Односторонняя агенезия нижней челюсти (агнатия) у плода с дублированием 4p-/ 10q, ассоциированным со сбалансированной криптической транслокацией 4p/10q по отцовской линии: мультидисциплинарное ведение сложного случая
, Gabriele Tonni2 , Elisabetta Pelo3 and Marco di Maurizio4
(1)
Отделение пренатальной диагностики, Университетская больница Мейер, Флоренция, Италия
(2)
Отделение акушерства и гинекологии, Служба пренатальной диагностики, Гражданская больница Гуасталла, AUSL Реджо-Эмилия, Реджо-Эмилия, Италия
(3)
Медицинская генетика, Университетская больница Кареджи, Флоренция, Италия
(4)
Диагностическая визуализация, Университетская больница Мейер, Флоренция, Италия
Gabriele Tonni
Электронная почта: Тонни.Gabriele@ausl.re.it
18.1 Введение
Агенезия ветви нижней челюсти (agnathia) — редкое заболевание, которое может быть частью более 100 генетических синдромов. С эмбриологической точки зрения агенезия нижней челюсти связана с дефектами миграции клеток нервного гребня, которые определяют аномалию развития первой дуги, или дуги нижней челюсти, на 4-й неделе эмбриогенеза [1]. Агнатия может быть изолированной или связанной с другими пороками развития, из которых наиболее частой является голопрозэнцефалия. Действительно, данные, полученные на моделях людей и животных, свидетельствуют о том, что агнатия-голопрозэнцефалия представляет собой причинно неоднородный дефект одной области развития [2]. Агнатия обычно распознается при ультразвуковом исследовании во втором триместре беременности и может быть ошибочно истолкована как микрогнатия [3–5]. Если микрогнатия является единственным выявленным при ультразвуковом исследовании признаком, родителям следует знать о возможных респираторных осложнениях при рождении, наличии расщелины на лице и / или задержке развития [6]. Хромосомные аномалии были обнаружены у 66 % плодов с микрогнатией, у 77 % с макроглоссией, у 48 % с расщелиной губы и неба, у 45 % с выраженным гипотелоризмом или циклопией и у 32 % с гипоплазией носа, хоботка или единственной ноздри [4, 7]. Teoh и Meagher [8] сообщили о диагнозе микрогнатии и скошенного подбородка в первом триместре (13 недель) с помощью трансвагинального ультразвукового исследования с более поздним диагностическим подтверждением на 19 неделе беременности. Эти результаты были связаны со сложным пороком сердца и односторонним равновеликим смещением таранной кости у плода с нормальным кариотипом и с окончательным диагнозом синдрома Пьера Робена. Сепульведа и др. [9] продемонстрировали ценность ретроназального треугольника для выявления микрогнатии в первом триместре. Отсутствие визуализации нижнечелюстной щели или неспособность идентифицировать нижнюю челюсть в коронарном разрезе наводит на мысль о микрогнатии и должно побудить к целенаправленному ультразвуковому сканированию для оценки других аномалий. Роль ретроназального треугольника в ранней пренатальной диагностике орофациальных расщелин была впоследствии подтверждена biTonni et al. [10].
18.2 Описание случая
25-летняя примигравида прошла комбинированный скрининг в первом триместре на наличие распространенных трисомий на 12 неделе и 2 днях беременности. Хотя тест показал низкий риск, у плода было предчелюстное выпячивание и микрогнатия при ультразвуковой оценке сагиттальной плоскости лица (рис. 18.1). В тот же день был проведен забор ворсинок хориона. Количественная флуоресцентная полимеразная цепная реакция (QF-PCR) для хромосом 21, 18, 13 и половых хромосом показала нормальный результат. Кариотип плода в культивируемых ворсинках составил 46, XY. Тщательное ультразвуковое исследование, которое включало трехмерное (3D) ультразвуковое исследование лица и черепа плода, было выполнено на 20 неделе беременности. Применение технологии 3D ультразвукового исследования обратного лица в режиме максимальной поверхности позволило четко определить одностороннюю агенезию левой нижней челюсти, микрогнатию и заячью губу (рис. 18.2). Нос был ненормальным по форме, напоминающей хоботок. Диагностическим признаком была неспособность идентифицировать окостенение нижней челюсти в сагиттальной и корональной плоскостях от височно-нижнечелюстного сустава до симфиза подбородка. Других врожденных пороков развития на УЗИ обнаружено не было. Магнитно-резонансная томография (МРТ) плода была организована в качестве дополнительного диагностического исследования и подтвердила ультразвуковой диагноз как в сагиттальной (рис. 18.3), так и в корональной (рис. 18.4) плоскостях.
Затем была проведена полная генетическая консультация. Примечателен семейный анамнез двоюродного брата первой степени по материнской линии, перенесшего операцию по поводу макроглоссии из-за синдрома Беквита-Видеманна. Кроме того, у отца был старший брат с врожденной косолапостью, брат, умерший в неонатальном периоде из-за множественных врожденных пороков развития, включая расщелину неба, косолапость и аномалии почек, а у его матери произошел выкидыш на 20 неделе беременности после ультразвуковой диагностики множественных врожденных пороков развития плода (рис. 18.5).
Амплификацию зонда, зависящую от мультиплексного лигирования (MLPA), проводили в замороженном образце ворсин хориона, выявляя субтеломерную делецию короткого плеча хромосомы 4 и субтеломерную дупликацию длинного плеча хромосомы 10 (рис. 18.6). Была проведена последующая гибридизация флуоресценции отца in situ (FISH), показывающая сбалансированную скрытую транслокацию в субтеломерной области 4p/10q (рис. 18.7). Перестройка у отца была унаследована от матери. В этом случае обнаруженные аномалии были отнесены к изолированной, несбалансированной, семейной, скрытой транслокации. Было проведено генетическое консультирование и обсужден широкий спектр глазно-аурикулярно-позвоночных аномалий, затрагивающих первую и вторую глоточные дуги, таких как синдромы Горлина-Гольденхара, Тричера Коллинза и ушно-мыщелковый синдромы. Патогенез синдрома Горлина-Гольденхара может быть связан с внутриутробное воздействие тератогенных агентов, хромосомные аномалии (хромосомы 5, 18, 22 и X), в то время как синдромы Тричера Коллинза вызваны гаплоиндуфицитом гена TOCF1, ушно-мыщелковые синдромы (ARCND) вызваны мутациями генов в различных локусах хромосомы 1p13 (ARCND1, ген GNAI3), хромосома 20p12 (ARCND2, ген PLCB4) и хромосома 6p24 (ARCND3, ген EDN1). Также рассматривались синдром Беквита-Видеманна, характеризующийся макроглоссией, макросомией, дефектом брюшной стенки и гемигиперплазией, и синдром Сильвера-Рассела (последовательность Пьера Робена, расщелина неба, аномалии почек и ограничение роста плода). Родители выбрали прерывание беременности во втором триместре в соответствии с законодательством Италии.
Рис. 18.1
Двумерное ультразвуковое исследование выполнено на 12 неделе и 2 днях беременности. Обратите внимание на предчелюстное выпячивание (стрелка) и микрогнатию (изогнутая стрелка) в средне -сагиттальной плоскости
Рис. 18.2
Трехмерное ультразвуковое исследование, выполненное на 20 неделе беременности с использованием перевернутого лица в режиме максимальной поверхности в корональной плоскости: обнаружена односторонняя агенезия левой нижней челюсти (изогнутая линия)
Рис. 18.3
МРТ плода в последовательности BTFE: подтвержден аномальный профиль плода. Аномальная анатомия твердого неба также видна в сагиттальной плоскости (стрелка)
Рис. 18.4
МРТ плода в последовательности BTFE, показывающей левостороннюю заячью губу (красная стрелка)
Рис. 18.5
Семейная родословная. Стрелкой показан указательный случай
Рис. 18.6
Генетическое исследование с использованием амплификации зонда, зависящей от мультиплексного лигирования (MLPA), выявило дублирование 4p-/ 10q у плода
Рис. 18.7
Гибридизация флуоресценции отца in situ выявила сбалансированную скрытую транслокацию в субтеломерной области 4p-/10q
18.3 Обсуждение
Пренатальное ультразвуковое исследование лица плода и челюстно-лицевой области возможно с первого триместра беременности, хотя 2D и 3D ультразвуковое исследование может быть затруднено на ранних сроках беременности. Челюстно-лицевые аномалии могут наблюдаться изолированно или связаны с другими врожденными аномалиями или генетическими синдромами. Предпринимались попытки стандартизировать ультразвуковую оценку лица плода, были предложены и апробированы различные методы. При обычном 2D ультразвуковом исследовании исследование губы и неба выполняется с использованием трех пространственных плоскостей: сагиттальной, корональной и аксиальной или поперечных срезов. Профиль получен путем сканирования лица в сагиттальной плоскости, в то время как нос и губы получены путем сканирования лица в корональной плоскости.
Наконец, для подтверждения целостности верхней губы, а также окружающей альвеолы или первичного неба необходимо выполнить аксиальную плоскость или поперечный разрез. Были предприняты попытки стандартизировать ультразвуковую оценку лица плода с помощью 3D ультразвука, и были предложены и апробированы различные методы. Наиболее часто используются “перевернутое лицо” [11], “перевернутое лицо” [12], вариации обеих методик [13–16] и “наклонное лицо” [17]. Тонни и др. [18] реконструировали на основе предложенного тома использование инструмента OmnView при изучении как твердого, так и мягкого неба. Техника OmniView — это приложение для 3D-ультразвука, которое позволяет выбирать нетрадиционные плоскости (наклонные или изогнутые) для реконструкции по объемам.
Кроме того, Тонни и др. [19] также продемонстрировали полезность 3D-алгоритма HDlive для изучения мягкого неба и язычка. При пренатальной ультразвуковой диагностике расщелины лица обязательным является тщательное ультразвуковое исследование. Если микрогнатия является единственным выявленным сонографическим признаком, врачи и семьи должны быть готовы к возможным затруднениям дыхания при родах, наличию расщелины неба и / или задержке развития.
Наряду с обнаружением расщелины на лице, выявление дисморфических признаков может привести к подозрению на генетические синдромы, что требует целенаправленного молекулярного исследования. Пренатальное ультразвуковое исследование с помощью 3D-ультразвука и МРТ плода может предоставить полезные данные об аномалиях лица; кроме того, наборы данных 3D‑ультразвука и МРТ плода могут быть объединены для создания физических моделей врожденных аномалий, что может оказать большое влияние при консультировании будущих родителей и планировании внутриутробного и / или послеродового хирургического лечения, где это показано. Более того, при выявлении нормального кариотипа плода при обычном цитогенетическом тестировании следует проводить молекулярные исследования, такие как MLPA или array-сравнительная геномная гибридизация (a-CGH). Молекулярное тестирование может включать широкую панель генов, и генетическое консультирование является обязательным для обсуждения клинического прогноза и расчета риска рецидива.