мозга типа «булыжник» (COB) характеризуется кортикальной дисплазией и аберрантной миграцией нейроглии через нарушения в пиальной базальной / глиальной пограничной мембране в субарахноидальное пространство; результатом является эктопия нейронов, которая приводит к неправильному “бугристо-бугристому” виду. COB обычно наблюдается при α-дистрогликанопатических типах врожденных мышечных дистрофий (CMDs), которые связаны с различными аномалиями зрения, очерчивая спектр заболеваний мышц, глаз и головного мозга [26]. Пренатальная диагностика возможна в случаях, когда у ранее пораженного брата или сестры была выявлена связь между тяжелой вентрикуломегалией, пороками развития коры и заднего мозга и аномалиями зрения [27].

Некоторые из этих состояний могут время от времени обнаруживаться у плодов, детей и взрослых с черепно-лицевыми аномалиями; в других случаях нарушение миграции представляет собой отличительный признак синдрома, при котором иногда присутствуют черепно-лицевые аномалии. У некоторых пациентов с синдромами лобно-носовой дисплазии могут присутствовать не только ПНГ, но и другие аномалии ЦНС, такие как энцефалоцеле, микроцефалия и агенезия мозоли [6]. При синдроме Айкарди [28], состоянии, определяемом наличием аномалий мозолистости, лакун в хориоретинальном отделе и инфантильных спазмов и часто связанном с нарушениями пролиферации и миграции, были описаны черепно-лицевые аномалии, затрагивающие в основном глаза и рот.

9.3.4 Аномалии мозжечка

Аномалии мозжечка могут быть связаны с аномалиями лица, но в большинстве случаев у этих плодов, как ожидается, будут обнаружены другие пороки развития ЦНС (таблицы 9.1, 9.3 и 9.4).

Таблица 9.4

Пороки развития мозжечка с сопутствующими лицевыми синдромами и аномалиями

Мозжечковые аномалии	Лицевые аномалии	Синдром	Другие данные о ЦНС	Генетика	Список литературы
Гипоплазия червеобразного отростка	Микрогнатия, гипертелоризм, заячья губа и небо, широкий кончик носа	Орально–лицевой–цифровой, тип VI	Признак коренного зуба, гамартома гипоталамуса	Мутация в гене C5ORF42	Поретти [35]
Понтоцеребеллярная гипоплазия	Микрофтальмия, врожденная отслойка сетчатки, катаракта	Порок развития головного мозга Булыжника	Вентрикуломегалия, макроцефалия, ДВМ, аномальное слоение коры головного мозга	Мутации в генах POMT1, FKTN, LARGE и, по крайней мере, в других 11 генах	Lacalm [36]
Гипоплазия мозжечка	Заячья губа и небо, микрогнатия, микрофтальмия	Гидролетальный	Вентрикуломегалия, DWM, ACC, гамартома, гипопластический ствол головного мозга	Мутации в генах HYLS1 и KIF7	Paetau [37]

Список литературы