Опорно-двигательный аппарат плода

Общая информация

• Развитие скелета плода, 273
  • Скелетогенез (генетика и эмбриология), 273
  • Эндохондральное окостенение, 273
  • Внутримембранозное окостенение, 275
• Дисплазии скелета, 275
  • Распространенность при рождении и вклад в перинатальную смертность, 275
  • Классификация скелетных дисплазий, 275
  • Терминология, часто используемая для описания дисплазий костей, 277
  • Клиническая картина, 288
  • Диагностическая визуализация и пренатальная диагностика дисплазий скелета, 288
  • Подход к диагностике скелетных дисплазий, 291
  • Повышенная прозрачность затылка и дисплазии скелета, 303
• Остеохондродисплазии, 303
  • Ахондроплазия, танатофорная дисплазия и гипохондроплазия, 303
  • Фиброхондрогенез и ателостеогенез, 306
  • Ахондрогенез, 307
  • Несовершенный остеогенез и гипофосфатазия, 309
  • Диастрофическая дисплазия, 310
  • Нарушения, подобные Найесту, 311
  • Диссегментарная дисплазия, 312
  • Кампомелическая дисплазия, 312
  • Скелетные дисплазии, характеризующиеся гипопластией грудной клетки, 313
  • Дисплазии скелета С преимущественным поражением перепончатой кости, 316
  • Недостаточность конечностей или врожденные ампутации, 317
  • Синдромы с отсутствующими конечностями и лицевыми аномалиями, 318
  • Дефекты редукции конечностей, связанные с другими аномалиями, 319
• Раздельные деформации кистей и стоп, 320
• Эктродактилия, эктодермальная дисплазия –синдром заячьей губы /неба, 320
• Деформации при ударе косолапой, 321
  • Лучевая косолапость, 321
  • Лучевая косолапость и гематологические нарушения, 321
  • Лучевая косолапость и сколиоз, 322
  • Другие состояния, связанные с лучевой косолапостью, 323
  • Полидактилия, 323
  • Артрогрипоз, 323
• Косолапость, 325

Краткое изложение ключевых моментов

• • 

Распространенность дисплазий скелета составляет примерно 2,4 на 10 000 рождений и 9,1 на 1000 случаев перинатальной смертности; наиболее распространенными аномалиями являются танатофорная дисплазия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и ахондрогенез.

• • 

Новая редакция «Нозологии и классификации генетических заболеваний скелета» включает 436 клинических состояний, разделенных на 42 группы, включающие 364 пораженных гена; следовательно, молекулярная диагностика возможна примерно в 75% случаев заболеваний скелета.

• • 

Молекулярная диагностика может быть предложена парам с семейным анамнезом дисплазии скелета для оценки риска будущей беременности или беременным женщинам с ультразвуковыми признаками, указывающими на дисплазию скелета плода.

• • 

Двумерная (2D) и трехмерная (3D) сонография и 3D спиральная компьютерная томография (3D-HCT) являются основными методами визуализации, используемыми для оценки состояния плода с подозрением на дисплазию скелета.

• • 

Танатофорная дисплазия и ахондрогенез составляют 60% всех летальных скелетных дисплазий и характеризуются чрезвычайно уменьшенными размерами грудной клетки и очень короткими длинными костями.

• • 

При подозрении на нарушение скелета следует провести полное ультразвуковое исследование плода, включая оценку движений плода.

• • 

Ультразвуковые признаки, указывающие на дисплазию скелета, включают кости с уменьшенной длиной, ненормальной формой, пониженной минерализацией и переломами; ненормальный профиль лица плода; многоводие; и ненормальный характер движений плода.

• • 

Диагноз возможной дисплазии скелета во время беременности должен быть подтвержден молекулярной диагностикой и неонатальным или патологическим обследованием.

Развитие скелета плода

Скелет сформирован из 206 элементов скелета, состоящих из двух тканей (кости и хряща) и трех типов клеток (остеобластов, остеокластов и хондроцитов). Скелетные ткани происходят из трех линий эмбриональных клеток: (1) клеток нервного гребня черепа, из которых происходит черепно-лицевой скелет; (2) клеток параксиальной мезодермы или сомитов, которые являются эмбриологическими предшественниками осевого скелета; и (3) мезодермы боковой пластинки, которая отвечает за формирование конечностей. Зачатки конечностей начинают развиваться на 4-й неделе эмбриональной жизни (6-я менструальная неделя) в виде скоплений мезенхимальных клеток, покрытых слоем эктодермы. Мезенхимальные модели костей (anlagen: шаблоны для будущих костей) формируются примерно на 5-й неделе эмбриональной жизни (7-я менструальная неделя) ( рис. 11-1 ). Развитие верхних конечностей предшествует развитию нижних конечностей по появлению зародышей, дифференцировке и конечному относительному размеру конечностей. Конечности развиваются в проксимодистальной последовательности, при этом первыми формируются плечевая и бедренная кости, за ними следуют лучевая и локтевая кости, большеберцовая и малоберцовая кости, пястные и плюсневые кости и фаланги пальцев.

РИС. 11-1

Схема мезенхимальных предхрящевых зачатков аксиального и аппендикулярного скелетов в эмбриологическом возрасте 5 недель (менструальный возраст 7 недель). Эти зачатки развиваются дальше и в конечном итоге окостеневают, образуя скелетные структуры.

(Иллюстрация Неттера Ф.Х.; из книги Крелина Э.С. «Развитие опорно-двигательного аппарата». Симпозиум CIBA Clin 33: 6, 1981. Используется с разрешения CIBA-GEIGY Corporation, Саммит, Нью-Джерси.)

Скелетогенез (генетика и эмбриология)

Скелетогенез включает четыре этапа: формирование структуры, органогенез, рост и гомеостаз. Формирование структуры — это процесс, посредством которого определяются окончательный размер, форма, количество и расположение костей. Этот процесс происходит задолго до скелетогенеза, и были идентифицированы три сигнальные области: (1) апикальный эктодермальный гребень; (2) область, состоящая из эктодермы, покрывающей боковые стороны зародыша; и (3) зона поляризующей активности. Апикальный эктодермальный гребень состоит из плотно упакованных эктодермальных клеток, расположенных на кончике зачатка конечности, которые экспрессируют несколько факторов роста фибробластов (FGF), которые инициируют и контролируют рост конечности. Эктодерма, покрывающая боковые стороны почки, регулирует дорсовентральный рисунок. Зона поляризующей активности расположена на заднем крае почки конечности. Он отвечает за формирование переднезаднего рисунка и, следовательно, за формирование пальцев. Помимо FGF, другие гены участвуют в контроле структуры конечностей, включая Sonic hedgehog (Shh), члена семейства GLI-Kruppel GLI3 (Gli3), sal-подобный 1 (Sall1), Hoxd13, Hoxa13, морфогенетический белок костного / хрящевого происхождения (CDMP), факторы дифференцировки роста (GDF), Noggin (Nog), Wn7-a, engrailed (en) и LIM гомеобоксный транскрипционный фактор 1 бета (Lmx1b).

Кости и хрящи формируются в период органогенеза, который состоит из трех фаз: уплотнения, клеточной дифференцировки и гистогенеза. Уплотнение имеет большое значение для развития скелета, потому что на этом этапе определяются шаблоны будущих костей. Инициация конденсации, установление границ, пролиферация, адгезия и рост регулируются сложными взаимодействиями между молекулами внеклеточного матрикса, рецепторами клеточной поверхности, молекулами клеточной адгезии (например, фибронектином, тенасцином, Ноггином, синдеканом и молекулой адгезии нервных клеток [N-CAM]), гомеобоксными генами (например, Hoxa-2, Hoxa-13, Hoxd-11 и Hoxd-11-13), факторами транскрипции (например, фактором транскрипции 2, связанным с runt [ RUNX2], фактор транскрипции крылатой спирали [CFKH-1], мезенхимный разветвитель 1 [MFH-1], парные боксовые факторы транскрипции 1 и 9 [PAX-1, PAX-9], периаксин 1 и 2 [PRX-1 и PRX-2], склераксин и бокс SRY млекопитающих 9 [SOX-9]) и факторы роста (например, морфогенетические белки кости, фактор роста фибробластов 2 [FGF-2], трансформирующий фактор роста бета [ TGF-β]). Остеогенез начинается на 7-й неделе эмбрионального развития (9-я неделя менструации), при этом кости развиваются либо путем эндохондрального, либо перепончатого окостенения.

Эндохондральное Окостенение

Осевой и аппендикулярный скелеты формируются путем эндохондрального окостенения ( рис. 11-2 ). Осевой скелет (например, позвонки и дорсальная часть ребер) происходит от сомитов. Хрящевые модели будущих костей дифференцируются в пределах мезенхимальных уплотнений в течение 6-й недели развития (8-я менструальная неделя), при этом центры первичного окостенения развиваются в середине периода между 7-й и 12-й неделями развития (с 9-й по 14-ю менструальные недели). SOX9 играет важную роль в хондрогенезе. Мутации в этом гене вызывают кампомелическую дисплазию, тяжелое заболевание скелета, характеризующееся врожденным искривлением длинных костей (особенно большеберцовой кости), гипопластией лопаток, сменой пола у плодов мужского пола и высокой летальностью из-за дыхательной недостаточности. Другим геном, участвующим в хондрогенезе, является проколлаген II типа альфа 1 ( COL2A1 ), который кодирует коллаген II типа.

РИС. 11-2

Формирование эндохондральной кости. A, мезенхимальные клетки конденсируются. B, Клетки уплотнений превращаются в хондроциты (c). C, хондроциты в центре уплотнения прекращают пролиферировать и становятся гипертрофированными (h). D, клетки перихондрия, соседствующие с гипертрофированными хондроцитами, превращаются в остеобласты, образующие костную шейку (БК). Гипертрофированные хондроциты управляют формированием минерализованного матрикса, притягивают кровеносные сосуды и подвергаются апоптозу. E, Остеобласты первичной спонгиозной оболочки сопровождают сосудистую инвазию, формируя первичную спонгиозную оболочку (ps). F, хондроциты продолжают пролиферировать, удлиняя кость. Остеобласты первичной губчатой оболочки являются предшественниками возможной трабекулярной кости; остеобласты костной шейки становятся кортикальной костью. G, На краю кости образуется центр вторичного окостенения (soc) в результате циклов гипертрофии хондроцитов, сосудистой инвазии и активности остеобластов. Пластинка роста ниже вторичного центра окостенения образует упорядоченные столбцы пролиферирующих хондроцитов (col). Гемопоэтический костный мозг (гм) разрастается в костномозговом пространстве вместе со стромальными клетками.

(Из книги Кроненберга Х.М. «Регуляция роста пластинки в процессе развития». Nature 423: 332-336, 2003.)

В центрах первичного окостенения происходит деградация гипертрофированного хрящевого матрикса, хондроциты подвергаются апоптозу, остеобласты заменяют исчезающий хрящ трабекулярной костью и формируется костный мозг. Одновременно остеобласты в надхрящнице начинают откладывать шейку компактного костного матрикса вдоль диафиза. Дифференцировка остеобластов контролируется RUNX2 и Osterix, тогда как пролиферация контролируется сигнальным путем, связанным с рецептором липопротеина низкой плотности белка 5 (LPR5). Со временем хрящ в центре анлагена разрушается, минерализуется и удаляется остеокластами. Врастание сосудов стимулируется фактором роста эндотелия сосудов, приток клеток-остеопрогенитаторов происходит одновременно с отложением костного матрикса вдоль надкостницы средней части ствола. Некоторые из этих клеток-захватчиков дифференцируются в гемопоэтические стволовые клетки, тогда как другие дифференцируются в остеокласты или остеобласты.

Центры вторичного окостенения начинают появляться на концах костей (эпифизы) на более поздних сроках беременности. Участок хряща, зажатый между расширяющимися центрами первичной и вторичной оссификации, известен как пластинка роста или физис. Эта структура образована хрящевым компонентом (эпифизарная пластинка), костным компонентом (метафиз) и волокнистой тканью, окружающей периферию пластинки. Пластинка роста отвечает за продольный рост длинных костей до тех пор, пока в конце периода полового созревания не произойдет окончательного слияния эпифизов. Продольный рост координируется индийским ежом (Ihh), стимулятором пролиферации хондроцитов в пластинке роста. Костная масса, форма и прочность поддерживаются на протяжении всего развития и взрослой жизни за счет балансирования разрушения и формирования костей. Гомеостаз — это процесс, который контролирует продолжающееся ремоделирование костей.

Следует отметить, что при ультразвуковом исследовании длинной кости измеряются только диафизы, поскольку эпифизы гипоэхогенны и не всегда четко визуализируются. При благоприятных условиях могут быть получены хорошие сонографические изображения эпифиза, особенно при использовании высокочастотных преобразователей ( рис. 11-3 ). Центры вторичного окостенения часто можно визуализировать с помощью ультразвука в третьем триместре беременности. Дистальный центр окостенения бедренной кости можно увидеть примерно на 32-33 неделе беременности, проксимальный эпифизарный центр большеберцовой кости — на 34-35 неделе, а проксимальный эпифизарный центр окостенения плечевой кости — на 37-38 неделе беременности ( рис. 11-4 ). Когда идентифицированы все три очага, вероятно, что срок беременности плода составляет не менее 37 недель. Эти очаги окостенения могут быть обнаружены немного раньше у плодов женского пола, чем у плодов мужского пола. График рентгенологического и гистологического выявления очагов первичной и вторичной оссификации показан на рисунке 11-5 .

РИС. 11-3

А, Изображение проксимального эпифиза плечевой кости высокочастотным линейным преобразователем (10 МГц) у плода на 29 неделе беременности. B, Измерение бедренной кости в третьем триместре. Бедренную кость следует измерять вдоль окостеневшей кости (между электронными штангенциркулем).

РИС . 11-4

А, УЗИ коленного сустава у плода на 35 неделе беременности. Наблюдается повышенная эхогенность центров вторичного окостенения дистальных бедренных (DFE) и проксимальных большеберцовых (PTE) эпифизов. B, УЗИ проксимального отдела плечевой кости у плода на 38 неделе беременности. Отмечено окостенение проксимального эпифизарного центра окостенения плечевой кости (PHE).

РИС . 11-5

Схема скелета доношенного новорожденного. Время появления очагов окостенения указано в эмбриологических неделях (добавьте 2 недели для менструального возраста). Эти сроки несколько отличаются от сроков использования ультразвука, поскольку ультразвук более чувствителен для выявления окостенения, чем рентгенологические методы. Все они относятся к первичным центрам окостенения, если не указано иное. Только при рождении нижние конечности имеют ту же длину, что и верхние; впоследствии нижние конечности становятся длиннее верхних.

(Иллюстрация Неттера Ф.Х.; из книги Крелина Э.С. «Развитие опорно-двигательного аппарата». Симпозиум CIBA Clin 33: 13, 1981. Используется с разрешения CIBA-GEIGY Corporation, Саммит, Нью-Джерси.)

Формирование и отделение новых сомитов в осевом скелете от параксиальной мезодермы происходит в краниокаудальном направлении по молекулярным часам, вырабатываемым колебаниями циклических генов (например, c-hairy-1, lunatic fringe [l-fng] и naked cuticle 1 [nkd1]), которые стимулируют сигнальные волны рецептора Notch, проходящие через параксиальную мезодерму. Пространственная координация обеспечивается уменьшающимся градиентом FGF8 от заднего к переднему полюсу эмбриона. Дифференциальная экспрессия дельта-подобных белков (Dll) определяет размер и полярность сомитов, которые созревают по мере рострального перемещения и дифференцируются в дерматомиотомы и склеротомы. Дерматомиотомы дают начало аппендикулярной и аксиальной мускулатуре, а также дорсальному эпителию. Склеротом является предшественником осевого скелета, и его формирование инициируется и контролируется геном Sonic hedgehog ( SHH ).

Внутримембранозное Окостенение

Черепно-лицевой скелет и ключицы развиваются путем внутримембранозного окостенения. Этот процесс отличается от эндохондрального окостенения прямой дифференцировкой мезенхимальных клеток в остеобласты, которые продуцируют костный матрикс, богатый коллагеном I типа. Ремоделирование кости осуществляется за счет непрерывного и согласованного действия остеобластов (клеток, вырабатывающих костный матрикс) и остеокластов (клеток, удаляющих кость).

Дисплазии скелета

Аномальное развитие, рост или поддержание хрящевой и костной тканей приводит к дисплазиям скелета. Скелетные дисплазии представляют собой гетерогенную группу нарушений, влияющих на развитие хондро-костных тканей, приводящих к аномалиям размера, минерализации и формы различных сегментов скелета. Несмотря на последние достижения в области визуализации и молекулярной генетики, точная пренатальная диагностика дисплазий скелета остается клинической проблемой. В последнем пересмотре Международной нозологии и классификации конституциональных нарушений костей упоминается, что примерно в 25% всех заболеваний костей мутировавший ген еще не идентифицирован. Важно отметить вклад Международного регистра дисплазии скелета в выявление и изучение аномалий скелета, помогая врачам и пациентам в диагностике и клиническом лечении заболеваний скелета.

В последующих разделах этой главы мы рассмотрим распространенность, классификацию и молекулярную генетику дисплазий скелета, которые выявляются при рождении.

Распространенность при рождении и вклад в перинатальную смертность

В крупном многоцентровом исследовании, проведенном Camera и Mastroiacovo, распространенность скелетных дисплазий при рождении (без учета ампутаций конечностей) оценивалась как 2,4 на 10 000 рождений. Двадцать три процента пораженных младенцев родились мертвыми, тогда как 32% умерли в течение первой недели жизни. Общая частота дисплазий скелета среди перинатальных смертей составила 9,1 на 1000. В этом исследовании также сообщалось о распространенности различных дисплазий скелета при рождении и их относительной частоте среди случаев перинатальной смертности. Четырьмя наиболее распространенными дисплазиями скелета были танатофорная дисплазия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез (ОИ) и ахондрогенез. Танатофорная дисплазия и ахондрогенез составляют 62% всех летальных скелетных дисплазий, и наиболее распространенной несмертельной скелетной дисплазией является ахондроплазия. В другой большой серии исследований из западной Шотландии распространенность дисплазий скелета при рождении составила 1,1 на 10 000 родов. Наиболее частыми состояниями были танатофорная дисплазия (1/42 000), ОИ (1/56 000), точечная хондродисплазия (1/84 000), кампомелический синдром (1/112 000) и ахондрогенез (1/112 000). Расмуссен и партнеры сообщили о распространенности 2,1 родов на 10 000 в лонгитюдном исследовании, которое включало плановое прерывание беременности, мертворожденных младенцев на сроке более 20 недель беременности и живорожденных младенцев, диагноз которым был поставлен на 5-й день жизни. Частота летальных случаев в этом исследовании составила 0,95 на 10 000 родов. Представляет интерес исследование, в котором сообщается о самой высокой распространенности дисплазий скелета при рождении (9,5 на 10 000 рождений), было проведено в популяции с высоким уровнем кровнородственных союзов. Обзор распространенности дисплазий скелета в различных популяциях представлен в таблице 11-1 .

ТАБЛИЦА 11-1

Распространенность дисплазий скелета

Исследование *	Распространенность	Комментарий
Густавсон и Йорульф	1/2117	Новорожденные
Камера и Мастрояково	1/4600	Новорожденные
Коннор и др.	1/8900	Новорожденные
Уэлднер и др.	1/1333	Ахондроплазия
Ориоли и др.	1/4347	Первые 3 дня жизни
Столл и др.	1/3125	Первые 8 дней жизни
Andersen	1/6667	При рождении
Каллен и др.	1/6250	Многоцентровое исследование
Rasmussen et al	1/4166	Первые 5 дней жизни
Барбоза-Бак и др.	1/21,276	Танатофорная дисплазия
Доннелли и др.	1/8000	Танатофорная дисплазия
Стивенсон и др.	1/7900	Несовершенный остеогенез

* Исследования перечислены в списке литературы в конце главы.

Классификация скелетных дисплазий

Молекулярно-патогенетическая классификация дисплазий скелета

Первая классификация аномалий скелета была предложена более 40 лет назад и в основном основывалась на клинических и рентгенографических данных. С тех пор классификация непрерывно развивалась благодаря вкладу методов визуализации и молекулярной биологии. В настоящее время эта классификация известна как Нозология и классификация генетических заболеваний скелета. Большинство аномалий скелета являются фенотипическим проявлением мутации в гене и измененной экспрессии белка; следовательно, их можно сгруппировать в соответствии с пораженными генами, поскольку они имеют схожие клинические характеристики. Международное общество дисплазии скелета (ISDS) периодически пересматривает эту классификацию, и последняя версия, соответствующая 9-му изданию, была опубликована в 2015 году. В этом документе авторы признают вклад технологий секвенирования следующего поколения и растущую доступность секвенирования всего экзома, позволяющего обнаруживать больше аномалий скелета, связанных с генами. Для этого обзора 436 клинических состояний были разделены на 42 группы, включающие 364 пораженных гена ( Таблица 11-2 ). Классификация содержит (1) группу / название заболевания скелета; (2) тип наследования; (3) число MIM (менделевская наследственность у человека); (4) локализация мутации в гене; (5) пораженный белок; и (6) ассоциации / различия с другими аномалиями скелета. В эту классификацию включены дисплазии скелета, метаболические нарушения костей, дизостоз, пороки развития скелета и редукционные синдромы. Однако авторы также уточняют, что примерно в 25% случаев заболеваний скелета мутировавший ген еще не идентифицирован. Генетическая основа для классификации очень редких заболеваний была составлена на основе семейной родословной или была основана на однородности или фенотипе в неродственных семьях. Цель классификации — предоставить более полную информацию для дородового консультирования и клинического ведения. С полным документом можно ознакомиться на веб-сайте ISDS.

ТАБЛИЦА 11-2

Нозология и классификация генетических заболеваний скелета

ГРУППЫ / НАЗВАНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
1.  Группа хондродисплазии FGFR3 a.  Танатофорная дисплазия 1-го типа (TD1), 2-го типа (TD2) b.  Тяжелая ахондроплазия с задержкой развития и черным акантозом (САДДАН) c.  Ахондроплазия d.  Гипохондроплазия e.  Камптодактилия, высокий рост и синдром потери слуха (CATSHL) f.  Дисплазия, подобная гипохондроплазии 2.  Группа коллагена 2 типа a.  Ахондрогенез 2-го типа (ACG2; Лангер-Салдино) b.  Платиспондильная дисплазия типа Торранса c.  Гипохондрогенез d.  Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия (SEDC) e.  Спондилоэпиметафизарная дисплазия (SEMD) по типу Струдвика f.  Дисплазия Найеста g.  Спондилопериферальная дисплазия h.  СЭД легкой степени тяжести с преждевременным началом артроза i.  СЭД с укорочением плюсневой кости (ранее чешская дисплазия) j.  Синдром Прилипалы 1-го типа 3.  Группа коллагена 11 типа a.  Синдром Прилипалы 2-го типа b.  Синдром Маршалла c.  Синдром Прилипалы 3-го типа (неокулярный) d.  Фиброхондрогенез e.  Ото-спондило-мегаэпифизарная дисплазия (OSMED), рецессивный тип f.  Ото-спондило-мегаэпифизарная дисплазия (OSMED), доминирующий тип (синдром Вайсенбахера-Цвеймюллера, синдром Стиклера 3-го типа) 4.  Группа нарушений сульфатирования a.  Ахондрогенез типа 1B (ACG1B) b.  Ателостеогенез 2-го типа (AO2) c.  Диастрофическая дисплазия (DTD) d.  MED, аутосомно-рецессивный тип (rMED; EDM4) e.  SEMD, тип PAPSS2 f.  Брахиолмия, рецессивный тип g.  Хондродисплазия типа gPAPP (включает синдром, подобный синдрому Кателя-Манске h.  Хондродисплазия с врожденными вывихами суставов, тип CHST3 (рецессивный синдром Ларсена) i.  Синдром Элерса-Данло, тип CHST14 (“опорно-двигательный вариант”) 5.  Группа Perlecan a.  Диссегментарная дисплазия, тип Сильвермана-Хендмейкера b.  Диссегментарная дисплазия типа Роллана-Десбукуа c.  Синдром Шварца-Ямпеля (миотоническая хондродистрофия) 6.  Группа Aggrecan a.  СЭД, тип Кимберли b.  SEMD, тип Aggrecan c.  Семейный расслаивающий остеохондрит
7.  Группа филаминов и связанные с ней нарушения a.  Лобно-метафизарная дисплазия b.  Остеодиспластика Иглами Мельника c.  Отопалатодигитальный синдром 1-го типа (OPD1) d.  Отопалатодигитальный синдром 2-го типа (OPD2) e.  Терминальная костная дисплазия с пигментными дефектами (TODPD) f.  Ателостеогенез 1-го типа (AO1) g.  Ателостеогенез 3-го типа (AO3) h.  Синдром Ларсена (доминирующий) i.  Спондило-кистево-предплюсневая дисплазия j.  Синдром Франка-тер Хаара
8.  Группа TRPV4 a.  Метатропная дисплазия b.  Спондилоэпиметафизарная дисплазия типа Марто (синдром Псевдоморкио 2-го типа) c.  Спондилометафизарная дисплазия типа Козловского d.  Брахиолмия, аутосомно-доминантный тип e.  Семейная пальцевая артропатия с брахидактилией 9.  Цилиопатии с серьезным поражением скелета a.  Хондроэктодермальная дисплазия (Эллис–ван Кревельд) b.  Синдром короткого ребра–полидактилия (SRPS) типа 1/3 (Салдино-Нунан /Верма-Наумофф) c.  Удушающая дисплазия грудной клетки (ATD; Jeune) d.  SRPS 2-го типа (Маевский) e.  SRPS тип 4 (Beemer) f.  SRPS тип 5 g.  Орально-лицево-пальцевой синдром 4-го типа (Мора-Маевского) h.  Краниоэктодермальная дисплазия (Левина-Сенсенбреннера) типов 1, 2 i.  Тораколарингопаразитарная дисплазия (Barnes) 10.  Группа множественных эпифизарных дисплазий и псевдоахондроплазий a.  Псевдоахондроплазия (PSACH) b.  Множественная эпифизарная дисплазия (MED) 1-го типа (EDM1) c.  Множественная эпифизарная дисплазия (MED) 2-го типа (EDM2) d.  Множественная эпифизарная дисплазия (MED) 3-го типа (EDM3) e.  Множественная эпифизарная дисплазия (MED) 5-го типа (EDM5) f.  Множественная эпифизарная дисплазия (MED) 6-го типа (EDM6) g.  Множественная эпифизарная дисплазия (MED), другие типы h.  Синдром Стиклера, рецессивный тип i.  Семейная дисплазия тазобедренного сустава (Beukes) j.  Множественная эпифизарная дисплазия с микроцефалией и нистагмом (Лоури-Вуд) 11.  Метафизарные дисплазии a.  Метафизарная дисплазия типа Шмида (MCS) b.  Хрящево-волосяная гипоплазия (ХГС; метафизарная дисплазия по типу МакКусика) c.  Метафизарная дисплазия, CHH-подобная, тип POP1 d.  Метафизарная дисплазия по типу Янсена e.  Дисплазия Эйкена f.  Метафизарная дисплазия с недостаточностью поджелудочной железы и циклической нейтропенией (синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда, SBDS) g.  Метафизарная анадисплазия 1, 2 типов h.  Метафизарная дисплазия, тип Spahr i.  Метафизарная дисплазия с гипоплазией верхней челюсти 12.  Спондилометафизарные дисплазии (SMD) a.  Спондилоэнхондродисплазия (SPENCD) b.  Одонтохондродисплазия (ODCD) c.  SMD, тип Сатклиффа или тип угловых переломов d.  SMD с конусно-стержневой дистрофией e.  СМД с дегенерацией сетчатки осевого типа
13.  Спондило-эпи- (мета-) физиологические дисплазии (SE (M) D) a.  Дисплазия Диггве-Мельхиора-Клаузена (DMC) b.  Иммуно-костная дисплазия (Schimke) c.  СЭД, тип Уолкотта–Раллисона d.  SEMD, тип матрицы e.  SEMD, короткая конечность – аномальный тип кальцификации f.  SED tarda, рентгенологически связанный (SED-XL) g.  Спондилодиспластический синдром Элерса-Данло h.  СПОНАСТРИМ-дисплазия i.  Плоскостопие (брахиолмия) с несовершенным мелогенезом j.  Синдром CODAS
14.  Тяжелые спондилодиспластические дисплазии a.  Ахондрогенез типа 1A (ACG1A) b.  Schneckenbecken dysplasia c.  Спондилометафизарная дисплазия седагатианского типа d.  Тяжелая спондилометафизарная дисплазия (SMD по типу Седагатиана) e.  Опсисмодисплазия f.  Дисплазия скелета, связанная с митохондриями, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор-сигнальный ген (MAGMAS), связанный с дисплазией скелета 15.  Акромелические дисплазии a.  Трихоносно-фаланговая дисплазия 1/3 типа b.  Трихофаланговая дисплазия 2 типа (Лангер-Гедион) c.  Акрокапито-бедренная дисплазия d.  Гелеофизическая дисплазия e.  Акромикрическая дисплазия f.  Weill-Marchesani g.  Дисплазия Мирея h.  Акродизостоз i.  Ангельская фаланго-эпифизарная дисплазия (ASPED) j.  Наследственная остеодистрофия Олбрайт 16.  Акромезомелические дисплазии a.  Акромезомелическая дисплазия типа Марто (AMDM) b.  Дисплазия поганок c.  Гипоплазия малоберцовой кости и сложная брахидактилия (Du Pan) d.  Акромезомелическая дисплазия с аномалиями гениталий e.  Акромезомелическая дисплазия типа Осеболда-Ремондини 17.  Мезомелиальные и ризомезомелиальные дисплазии a.  Dyschondrosteosis (Leri-Weill) b.  Тип Лангера (гомозиготный дисхондростеоз) c.  Омодисплазия d.  Омодисплазия, доминирующая e.  Синдром Робиноу, рецессивный тип и доминантный тип f.  Мезомелиальная дисплазия, тип Кантапутры g.  Мезомелиальная дисплазия, тип Нивергельта h.  Мезомелиальная дисплазия типа Козловски-Рирдона i.  Мезомелиальная дисплазия с акральными синостозами (тип Верлоеса-Дэвида-Пфайффера) j.  Мезомелиальная дисплазия по типу Саварираяна (треугольная большеберцово–малоберцовая аплазия) 18.  Кампомелическая дисплазия и связанные с ней нарушения a.  Кампомелическая дисплазия (CD) b.  Дисплазия Штуве-Видеманна c.  Кифомелическая дисплазия, несколько форм 19.  Группа дисплазии тонких костей a.  33-М синдромом b.  Дисплазия Кенни-Кэффи c.  Остеокраниостеноз d.  Микроцефальная остеодиспластическая первичная карликовость 1/3 типа (MOPD1) e.  Микроцефальная остеодиспластическая первичная карликовость 2-го типа (MOPD2; тип Маевского) f.  Синдром ИЗОБРАЖЕНИЯ (задержка внутриутробного развития, метафизарная дисплазия, гипоплазия надпочечников и аномалии гениталий) g.  Синдром Халлерманна-Стрейффа
20.  Дисплазии с множественными вывихами суставов a.  Дисплазия Десбук (с центром дополнительного окостенения на цифре 2) b.  Дисплазия Десбук с короткими пястными костями и удлиненными фалангами (тип Kim) c.  Дисплазия Десбукуа 2-го типа d.  Псевдодиастрофическая дисплазия e.  SEMD с дряблостью суставов (SEMD-JL) лептодактильного типа или типа Холла f.  SEMD с дряблостью суставов (SEMD-JL) типа Бейтона
21.  Группа точечной хондродисплазии (CDP) a.  CDP, доминантный Х-сцепленный тип, тип Конради-Хюнерманна (CDPX2) b.  CDP, Х-сцепленный рецессивный, брахителефалангический тип (CDPX1) c.  РЕБЕНОК (врожденная гемидисплазия, ихтиоз, дефекты конечностей) d.  Синдром Кейтеля e.  Дисплазия Гринберга f.  Ризомелический CDP типов 1, 2, 3 g.  CDP большеберцово-пястного типа h.  Дисплазия Эстли-Кендалла 22.  Остеосклеротические дисплазии новорожденных a.  Дисплазия Бломстранда b.  Десмостеролоз c.  Болезнь Кэффи (включая пренатальную, инфантильную и ослабленную) d.  Дисплазия Кэффи (тяжелые варианты с пренатальным началом) e.  Дисплазия Рейна (летальные и несмертельные формы) 23.  Остеопетроз и связанные с ним заболевания a.  Остеопетроз, тяжелые неонатальные или инфантильные формы (OPTB1) b.  Остеопетроз, тяжелые неонатальные или инфантильные формы (OPTB4) c.  Остеопетроз, тяжелые неонатальные или инфантильные формы (OPTB8) d.  Остеопетроз, инфантильная форма, с поражением нервной системы (OPTB5) e.  Остеопетроз, промежуточная форма, недостаточное количество остеокластов (OPTB2) f.  Остеопетроз, инфантильная форма, с низким содержанием остеокластов и дефицитом иммуноглобулинов (OPTB7) g.  Остеопетроз, промежуточная форма (OPTB6) h.  Остеопетроз, промежуточная форма (OPTA2) i.  Остеопетроз с ацидозом почечных канальцев (OPTB3) j.  Остеопетроз, поздняя форма 1-го типа (OPTA1) k.  Остеопетроз, поздняя форма 2-го типа (OPTA2) l.  Остеопетроз с эктодермальной дисплазией и иммунным дефектом (OLEDAID) m.  Остеопетроз средней степени тяжести с дефектной адгезией лейкоцитов (LAD3) n.  Остеопетроз средней степени тяжести с дефектной адгезией лейкоцитов o.  Пикнодизостоз p.  Остеопойкилоз q.  Мелореостоз с остеопойкилозом r.  Полосатая остеопатия при склерозе черепа (OSCS) s.  Мелореостоз t.  Дизостеосклероз
24.  Другие склерозирующие заболевания костей a.  Краниометафизарная дисплазия, аутосомно-доминантный тип b.  Диафизарная дисплазия Камурати-Энгельманн c.  Гематодиафизарная дисплазия Ghosal d.  Гипертрофическая остеоартропатия e.  Пахидермопериостоз (первичная аутосомно-доминантная гипертрофическая остеоартропатия) f.  Глазоденто-костная дисплазия (ODOD) легкой степени тяжести g.  Глазоденто-костная дисплазия (ODOD) тяжелого типа h.  Остеоэктазия с гиперфосфатазией (ювенильная болезнь Педжета) i.  Склеростеоз j.  Эндостальный гиперостоз по типу ван Бюхема k.  Триходенто-костная дисплазия l.  Краниометафизарная дисплазия, m.  Диафизарный медуллярный стеноз со злокачественной фиброзной гистиоцитомой n.  Краниодиафизарная дисплазия o.  Краниометадиафизарная дисплазия, червеобразный тип кости p.  Эндостальный склероз с гипоплазией мозжечка q.  Гиперостотическая дисплазия Ленца-Маевского r.  Метафизарная дисплазия типа Брауна-Тиншерта s.  Болезнь Пайла 25.  Несовершенный остеогенез и группа со сниженной плотностью костной ткани a.  Несовершенный остеогенез, недеформирующаяся форма (ОИ 1-го типа) b.  Несовершенный остеогенез, перинатальная летальная форма (ОИ 2-го типа) c.  Несовершенный остеогенез, прогрессирующий деформирующий тип (OI 3-го типа) d.  Несовершенный остеогенез, умеренная форма (ОИ 4-го типа) e.  Несовершенный остеогенез с кальцификацией межкостных оболочек и / или гипертрофической мозолью (ОИ 5-го типа) f.  Х-сцепленный остеопороз g.  Синдром Брука 1-го типа (BS1) h.  Синдром Брука 2-го типа (BS2) i.  Остеопороз-синдром псевдоглиомы j.  Первичный остеопороз LRP5 k.  Поражения голеностопного сустава с хрупкостью костей l.  Идиопатический ювенильный остеопороз m.  Дисплазия Коула-Карпентера (хрупкость костей с краниосиностозом) n.  Спондилоокулярная дисплазия o.  Остеопения с просвечивающими поражениями нижней челюсти p.  Синдром Элерса-Данлоса, прогероидная форма q.  Остеодиспластическая геродермия r.  Cutis laxa, аутосомно-рецессивная форма, тип 2B (ARCL2B) s.  Cutis laxa, аутосомно-рецессивная форма, тип 2A (ARCL2A) (синдром морщинистой кожи) t.  Дисплазия Синглтона–Мертена
26.  Группа аномальной минерализации a.  Гипофосфатазия, перинатальный летальный исход, инфантильные и ювенильные формы b.  Гипофосфатазия, ювенильные и взрослые формы c.  Гипофосфатемический рахит, доминантный Х-сцепленный d.  Гипофосфатемический рахит, аутосомно-доминантный e.  Гипофосфатемический рахит, аутосомно-рецессивный, тип 1 (ARHR1) f.  Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит 2-го типа (ARHR2) g.  Гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией, Х-сцепленный рецессивный h.  Гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией, аутосомно-рецессивный (HHRH) i.  Неонатальный гиперпаратиреоз, тяжелая форма j.  Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия с транзиторным неонатальным гиперпаратиреозом k.  Болезнь отложения пирофосфата кальция (семейный хондрокальциноз) 2-го типа
27.  Лизосомные болезни накопления с поражением скелета (группа множественных дизостозов) a.  Мукополисахаридоз типа 1H/1S (Херлер, Херлер-Шайе, Шайе) b.  Мукополисахаридоз 2-го типа (Хантер) c.  Мукополисахаридоз 3А типа (Sanfilippo A) d.  Мукополисахаридоз 3B типа (Sanfilippo B) e.  Мукополисахаридоз типа 3С (Sanfilippo C) f.  Мукополисахаридоз 3-го типа (Sanfilippo D) g.  Мукополисахаридоз типа 4A (Morquio A) h.  Мукополисахаридоз типа 4B (Morquio B) i.  Мукополисахаридоз 6 типа (Марто-Лами) j.  Мукополисахаридоз 7-го типа (Sly) k.  Фукозидоз l.  Альфа-маннозидоз m.  Бета-маннозидоз n.  Аспартилглюкозаминурия o.  Ганглиозидоз GMI, несколько форм p.  Сиалидоз, несколько форм q.  Болезнь накопления сиаловой кислоты (SIASD) r.  Галактозиалидоз, несколько форм s.  Множественный дефицит сульфатазы t.  Муколипидоз II (I-клеточная анемия) альфа / бета-типа u.  Муколипидоз III (псевдополидистрофия Херлера) альфа /бета-типа v.  Муколипидоз III (псевдополидистрофия Херлера) ГАММА-типа 28.  Группа остеолиза a.  Семейный расширенный остеолиз b.  Нижнечелюстно-крестцовая дисплазия типа A, B c.  Прогерия типа Хатчинсона-Гилфорда d.  Синдром Торга-Винчестера e.  Синдром Хайду-Чейни f.  Мультицентрический кистево-предплюсневый остеолиз с нефропатией и без нее 29.  Неорганизованное развитие группы компонентов скелета a.  Множественные хрящевые экзостозы 1, 2, 3 b.  Херувимизм c.  Фиброзная дисплазия, полиостотическая форма (Маккьюн-Олбрайт) d.  Прогрессирующая костная гетероплазия e.  Гнатодиафизарная дисплазия f.  Метахондроматоз g.  Остеоглофоническая дисплазия h.  Прогрессирующая фибродисплазия (FOP) i.  Нейрофиброматоз 1-го типа (NF1) j.  Карпотарзальный остеохондроматоз k.  Херувимизм при фиброматозе десен (синдром Рамона) l.  Эпифизарная гемимелиальная дисплазия (Trevor) m.  Липомембранозная остеодистрофия с лейкоэнцефалопатией (пресенильная деменция с костными кистами; Насу-Хакола) n.  Энхондроматоз (Олье) и энхондроматоз с гемангиомами (Маффуччи) o.  Метафизарный хондроматоз с D-2-гидроксиглутаровой ацидурией p.  Генохондроматоз q.  Горэм-Стаут
30.  Синдромы чрезмерного роста (высокого роста) с поражением скелета a.  Синдром Уивера b.  Синдром Сотоса c.  Синдром, подобный Сотосу d.  Синдром Маршалла-Смита e.  Синдром Протея f.  ГВОЗДИКА g.  Синдром Марфана h.  Врожденная контрактурная арахнодактилия i.  Синдром Лоэйса-Дитца типов 1A, 1B, 2A, 2B, 3, 4 j.  Синдром избыточного роста с транслокациями 2q37 k.  Избыточный рост с макродактилией и усилением функции NPR2 l.  Синдром избыточного роста с дисплазией скелета (Нисимура-Шмидт, эндохондральный гигантизм) 31.  Генетические воспалительные / ревматоидоподобные остеоартропатии a.  Прогрессирующая псевдоревматоидная дисплазия (PPRD; SED с прогрессирующей артропатией) b.  Хронический детский неврологический кожно-суставной синдром (CINCA) / мультисистемное воспалительное заболевание новорожденных (NOMID) c.  Стерильный мультифокальный остеомиелит, периостит и пустулез (CINCA / номидоподобный) d.  Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит с врожденной дизэритропоэтической анемией (CRMO с CDA; синдром Маджида) e.  Гиперостоз / синдром гиперфосфатемии f.  Синдром гиалинового фиброматоза 32.  Клидокраниальная дисплазия и связанные с ней заболевания a.  Клидокраниальная дисплазия b.  Синдром CDAGS (краниосиностоз, задержка закрытия родничка, теменные отверстия, неперфорированный задний проход, аномалии гениталий, кожные высыпания) c.  Дисплазия Юниса-Варона d.  Теменное отверстие (изолированное) 33.  Синдромы краниосиностоза a.  Синдром Пфайффера (связанный с FGFR1) b.  Синдром Аперта c.  Краниосиностоз с извилистой кишкой (Бир-Стивенсон) d.  Синдром Крузона e.  Дисплазия изогнутых костей f.  Крузоноподобный краниосиностоз с черным акантозом (крузонодермоскелетный синдром) g.  Краниосиностоз типа Мюнке h.  Синдром Антли-Бикслера i.  Краниосиностоз Бостонского типа j.  Синдром Сетре-Чотцена k.  Синдром Шпринцена-Гольдберга l.  Синдром Баллера-Герольда m.  Синдром Карпентера n.  Корональный краниосиностоз o.  Сложный краниосиностоз
34.  Дизостозы с преимущественным поражением черепно-лицевой области a.  Нижнечелюстно-лицевой дизостоз (Тричер-Коллинз, Франческетти–Кляйн) b.  Орально-лицево-пальцевой синдром I типа (OFD1) c.  Акрофациальный (акродентальный) дизостоз Вейерса d.  Эндокринно-цереброостиодисплазия (ECO) e.  Краниофронтоназальный синдром f.  Лобно-носовая дисплазия, типы 1, 2, 3 g.  Гемифациальная микросомия h.  Синдром Миллера (постаксиальный акрофациальный дизостоз) i.  Акрофациальный дизостоз, тип Nager j.  Акрофациальный дизостоз по типу Родригеса k.  Нижнечелюстно-лицевой дизостоз с микроцефалией
35.  Дизостозы с преимущественным поражением позвонков с вовлечением ребер и без него a.  Триада Каррарино b.  Спондилокостальный дизостоз 1-го типа (SCDO1), 2-го типа (SCDO2), 3-го типа (SCDO3), 4-го типа (SCDO4), 5-го типа (SCDO5) c.  Спондилоторакальный диостоз (STD) d.  Дефект сегментации позвонков (врожденный сколиоз) с переменной проницаемостью e.  Аномалия Клиппеля-Фейля с пороком развития гортани f.  Церебро-костно-нижнечелюстной синдром (синдром разрыва ребер) g.  Церебро-костно-нижнечелюстной синдром с дефектами позвонков h.  Диафаноспондилодизостоз i.  Спондило-мегаэпифизарно-метафизарная дисплазия (SMMD) 36.  Дизостозы надколенника a.  Ишиопателлярная дисплазия (синдром малой надколенницы) b.  Синдром Ногтя-надколенника c.  Генитопателлярный синдром d.  Синдром уха-надколенника-низкорослость (Мейер-Горлин) 37.  Брахидактилия (без экстраскелетных проявлений) a.  Брахидактилия типов A1, A2, B, B2, C, D, E b.  Брахидактилия с анонихией (синдром Кука) 38.  Брахидактилия (с внескелетными проявлениями) a.  Брахидактилия — синдром умственной отсталости b.  Гиперфосфатазия с умственной отсталостью, брахителефалангией и выраженным лицом c.  Синдром брахидактилии-гипертензии (Бильгинтуран) d.  Микроцефалия-глазодигитальный-пищеводно-дуоденальный синдром (синдром Фейнгольда) e.  Кистево-стопный генитальный синдром f.  Синдром Рубинштейна-Тайби g.  Брахидактилия, Темтамный тип h.  Брахидактилия по типу Кристиана i.  Синдром Гроба-Сириса 1 j.  Адамс-Оливер k.  Синдром Кателя-Манске
39.  Гипоплазия конечностей –группа дефектов редукции a.  Локтево-молочный синдром b.  синдром де Ланге c.  Анемия Фанкони d.  Тромбоцитопения – отсутствие лучевой кости (TAR) e.  Тромбоцитемия с дефектами дистальных отделов конечностей f.  Синдром Холта-Орама g.  Синдром Окихиро (аномалия Дуэйна–лучевых лучей) h.  Синдром Кузена i.  Синдром Робертса j.  Порок развития раздвоенных кистей и стоп с дефицитом длинных костей (SHFLD3) k.  Гемимелия большеберцовой кости l.  Гемимелия большеберцовой кости-полисиндактилия-трехфаланговый большой палец m.  Ахейроподии n.  Тетра-амелия o.  Терминальный поперечный дефект p.  Аль-Авади Раас-гипоплазия конечностей Ротшильда-таза-аплазия q.  Fuhrmann syndrome r.  Синдром РАПАДИЛИНО s.  Гипоплазия бедренной кости — синдром необычного лица (FHUFS) t.  Синдром бедренно-малоберцовой кости (FFU) u.  Синдром Ханхарта (гипоглоссия-гиподактилия) v.  Голлоп-Вольфганг w.  Лопаточно-подвздошная дисплазия (Kosenow)
40.  Эктродактилия с другими проявлениями и без них a.  Эктродактилия с другими проявлениями и без них b.  Анкилоблефарон-эктодермальная дисплазия — расщелина губы / неба (AEC) c.  Эктродактилия-эктодермальная дисплазия, синдром волчьей пасти 3-го типа (EEC3) d.  Эктродактилия-эктодермальная дисплазия, синдром волчьей пасти 1-го типа (EEC1) e.  Эктродактилия-эктодермальная дисплазия-синдром макулярной дистрофии (EEM) f.  Синдром конечностей и молочной железы (включая синдром ВЗРОСЛОГО) g.  Раздельный порок развития кисти и стопы, изолированная форма, тип 4 (SHFM4) h.  Раздельный порок развития кисти и стопы, изолированная форма, тип 1 (SHFM1) i.  Раздельный порок развития кисти и стопы, изолированная форма, тип 3 (SHFM3) j.  Раздельный порок развития кисти и стопы, изолированная форма, тип 5 (SHFM5) k.  Синдром Хартсфилда 41.  Группа полидактилии-синдактилии-трифалангизма a.  Предаксиальная полидактилия 1-го типа (PPD1) b.  Постаксиальная полидактилия типа А c.  Постаксиальная полидактилия типа B d.  Синдром трехфалангового большого пальца (TPT) — полидактилия e.  Предаксиальная полидактилия 3-го типа (PPD3) f.  Предаксиальная полидактилия 4-го типа (PPD4) g.  Синдром цефалополисиндактилии Грейга h.  Синдром Паллистера-Холла i.  Синполидактилия (сложная, ассоциированная с фибулином 1) j.  Синполидактилия k.  Синдром Таунса-Брокса (почечно-ушно-анально-лучевой синдром) l.  Слезно-аурикуло-денто-пальцевой синдром (LADD-ген FGFR2) m.  Слезно-аурикуло-денто-пальцевой синдром (LADD-ген FGFR3) n.  Слезно-аурикуло-денто-пальцевой синдром (LADD-ген FGF10)
o.  Акрокальнозный синдром p.  Акропекторальный синдром q.  Акропекторо-позвоночная дисплазия (F-синдром) r.  Зеркальная полидактилия кистей и стоп (синдром Лаурина-Сандроу) s.  Синдактилия Сенани-Ленца t.  Синдактилия, подобная Кенани-Ленцу u.  Синдактилия типа Малика-Персина v.  Синдром STAR (синдактилия пальцев ног, телеантуса, аномалии развития ано- и почек) w.  Синдактилия типа Лукен x.  Окулодентодигитальная дисплазия, синдактилия 3-го типа (IV-V) y.  Синдактилия типа Haas z.  Синдактилия с сращением пясти и плюсневой кости aa.  Синдром сращения 4-5 пястных костей bb.  Синдактилия с краниосиностозом (Филадельфийский тип) см.  Синдактилия с микроцефалией и умственной отсталостью (синдром Филиппи) dd.  Типы синдрома Меккеля 1, 2, 3, 4, 5, 6 42.  Дефекты формирования суставов и синостозы a.  Синдром множественных синостозов 3-го типа b.  Проксимальный симфалангизм 1-го типа c.  Проксимальный симфалангизм 2-го типа d.  Лучезапястный синостоз с амегакариоцитарной тромбоцитопенией e.  Синдром Либенберга f.  Врожденная косолапость

Адаптировано по Бонафе Л., Кормье-Дейру В., Холлу С и др.: Нозология и классификация генетических заболеваний скелета: редакция 2015 года. Am J Med Genet A 167(12): 2869-2892, 2015.

Дисплазии скелета, наблюдаемые при рождении

Молекулярно-патогенетическая классификация генетических нарушений скелета очень обширна и включает множество состояний, которые могут не проявляться при рождении и, следовательно, не поддаются пренатальной диагностике с помощью методов визуализации. Более клинически значимый список скелетных дисплазий, которые могут быть распознаны во время беременности, наряду с их способом наследования и генами-возбудителями, был опубликован Краковским университетом ( Таблица 11-3 ). Авторы признают, что для полной классификации аномалий скелета следует ознакомиться с нозологией и классификацией генетических нарушений скелета.

ТАБЛИЦА 11-3

Четко выраженные нарушения скелета, наблюдаемые В период новорожденности

Группа или название заболевания	Способ наследования	Символ Гена
Нарушения, связанные с рецептором фактора роста фибробластов 3 (FGFR3)
Танатофорная дисплазия	ОБЪЯВЛЕНИЕ	FGFR3
Ахонодроплазия	ОБЪЯВЛЕНИЕ	FGFR3
Гипохондроплазия	ОБЪЯВЛЕНИЕ	FGFR3
Тяжелая ахондроплазия с задержкой развития и черным акантозом (САДДАН)	ОБЪЯВЛЕНИЕ	FGFR3
Нарушения выработки коллагена II типа
Ахондрогенез II	ОБЪЯВЛЕНИЕ	COL2A1
Гипохондрогенез	ОБЪЯВЛЕНИЕ	COL2A1
Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия (SEDC)	ОБЪЯВЛЕНИЕ	COL2A1
Дисплазия Найеста	ОБЪЯВЛЕНИЕ	COL2A1
Нарушения коллагенообразования XI типа
Фиброхондрогенез	AR	COL11A1
Фиброхондрогенез	ОБЪЯВЛЕНИЕ	COL11A1, COL11A2
Отоспондиломегаэпифизарная дисплазия (OSMED)	AR	COL11A2
Нарушения сульфатирования
Ахондрогенез IB	AR	SLC26A2
Ателостеогенез II	AR	SLC26A2
Диастрофическая дисплазия	AR	SLC26A2
Хондродисплазия с врожденными вывихами суставов	AR	CHST3
Нарушения, вызванные Перлеканом
Диссегментарная дисплазия	AR	PLC
Диссегментарная дисплазия, тип Сильвермана-Хендмейкера	AR	PLC
Диссегментарная дисплазия типа Роллана-Десбукуа	AR	PLC
Нарушения функции филамина и аналогичные нарушения
Отопалатодигитальный синдром I и II	XLD	FLNA
Остеодиспластика иглами Мельника	XLD	FLNA
Ателостеогенез I и III типов	ОБЪЯВЛЕНИЕ	FLNB
Синдром Ларсена	ОБЪЯВЛЕНИЕ	FLNB
Спондило-кистево-предплюсневая дисплазия	AR	FLNB
Змеевидная малоберцовая кость –синдром поликистозных почек	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ПРИМЕЧАНИЕ 2
Нарушения TRPV4
Метатропная дисплазия	ОБЪЯВЛЕНИЕ	TRPV4
Дисплазии коротких ребер (с полидактилией и без нее)
Хондроэктодермальная дисплазия (Эллис–ван Кревельд)	AR	DYNC2H1
Синдром короткого ребра–полидактилия I, II, III и IV, включая удушающую грудную дистрофию	AR	IFT80 NEK WDR35
Тораколарингеальная дисплазия	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Неизвестно
Метафизарные дисплазии
Гипоплазия хрящево-волосяного покрова	AR	RMRP
Метафизарная дисплазия по типу Янсена	ОБЪЯВЛЕНИЕ	PTHR1
Спондилоэпи- (Мета)-Физиологическая дисплазия (SEMD)
SEMD, аномальный тип кальцификации коротких конечностей	AR	DDR2
Тяжелые спондилодиспластические дисплазии
Ахондрогенез 1A	AR	GMAP210
Schneckenbecken dysplasia	AR	SLC35D1
Опсисмодисплазия	AR	INPPL1
Акромезомелические нарушения
Акромезомелическая дисплазия типа Марто	AR	NPR2
Мезомелиальные и ризомезомелиальные дисплазии
Тип Лангера (гомозиготный дисхондростеоз)	Псевдо-AR /XLD	SHOX
Омодисплазия	AR	GPC6
Синдром Робиноу, рецессивный	AR	ROR2
Синдром Робиноу, доминирующий	ОБЪЯВЛЕНИЕ	WNT5
Дисплазии Изогнутых костей
Кампомелическая дисплазия	ОБЪЯВЛЕНИЕ	SOX9
Дисплазия Штуве-Видеманна	AR	LIFR
Дисплазия изогнутой кости типа FGFR2	ОБЪЯВЛЕНИЕ	FGFR2
Дисплазии Тонких костей
Микроцефальная остеодиспластическая первичная карликовость (MOPD1)	AR	RNU4ATAC
Микроцефальная остеодиспластическая первичная карликовость (MOPD2)	AR	PCNT
Дисплазии С множественными вывихами суставов
Дисплазия Десбукуа	AR	CANT1, XYLT1
Псевдодиатрофическая дисплазия	AR	Неизвестно
Группа точечных хондродисплазий (CDP)
CDP, Х-сцепленный доминантный	XLD	EBP
Тип Конради-Хунерманна (CDPX2)	XLR	ЗАДНИЦА
Брахителефалангический тип (CDPX1)	XLD	NSDHL
Врожденная гемидисплазия с ихтиозиформной эритродермией и синдромом дефектов конечностей (ДЕТСКИЙ)	XLD	EBP
Дисплазия Гринберга	AR	LBR
Ризомелический CDP типа 1	AR	PEX7
Ризомелический CDP 2-го типа	AR	DHPAT
Ризомелический CDP 3-го типа	AR	AGPS
Остеосклеротические дисплазии новорожденных
Дисплазия Блумстранда	AR	PTHR1
Десмостеролоз	AR	DHCR24
Болезнь Кэффи (младенческая)	ОБЪЯВЛЕНИЕ	COL1A1
Дисплазия Рейна	AR	FAM20C
Группа с повышенной плотностью костной ткани
Остеопетроз (тяжелые неонатальные или инфантильные формы)	AR	TCIRG1
Остеопетроз (тяжелые неонатальные или инфантильные формы)	AR	CLCN7
Дизостеосклероз	AR	SLC29A3
Гиперостотическая дисплазия Ленца-Маевского	SP	PTDSS1
Несовершенный остеогенез и группа со сниженной плотностью костной ткани
Несовершенный остеогенез (ОИ), умеренный, тяжелый и перинатальный летальный исход	ОБЪЯВЛЕНИЕ	COL1A1, COL1A2, IFITM5,
ОИ, умеренная, тяжелая и перинатальная летальность	AR	CRTAP, P3H1, PPBI, FKBP10, HSP47, SP7, WNT1, TMEM33B,
Синдром Брука		PLOD2, FKBP10,
Остеопороз-синдром псевдоглиомы	AR	LRP5
Дисплазия Коула-Карпентера	SP	LRP5, SEC24D, P4HB, CRTAP
Группа Аномальной минерализации
Гипофосфатазия, перинатальные и инфантильные формы	AR	ALPL

Из Кракова D: Дисплазии скелета. Клинический перинатол 42: 301-319, 2015.

Клинически ориентированная классификация

Аномалии скелета можно заподозрить внутриутробно либо на основании семейного анамнеза, либо по результатам ультразвукового исследования, в то время как после рождения диагноз ставится на основании семейного анамнеза, клинических и рентгенологических данных. При поражении предыдущего члена семьи матери (и, при необходимости, отцу) может быть предложена генная панель для оценки риска для плода. Также может быть проведено прямое тестирование и оценены генетические панели на образцах амниотической жидкости или ворсинок хориона при выявлении результатов сонографии, указывающих на аномалию скелета. Краков и коллеги составили практический список аномалий, обнаруженных при ультразвуковом исследовании при дисплазиях скелета, а также список дифференциальных диагнозов для каждого обнаружения ( Таблица 11-4 ). После того, как дифференциальные диагнозы будут сведены к наиболее вероятному заболеванию (заболеваниям), может быть предложено окончательное генетическое тестирование. Ограничения генетических панелей включают стоимость исследования, время получения результатов и то, что генетические основы всех аномалий скелета неизвестны. Преимущество молекулярного тестирования заключается в том, что идентификация мутации гена может предоставить информацию о тяжести заболевания.

ТАБЛИЦА 11-4

Распространенные аномалии, выявленные при ультразвуковом исследовании, и дифференциальная диагностика заболеваний скелета

Нарушения	Номер MIM.	Генный дефект
Плохая минерализация голени
Ахондрогенез IA	200600	Неизвестно
Клидокраниальная дисплазия	119600	RUNX2
Гипофосфатазия	241500	ALPL
Несовершенный остеогенез II типа	166210	COL1A1
166210	COLIA2
610854	CRTAP
Переломы длинных костей (в частности, бедренной кости)
Гипофосфатазия	241500	ALPL
Нейрофиброматоз	162200	NF1
Несовершенный остеогенез II и III типов	166210	COL1A1
166210	COLIA2
610854	CRTAP
259440	P3H1
Изогнутые кости с помощью ультразвука
Ахондрогенез IA	200600	Неизвестно
Ахондрогенез IB	600972	SLC26A2
Синдром Антли-Бикслера	207410	FGFR2
Ателостеогенез I	108720	FLNB
Ателостеогенез II	256050	SLC26A2
Ателостеогенез III	108721	FLNB
Кампомелическая дисплазия	114290	SOX9
Диастрофическая диплазия	222600	SLC26A2
Гипофосфатазия	241500	ALPL
Остеогенез II и III типов	166210	COL1A1
166210	COLIA2
610854	CRTAP
259440	P3H1
Синдромы полидактилии с короткими ребрами (типы I-IV)	263530	Неизвестно
263520	Неизвестно
263510	Неизвестно
269860	Неизвестно
Синдром Штуве-Видемана	601559	LIFR
Танатофорная дисплазия I и II типов	187600	FGFR3
187601	FGFR3
Плохая минерализация позвонков
Ахондрогенез IA	200600	Неизвестно
Ахондрогенез IB	600972	SLC26A2
Ахондрогенез II	200610	COL2A1
Ателостеогенез I	108720	FLNB
Ателостеогенез II	256050	SLC26A2
Ателостеогенез III	108721	FLNB
Опсисмодисплазия	258480	Неизвестно
SMD-тип седагатиана	250220	Неизвестно
Танатофорная дисплазия I и II типов	187600	FGFR3
187601	FGFR3
Отсутствует / Гипопластическая лопатка
Кампомелическая дисплазия	114290	SOX9
Равноденствие
Ахондрогенез IA	200600	Неизвестно
Ахондрогенез IB	600972	SLC26A2
Ахондрогенез II	200610	COL2A1
Ателостеогенез I	108720	FLNB
Ателостеогенез II	256050	SLC26A2
Ателостеогенез III	108721	FLNB
Кампомелическая дисплазия	114290	SOX9
Дисплазия Десбукуа	251450	Неизвестно
Диастрофическая диплазия	222600	SLC26A2
Синдром Элера-Данло типов VIIA и B	130060	COL1A1, COL1A2
Гипофосфатазия	241500	ALPL
Синдром Ларсена	150250	FLNB
Несовершенный остеогенез II и III типов	166210	COL1A1
166210	COLIA2
610854	CRTAP
259440	P3H1
Псевдодиастрофическая дисплазия	264180	Неизвестно
Синдромы полидактилии с короткими ребрами (типы I-IV)	263530	Неизвестно
263520	Неизвестно
263510	Неизвестно
269860	Неизвестно
Танатофорная дисплазия I и II типов	187600	FGFR3
187601	FGFR3

MIM, менделевская наследственность у человека; SMD, спондилометафизарная дисплазия.

От Krakow D., Lachman R.S., Rimoin D. L.: Рекомендации по пренатальной диагностике скелетных дисплазий плода. Genet Med 11: 127-133, 2009.

Терминология, часто используемая для описания дисплазий костей

Укорочение конечностей может затрагивать всю конечность (микромелия), проксимальный сегмент (ризомелия), промежуточный сегмент (мезомелия) или дистальный сегмент (акромелия) ( рис. 11-6 ). Диагностика ризомелии или мезомелии требует сравнения размеров костей голеней и предплечий с размерами бедер и рук. На рисунках 11-7 и 11-8 показаны взаимосвязи между плечевой и локтевой костями, а также бедром и берцовой костью, которые могут быть использованы для объективной оценки ризомелии и мезомелии. В таблице 11-5 представлен список дисплазий скелета, характеризующихся ризомелией, мезомелией и микромелией.

РИС. 11-6

Разновидности дисплазии коротких конечностей в зависимости от пораженного сегмента.

РИС . 11-7

Взаимосвязь между длиной локтевой кости (мм) и плечевой кости (мм).

РИС . 11-8

Взаимосвязь между длиной большеберцовой и бедренной костей (мм).

ТАБЛИЦА 11-5

Дисплазии скелета, характеризующиеся ризомелией, мезомелией и микромелией

Ризомелия Танатофорная дисплазия Ателостеогенез Точечная хондродисплазия (ризомелический тип) Врожденная короткая бедренная кость Ахондроплазия Гипохондроплазия Мезомелия Мезомелиальная дисплазия (типы Лангера, Рейнхардта и Робиноу) Синдром Эллиса–ван Кревельда (хондроэктодермальная дисплазия) Акромезомелия Синдром Эллиса–ван Кревельда (хондроэктодермальная дисплазия) Микромелия Ахондрогенез Ателостеогенез Синдром короткого ребра–полидактилия Диастрофическая дисплазия Фиброхондрогенез Несовершенный остеогенез (тип II) Дисплазия Найеста Диссегментарная дисплазия Синдром Робертса

Некоторые скелетные дисплазии характеризуются изменениями кистей и стоп. Термин полидактилия относится к наличию более пяти пальцев. Он классифицируется как постаксиальный, если дополнительные пальцы находятся на локтевой или малоберцовой стороне, и преаксиальный, если они расположены на лучевой или большеберцовой стороне. Синдактилия относится к сращению мягких тканей или костей соседних пальцев. Клинодактилия заключается в отклонении пальца или пальцевых сгибов.

Наиболее распространенной аномалией позвоночника, наблюдаемой при скелетных дисплазиях, является плоскостопие, которое заключается в уплощении позвонков ( рис. 11-9 ). Также сообщалось о ксифозе, сколиозе ( рис. 11-10 и 11-11 ), гемивертебре ( рис. 11-12 ) и коронарной расщелине тел позвонков.

РИС . 11-9

A, Продольное сканирование позвоночника у плода с танатофорной дисплазией и плоскостопием. Межпозвоночные диски (белые стрелки ) больше по высоте, чем позвонки ( черные стрелки ), которые плоские. B, Рентгенограмма бокового отдела позвоночника плода с плоскостопием и танатофорной дисплазией. Обратите внимание на заметно уплощенные позвонки.

РИС. 11-10

Корональное сканирование позвоночника плода с помощью двумерной сонографии показывает сколиоз.

РИС. 11-11

Трехмерное ультразвуковое изображение позвоночника плода, показывающее сколиоз.

РИС. 11-12

Корональное сканирование позвоночника плода, показывающее латеральное полушарие позвонка ( стрелка ) в грудном сегменте.

Биометрия длинных костей широко использовалась для прогнозирования срока беременности. Номограммы для этой цели отображают распределение длины костей по неделям беременности. Для правильного использования этих номограмм врач должен знать точный гестационный возраст плода. Таким образом, пациенткам с риском развития дисплазий скелета рекомендуется обращаться за дородовой помощью на ранних сроках беременности, чтобы оценить все клинические показатели гестационного возраста. Втаблицах 11-6 и 11-7 представлены номограммы измерения биометрии конечностей для верхних и нижних конечностей соответственно. Сравнение размеров конечностей и окружности головы может быть использовано для пациенток с неопределенным гестационным возрастом ( рис. 11-13 и 11-14 ).

ТАБЛИЦА 11-6

Нормальные значения (3-й, 50-й, 97-й процентили) костей нижних конечностей (миллиметры)

	БЕДРЕННАЯ КОСТЬ	БОЛЬШЕБЕРЦОВАЯ КОСТЬ	МАЛОБЕРЦОВАЯ КОСТЬ
Неделя	3-й	50-й	97-й	3-й	50-й	97-й	3-й	50-й	97-й
12	4.4	7.7	11.1	4.4	7.6	10.8	3.6	6.8	10.0
13	7.5	10.9	14.4	5.8	9.2	12.5	5.2	8.5	11.8
14	10.6	14.1	17.6	8.0	11.4	14.8	7.4	10.8	14.2
15	13.6	17.2	20.8	10.6	14.1	17.6	10.0	13.5	17.0
16	16.5	20.3	24.0	13.3	16.9	20.5	12.8	16.4	20.0
17	19.4	23.3	27.2	16.2	19.9	23.5	15.6	19.3	23.0
18	22.3	26.3	30.2	19.0	22.8	26.6	18.4	22.2	26.0
19	25.1	29.2	33.3	21.8	25.7	29.6	21.2	25.1	29.0
20	27.9	32.1	36.3	24.5	28.5	32.5	23.9	27.9	31.8
21	30.6	34.9	39.2	27.2	31.2	35.3	26.4	30.5	34.6
22	33.2	37.6	42.0	29.7	33.8	38.0	28.9	33.1	37.3
23	35.8	40.3	44.8	32.1	36.4	40.6	31.2	35.5	39.8
24	38.3	42.9	47.6	34.4	38.8	43.1	33.5	37.9	42.3
25	40.8	45.5	50.2	36.6	41.0	45.5	35.6	40.1	44.6
26	43.1	48.0	52.8	38.7	43.2	47.8	37.6	42.2	46.8
27	45.4	50.4	55.3	40.7	45.3	49.9	39.6	44.3	49.0
28	47.6	52.7	57.8	42.6	47.3	52.0	41.4	46.2	51.0
29	49.8	55	60.1	44.4	49.2	54.0	43.1	48.0	52.9
30	51.8	57.1	62.4	46.1	51.0	55.9	44.8	49.8	54.8
31	53.8	59.2	64.6	47.7	52.7	57.7	46.4	51.5	56.6
32	55.7	61.2	66.7	49.3	54.4	59.5	47.9	53.1	58.3
33	57.5	63.1	68.7	50.8	55.9	61.1	49.3	54.6	59.9
34	59.2	64.9	70.6	52.2	57.5	62.7	50.7	56.1	61.5
35	60.8	66.6	72.4	53.5	58.9	64.3	52.0	57.5	63.0
36	62.3	68.2	74.1	54.8	60.3	65.7	53.2	58.8	64.4
37	63.7	69.7	75.8	56	61.6	67.2	54.4	60.1	65.8
38	64.9	71.1	77.3	57.2	62.9	68.5	55.5	61.3	67.1
39	66.1	72.4	78.7	58.3	64.1	69.8	56.6	62.5	68.4
40	67.2	73.6	79.9	59.4	65.2	71.1	57.6	63.6	69.6
41	68.1	74.6	81.1	60.4	66.4	72.3	58.6	64.7	70.8
42	69.0	75.6	82.2	61.4	67.4	73.5	59.5	65.8	72.0

От Читти Л.С., Альтмана Д.Г.: Диаграммы размеров плода: кости конечностей. Br J Obstet Gynaecol 109: 919-929, 2002.

ТАБЛИЦА 11-7

Нормальные значения (3-й, 50-й, 97-й процентили) для костей верхних конечностей (миллиметры)

	ПЛЕЧЕВАЯ КОСТЬ	ЛОКТЕВАЯ КОСТЬ	РАДИУС
Неделя	3-й	50-й	97-й	3-й	50-й	97-й	3-й	50-й	97-й
12	3.7	7.1	10.6	3.9	7.3	10.7	2.2	5.5	8.8
13	7.2	10.7	14.2	6.2	9.6	13.1	4.8	8.2	11.6
14	10.5	14.1	17.7	8.8	12.4	15.9	7.6	11.0	14.5
15	13.7	17.3	21.0	11.6	15.3	18.9	10.3	13.9	17.4
16	16.7	20.4	24.2	14.5	18.2	22.0	13.0	16.7	20.3
17	19.6	23.4	27.2	17.3	21.2	25.0	15.6	19.3	23.1
18	22.3	26.2	30.1	20.1	24.0	28.0	18.1	21.9	25.7
19	24.9	28.9	32.9	22.8	26.8	30.8	20.4	24.4	28.3
20	27.4	31.5	35.5	25.3	29.4	33.5	22.7	26.7	30.7
21	29.8	34.0	38.1	27.8	32.0	36.2	24.8	28.9	32.9
22	32.1	36.3	40.5	30.1	34.4	38.7	26.8	30.9	35.1
23	34.3	38.6	42.9	32.3	36.6	41.0	28.6	32.9	37.1
24	36.4	40.7	45.1	34.3	38.8	43.3	30.4	34.7	39.1
25	38.4	42.8	47.2	36.3	40.9	45.5	32.0	36.5	40.9
26	40.3	44.8	49.3	38.2	42.8	47.5	33.6	38.1	42.6
27	42.1	46.7	51.3	39.9	44.7	49.5	35.1	39.7	44.3
28	43.9	48.5	53.2	41.6	46.5	51.3	36.5	41.2	45.8
29	45.5	50.2	55.0	43.2	48.2	53.1	37.8	42.6	47.3
30	47.1	51.9	56.7	44.7	49.8	54.8	39.0	43.9	48.7
31	48.6	53.5	58.4	46.2	51.3	56.4	40.2	45.1	50.1
32	50.0	55.0	59.9	47.5	52.7	58.0	41.3	46.4	51.4
33	51.4	56.4	61.5	48.8	54.1	59.4	42.4	47.5	52.6
34	52.7	57.8	62.9	50.0	55.4	60.8	43.4	48.6	53.8
35	53.9	59.1	64.3	51.2	56.7	62.2	44.3	49.6	54.9
36	55.1	60.3	65.6	52.3	57.9	63.5	45.2	50.6	56.0
37	56.2	61.5	66.8	53.4	59.1	64.7	46.1	51.6	57.0
38	57.2	62.6	68.0	54.4	60.2	65.9	46.9	52.5	58.0
39	58.2	63.7	69.2	55.4	61.2	67.1	47.7	53.3	59.0
40	59.1	64.7	70.3	56.3	62.2	68.2	48.4	54.2	59.9
41	60.0	65.6	71.3	57.2	63.2	69.3	49.1	55.0	60.8
42	60.8	66.5	72.2	58.0	64.1	70.3	49.8	55.7	61.6

От Читти Л.С., Альтмана Д.Г.: Диаграммы размеров плода: кости конечностей. Br J Obstet Gynaecol 109: 919-929, 2002.

РИС. 11-13

Взаимосвязь между окружностью головы (мм) и длиной плечевой кости (мм).

РИС. 11-14

Взаимосвязь между окружностью головы (мм) и длиной бедренной кости (мм).

Номограммы и рисунки в этой главе представляют средний, 3-й и 97-й процентили биометрических параметров конечностей. Читатель должен знать, что примерно 6% населения в целом выйдут за эти границы. В идеале для постановки диагноза следует использовать более строгий критерий, такой как 1-й процентиль роста конечностей для гестационного возраста. К сожалению, ни одна из доступных в настоящее время номограмм не была основана на данных о достаточном количестве пациентов, чтобы обеспечить точное различие между 3-м и 1-м процентилями. Однако большинство скелетных дисплазий, диагностируемых внутриутробно или при рождении, связаны с резким укорочением длинных костей, и в этих обстоятельствах точная используемая граница (т. е. 1-й или 3-й процентиль) не имеет решающего значения. Исключением из этого правила является ахондроплазия, при которой биометрия конечностей незначительно нарушается до третьего триместра, когда аномальный рост можно обнаружить, исследуя наклон роста длины бедренной кости. В исследовании, включающем 127 случаев 17 скелетных дисплазий, Гонсалвес и Жанти пришли к выводу с использованием дискриминантного анализа, что степень укорочения длины бедренной кости может быть использована в качестве начального шага для различения пяти наиболее распространенных заболеваний: танатофорной дисплазии, ОИ II типа, ахондрогенеза, ахондроплазии и гипохондроплазии. Габриэлли и его коллеги сообщили о ранней диагностике скелетных дисплазий у восьми женщин с предыдущими беременностями, страдавшими скелетными дисплазиями. В течение первого триместра было выявлено пять рецидивирующих случаев по соотношению длины бедренной кости к длине темени и по соотношению длины бедренной кости к бипариетальному диаметру. Результаты этого исследования позволяют предположить, что ранняя оценка строения плода может быть полезна при диагностике тяжелых дисплазий скелета. Опубликованы номограммы для измерения длины костей в зависимости от длины темени у большой популяции нормальных плодов, обследованных между 11 и 14 неделями беременности, но их роль в ранней оценке беременностей с риском развития дисплазий скелета еще предстоит определить.

Клиническая картина

В целом, проблемы пренатальной диагностики дисплазий скелета проявляются одним из двух способов: (1) пациентка, родившая ребенка с дисплазией скелета и желающая провести дородовое обследование при последующей беременности, или (2) случайное обнаружение укороченной, искривленной или аномальной конечности во время обычного сонографического исследования. У пациентов из группы риска обследование легче проводить, когда известен конкретный фенотип дисплазии скелета. Невозможность получить достоверную информацию о минерализации скелета и влиянии глубины на результаты сонографии является ограничивающим фактором при постановке точного диагноза после выявления случайной находки. Другим ограничением является недостаток информации о естественной истории этих нарушений внутриутробно. Тем не менее, несмотря на эти трудности и ограничения, веские медицинские причины оправдывают попытку точной пренатальной диагностики дисплазий скелета. Некоторые из этих нарушений неизменно приводят к летальному исходу, тогда как другие связаны с серьезными физическими недостатками и нарушениями развития нервной системы. Кроме того, существует группа заболеваний, связанных с тромбоцитопенией, при которых вагинальные родоразрешения могут подвергнуть младенца повышенному риску внутричерепного кровоизлияния. Таким образом, точная диагностика дисплазий скелета важна для пренатального консультирования.

Диагностическая визуализация и пренатальная диагностика дисплазий скелета

Несмотря на растущую доступность молекулярных тестов, примерно для трети скелетных дисплазий их молекулярная основа не была определена. Роль диагностической визуализации в пренатальном исследовании дисплазий скелета заключается в (1) сужении дифференциальной диагностики дисплазий скелета, чтобы можно было провести соответствующие подтверждающие молекулярные тесты; (2) прогнозировании летальности; и (3) выявлении плода с дисплазией скелета на достаточно ранних сроках беременности, чтобы диагностическое обследование могло быть завершено до достижения предела жизнеспособности плода.

Сонография является основным методом визуализации, используемым для выявления пораженного плода. Распространенность дисплазий скелета, выявленных при ультразвуковом исследовании во втором и третьем триместрах беременности, составляет примерно 7,5 на 10 000 беременностей. На ранних сроках беременности (11-14 недель) наиболее часто диагностируемыми дисплазиями скелета являются танатофорная дисплазия и ахондрогенез. Однако, несмотря на результаты УЗИ, свидетельствующие о дисплазии скелета, окончательный диагноз может быть установлен только путем молекулярного тестирования и подтверждения результатов УЗИ на более поздних сроках беременности. Втаблице 11-8 приведены данные о чувствительности 2D-сонографии для пренатальной диагностики дисплазий скелета. Шрамм и партнеры сообщили о 67,9% (110/162) верном диагнозе и 30,9% (50/162) частично верном диагнозе дисплазии скелета путем оценки следующих сонографических параметров: (1) измерения всех сегментов длинных костей; (2) обследование рук, позвоночника и головы; (3) оценка минерализации и формы костей; и (4) полное анатомическое обследование. При летальных скелетных дисплазиях точность результатов сонографии составляла 99% (113/114). Авторы сообщили, что точный диагноз скелетных дисплазий до 24 недель беременности был возможен в 62% случаев, хотя ахондроплазия была единственной скелетной дисплазией, которую не удалось диагностировать до 24 недель беременности. При наличии в семейном анамнезе скелетных дисплазий на ультразвуковом исследовании следует тщательно оценить следующее: полную биометрию, включая бипариетальный диаметр, окружности головы и живота, длину всех длинных костей, соотношение бедра и стопы, а также измерения нижней челюсти, ключицы, лопатки, черепа, грудной клетки и позвоночника. Другие ультразвуковые параметры, которые также могут быть полезны при дифференциации скелетных дисплазий, включают профиль лица плода (например, уплощенная переносица), наличие и форму тел позвонков, внешний вид кистей и стоп (например, дополнительные, отсутствующие или деформированные пальцы) и грудную клетку плода для оценки риска летального исхода. Совсем недавно Нельсон и его коллеги сообщили об общей распространенности скелетных дисплазий среди 2/10 000 беременностей. В их серии 60% случаев дисплазий скелета доживали до выписки из больницы, хотя 20% умерли в неонатальном периоде, 4% были мертворождениями, а 16% были прерваны. Авторы сообщили, что соотношение окружности бедра и живота менее 0,16 было основным дискриминатором среди плодов с летальными дисплазиями скелета, и что это измерение имело лучшие показатели, чем укорочение бедра, окружность грудной клетки и соотношение окружности грудной клетки и окружности брюшной полости.

ТАБЛИЦА 11-8

Чувствительность ультразвука в пренатальной диагностике дисплазий скелета

Автор	Год	Количество случаев	Чувствительность (%) ( n )
Гордиенко и др.	1996	26	73 (9)
Гаффни и др.	1998	35	31 (11)
Треттер и др.	1998	27	48 (13)
Херш и др.	1998	23	48 (11)
Doray et al	2000	47	60 (28)
Парилла и др.	2003	31	65 (20)
Уиттерс и др.	2008	38	66 (25)
Schramm et al	2009	162	68 (110)
Йех и др.	2011	40	70 (28)
Халил и др.	2011	15	40 (6)

Надстрочными цифрами обозначены ссылки, перечисленные в конце главы.

Изменено по материалам Hall CM, Offiah AC, Forzano F. и др.: Дисплазии плода и скелета; атлас мультимодальной визуализации. Лондон, Издательство Рэдклифф, 2012, стр. 11.

Несколько исследователей также предположили, что 3D-ультразвуковое исследование может повысить точность пренатальной диагностики дисплазий скелета и артрогрипоза. Это позволяет наблюдать фенотипические особенности, которые может быть трудно обнаружить с помощью 2D-сонографии, такие как детальная оценка лица, аномалии лопаток и аномальные формы кальцификации. В качестве примера Моэглин и Бенуа применили мультипланарный снимок, чтобы продемонстрировать заостренный вид верхнего диафиза бедренной кости при ахондроплазии. 3D-реконструкцию костей плода лучше всего выполнять с использованием проекции максимальной интенсивности или скелетного режима, алгоритма визуализации, который отдает приоритет отображению наиболее ярких вокселей, содержащихся в интересующей области, выбранной оператором ( рис. 11-15 ). Примечательно, что при обследовании плода на достаточно ранних сроках беременности в интересующую область может быть включен весь скелет, и, следовательно, может быть получено панорамное изображение. Однако при некоторых дисплазиях скелета аномальные признаки могут быть обнаружены только на более поздних этапах внутриутробного развития плода. В отчетах о случаях и небольших сериях дисплазий скелета описаны фенотипические характеристики или особенности скелета, для которых 3D-сонография может предоставить дополнительную информацию ( Таблица 11-9 ).

РИС. 11-15

Сравнение режима визуализации поверхности (A ) и режима проекции максимальной интенсивности (B ) для визуализации руки плода с мезомелическим укорочением длинных костей. В режиме проекции максимальной интенсивности отображаются только воксели с максимальной интенсивностью, что позволяет четко представить мезомелиальное укорочение лучевой и локтевой костей.

ТАБЛИЦА 11-9

Дополнительные фенотипические данные и улучшенная визуализация дисплазий скелета, выявленных с помощью пренатального трехмерного ультразвукового исследования (3DUS) по сравнению с двумерным ультразвуковым исследованием (2DUS)

Дисплазия скелета	Фенотипические характеристики Лучше выявляются с помощью 3DU, чем 2DU
Платиспондильная летальная хондродисплазия	Улучшенная визуализация изгиба бедренной и большеберцовой костей; Улучшенная характеристика мягких тканей лица с визуализацией поверхности
Кампомелическая дисплазия	Микрогнатия, плоское лицо, гипопластические лопатки, раздвоенная стопа, веерообразное положение пальцев ног
Танатофорная дисплазия	Улучшенная характеристика фронтального выпячивания и вдавленной переносицы; Демонстрация избыточных кожных складок; Низко посаженные дисморфические уши
Ахондроплазия	Улучшена характеристика фронтального выпячивания и вдавленной переносицы;
Превосходная оценка эпифизов и метафизов длинных костей с демонстрацией вертикального наклона метафиза;
Каудальное сужение межпедикулярного расстояния;
Четкая визуализация руки с трезубцем;
Улучшенная визуализация диспропорции между сегментами конечностей
Точечная хондродисплазия, ризомелическая форма	Улучшена характеристика фации Биндера (вдавленная переносица, гипоплазия средней части лица, маленький нос со вздернутыми веками);
Идентификация пятнистости гортани
Ахондрогенез	Панорамная демонстрация короткой шеи и сильного укорочения всех сегментов конечностей
Синдром Ярхо-Левина	Дефекты позвонков с отсутствием ребер и поперечного отростка
Спондилокостальный дизостоз	Веерообразная грудная клетка со сращением ребер
Синдром Ларсена	Genu recurvatum, гипоплазия средней части лица, низко посаженные уши
Клидокраниальная дисплазия	Расширенные черепные швы, плохая минерализация затылочных костей, псевдоартроз ключицы
Синдром Аперта	Корональный краниосиностоз

Фенотипические характеристики несовершенного остеогенеза и синдрома коротких ребер–полидактилии (SRP) также были описаны с помощью 3DU, хотя никаких дополнительных результатов по сравнению с 2DU обнаружено не было.

Надстрочными цифрами обозначены ссылки, перечисленные в конце главы.

3D-HCT была предложена в качестве дополнительного метода визуализации для улучшения пренатальной диагностики и клинического ведения дисплазий скелета ( рис. 11-16 ). 3D-HCT преодолевает основное ограничение 2D и 3D ультрасонографии для оценки состояния костей (т. е. акустическое затенение), позволяя легко и качественно визуализировать минерализованные кости в 3D за счет умеренного облучения плода. Измерения длины костей у плодов с подозрением на дисплазии скелета, полученные с помощью ультразвука, показывают хорошую корреляцию с измерениями, полученными с помощью посмертной 3D-HCT в течение 24 часов после родов. Измерения, полученные с помощью 3D-HCT, не зависят от расстояния и, следовательно, являются более точными. Превосходные панорамные изображения скелета плода могут быть получены без наложения скелета матери (что происходит при рентгенографии). Тем не менее, из-за низкой дозы облучения, используемой в настоящее время при беременности, 3D-HCT обеспечивает ограниченную визуализацию плотности костной ткани, метафизарных деформаций плода, а также стоп и кистей на ранних сроках беременности.

РИС. 11-16

Сравнение фенотипических особенностей несовершенного остеогенеза с помощью трехмерной спиральной компьютерной томографии (3HCT), трехмерных ультразвуковых (3DUS) изображений, двумерных ультразвуковых (2DUS) изображений и посмертных рентгенограмм. A, 2DU: поперечный разрез головки плода с переломом черепа (f), деформированный давлением датчика. B, 2DUS: корональный разрез грудной клетки плода, показывающий неправильные ребра ( стрелка ). C, 2DU: сагиттальный разрез правой верхней конечности, показывающий короткую и изогнутую руку. D, 2DU: сагиттальный разрез бедренной кости плода с переломом (f). E, 3DUS изображение, показывающее боковой вид черепа плода с переломом (f), который можно отличить от обычного коронарного шва (CS) по расположению и аномальной форме в зависимости от давления датчика; это было подтверждено посмертным исследованием. F, в режиме 3D-визуализации костей, демонстрирующем вид грудной клетки плода сзади с переломами ребер неправильной формы (f). G, изображение кости в режиме 3D-визуализации, показывающее короткую и изогнутую лучевую и локтевую кости. H, изображение кости в режиме 3D-визуализации, показывающее перелом бедренной кости (f). I, 3HCT: вид сзади всего плода, подтверждающий переломы (f) ребер и бедренной кости, а также снижение минерализации черепа. J, Посмертное рентгенологическое исследование, подтверждающее укорочение, искривление и перелом длинных костей.

(От Ruano R., Molho M., Roume J. и др.: Пренатальная диагностика скелетных дисплазий плода путем сочетания двумерного и трехмерного ультразвукового исследования и внутриматочной трехмерной спиральной компьютерной томографии. Ультразвуковое акушерско-гинекологическое исследование 24:134, 2004.)

Вклад 3D-HCT, 3D-сонографии и 2D-сонографии в оценку дисплазий скелета был проанализирован Руано и его коллегами, которые сравнили фенотипические характеристики плодов с дисплазиями скелета (ахондроплазия [ n = 3], OI [ n = 2] и точечная хондродисплазия [ n = 1]) с использованием этих трех методов визуализации. Деформация таза плода и увеличение межпозвоночного пространства поясничных позвонков чаще диагностировались с помощью 3D-HCT. Напротив, некоторые фенотипические характеристики плодов с дисплазиями скелета были продемонстрированы только с помощью ультразвука, такие как гипоплазия фаланг, точечный кальцинированный эпифиз (как при 2D, так и при 3D сонографии) и дисморфизм лица (только при 3D сонографии). Хотя общее количество правильных фенотипических характеристик выявило пренатальное предпочтение 3D-HCT перед 3D-сонографией (94,3% [33/35] против 77,1% [27/35]; P = 0.03), диагностическая эффективность 3D-HCT не превосходила диагностическую эффективность 3D-сонографии, поскольку правильный пренатальный диагноз был установлен обоими методами во всех случаях. Однако 3D-сонография имеет два важных преимущества перед 3D-HCT, а именно отсутствие лучевого воздействия и более широкую доступность в клинических условиях. Также следует отметить, что общий опыт применения 3D-сонографии для диагностики дисплазий скелета все еще ограничен. Тем не менее, даже в исследовании Ruano и его коллег 3D-сонография показала лучшие результаты, чем 2D-сонография, в выявлении фенотипических характеристик (77,1% [27/35] против 51,4% [18/35]; P = 0,004) и в установлении точного диагноза.

Магнитно-резонансная томография плода (МРТ) полезна, когда ультразвуковое исследование не дает результатов из-за маловодия, ожирения матери, позднего срока беременности или положения плода. Как скелет, так и мышцы можно оценить с помощью МРТ с использованием эхопланарной визуализации с использованием толстых пластинок, взвешенных по T2, и динамических последовательностей. Эхопланарная визуализация может продемонстрировать эпиметафизарные характеристики, используемые при измерении длинных костей плода, повышая точность диагностики коротких длинных костей. МРТ также может быть полезна для проведения различия между нормальным развитием костей и костной дисплазией, вызванной нарушением эндохондрального окостенения. Кроме того, МРТ может применяться для измерения объемов грудной клетки и легких плода, которые используются для прогнозирования летальности при дисплазиях скелета.

Подход к диагностике дисплазий скелета

Предлагаемый системный подход к пренатальной диагностике дисплазий скелета кратко изложен в таблице 11-10 и более подробно описан в следующем разделе.

ТАБЛИЦА 11-10

Контрольный список для ультразвукового обследования плода с подозрением на дисплазию скелета

1.  Длинные кости Наличие / отсутствие Длина / форма Минерализация / переломы Руки и ноги Наличие / отсутствие Положение / движения Пальцы рук и ног: количество / положение / движения Позвоночник Форма / искривления Минерализация Расщелины Размер и количество тел позвонков Череп Форма / минерализация / размер Лицо Профиль Гипертелоризм / hypotelorism Расщелины Грудная клетка Форма Области легких и грудной клетки / объемы Ребра: форма / переломы / количество Лопатка / ключица Движения плода 8.  Полная анатомическая оценка 9.  Эхокардиография 10.  Амниотическая жидкость

Оценка состояния длинных костей

Измерения.

Необходимо измерить все длинные кости на всех конечностях. Следует провести сравнение с другими сегментами, чтобы установить, является ли укорочение конечности преимущественно ризомелическим, мезомелическим или акромелическим, или же оно затрагивает все сегменты (см. Рис. 11-6 — 11-8 ). Необходимо детальное обследование каждой кости, чтобы исключить отсутствие или гипоплазию отдельных костей (малоберцовой, большеберцовой, локтевой, лучевой, ключиц и лопаток). Папагеоргиу и его коллеги сообщили, что у 35% из группы плодов на сроке беременности менее 24 недель с короткой длиной бедра были выявлены дисплазии скелета; у всех пораженных плодов были сопутствующие аномалии. Авторы предположили, что при наличии короткой бедренной кости необходима полная анатомическая оценка плода. Наиболее часто сопутствующими скелетными дисплазиями были асфикси-рующая грудная дистрофия, несовершенный остеогенез, танатофорная дисплазия и кампомелическая дисплазия.

Степень минерализации.

Следует попытаться охарактеризовать степень минерализации, которую можно оценить путем изучения акустической тени за костью, а также эхогенности самой кости. Признаки деминерализации включают визуализацию необычно выступающего бугорка в головном мозге плода и отсутствие или сниженную эхогенность позвоночника. Следует подчеркнуть, что существуют ограничения для сонографической оценки минерализации длинных костей и что другие структуры, такие как череп плода, могут лучше подходить для такой оценки ( рис. 11-17 ).

РИС. 11-17

Деминерализация черепа в случае несовершенного остеогенеза. Боковой желудочек и сосудистое сплетение в ближнем поле хорошо визуализируются из-за отсутствия нормальной минерализации голени. У нормальных плодов артефакт реверберации из голеностопа затенял бы ультразвуковое изображение этих структур.

Степень искривления длинной кости.

В настоящее время нет объективных средств для оценки кривизны длинных костей, и необходим опыт, чтобы помочь оператору определить границу между нормой и аномалией. Искривленная бедренная кость (кампомелия) ( рис. 11-18 ) характерна для кампомелической дисплазии, танатофорной дисплазии, несовершенного остеогенеза, дисплазии коротких ребер и гипофосфатазии.

РИС. 11-18

Изгиб длинных костей конечностей ( стрелы ) у плодов с кампомелической дисплазией ( A ) и с танатофорной дисплазией ( B ).

Метафизарное расширение.

Метафизарное расширение обозначает расширение на уровне метафизарной пластинки роста. Это может наблюдаться при многих состояниях, включая ахондроплазию, гипохондроплазию, гипохондрогенез, асфиксию грудной клетки, точечную хондродисплазию, диастрофическую дисплазию, гипофосфатазию, дисплазию Книста, кифомелическую дисплазию, метатропную дисплазию и ОИ.

Бедренный угол.

Халил и его коллеги сообщили об увеличении диафизо-метафизарного угла бедра, измеренного на сроке от 20 до 23 недель и 6 дней беременности у плодов, у которых позже была диагностирована ахондроплазия. Угол наклона бедра у пораженных плодов составлял 125 градусов по сравнению с 95 градусами у нормальных плодов. Авторы приходят к выводу, что оценка угла наклона бедра может улучшить раннее выявление плодов с ахондроплазией.

Переломы.

Переломы могут быть обнаружены при определенных дисплазиях скелета, таких как ОИ и гипофосфатазия ( рис. 11-19 ). Переломы могут быть очень тонкими или приводить к искривлению и разделению сегментов пораженной кости ( рис. 11-20 ).

РИС. 11-19

A, Трехмерная сонограмма плода с несовершенным остеогенезом II типа. Объемный набор данных был визуализирован с использованием режима максимальной интенсивности. Присутствуют множественные переломы ребер. Обратите внимание на сильный изгиб и укорочение бедренной кости (F) и плечевой кости (H). B, Сонограмма плода с несовершенным остеогенезом II типа. Бедренная кость заметно укорочена ( стрелка ) с множественными переломами.

РИС. 11-20

Внутриутробный перелом ( A ) и искривление ( B ) длинных костей у плода с несовершенным остеогенезом. Стрелкой обозначена линия гипоэхогенного перелома. Гипоминерализация позвоночника показана на продольном снимке ( С ).

Прогнозирование гипоплазии легких

При скелетных дисплазиях, связанных с гипопластией грудной клетки, часто наблюдается гипоплазия легких, которая является наиболее частой причиной смерти при этих состояниях. При диагностировании тяжелой дисплазии скелета наличие выраженного поражения грудной клетки и гипоплазии легких позволит врачу проконсультировать родителей относительно прогноза, даже если конкретный тип дисплазии скелета может быть неизвестен. Для прогнозирования гипоплазии легких был исследован ряд сонографических параметров. Они включают измерения грудной клетки и легких, соотношения между размерами грудной клетки и другими биометрическими параметрами, доплеровскую велосиметрию легочных артерий, доплеровскую оценку потока жидкости в трахее и, совсем недавно, трехмерные объемные измерения легких плода с помощью сонографии или МРТ.

Детальное обследование грудной клетки для ответа на следующие вопросы может помочь в диагностике конкретной дисплазии скелета :

• • 

Грудная клетка очень маленькая? (танатофорная дисплазия)

• • 

Грудная клетка длинная и узкая? (Jeune syndrome)

• • 

Ребра очень короткие? (синдромы коротких ребер–полидактилии)

• • 

Есть ли переломы ребер? (несовершенный остеогенез II типа)

• • 

Есть ли промежутки внутри ребер? (церебрально-костно-нижнечелюстной синдром)

• • 

Есть ли сросшиеся ребра? (спондилокостальная дисплазия)

• • 

Есть ли аплазия, гипоплазия или псевдоартроз ключицы? (ключично-краниальная дисплазия)

• • 

Аномальны ли лопатки? (гипоплазия или отсутствие при кампомелической дисплазии)

Оценка размеров грудной клетки и легких с помощью двумерного ультразвука.

Биометрия грудной клетки и легких была тщательно изучена для выявления плодов с высоким риском развития гипоплазии легких. В таблице 11-11 перечислены дисплазии скелета, связанные с изменением размеров грудной клетки, а на рисунках 11-21 и 11-22 показаны особенности, связанные с гипопластией грудной клетки. Методы, используемые для измерения грудной клетки, легких и сердца с помощью 2D-сонографии, проиллюстрированы на рисунке 11-23 . Площади и объемы грудной клетки у плодов с известным сроком беременности можно оценить с помощью номограмм, воспроизведенных в Таблицах 11-12 и 11-13 . При неопределенном сроке беременности могут использоваться не зависящие от возраста соотношения, такие как соотношение окружности грудной клетки и живота (нормальное значение: от 0,77 до 1,01) и соотношение окружности грудной клетки и головы (нормальное значение: от 0,56 до 1,04).

ТАБЛИЦА 11-11

Дисплазии скелета, Связанные С изменением размеров грудной клетки

Длинная, узкая грудная клетка

Удушающая дисплазия грудной клетки (Jeune)

Хондроэктодермальная дисплазия (Эллис–ван Кревельд)

Метатропная дисплазия

Фиброхондрогенез

Ателостеогенез

Камптомелическая дисплазия

Синдром Ярхо-Левина

Ахондрогенез

Несовершенный остеогенез II типа

Гипофосфатазия

Диссегментарная дисплазия

Клидокраниальная дисплазия

Короткая грудная клетка

Несовершенный остеогенез (тип II)

Дисплазия Найеста (метатропная дисплазия II типа)

Синдром Пена-Шокейра

Гипопластическая грудная клетка

Синдром короткого ребра–полидактилия (тип I, тип II)

Танатофорная дисплазия

Цереброкостомандибулярный синдром

Синдром Клидокраниальной дисплазии

Гомозиготная ахондроплазия

Синдром Мельника-Нидлза (остеодиспластика)

Фиброхондрогенез

Отопалатодигитальный синдром II типа

РИС. 11-21

Продольный разрез плода с танатофорной дисплазией. Обратите внимание на значительную диспропорцию между грудной клеткой и животом.

РИС. 11-22

Чрезвычайно короткие ребра у плода с синдромом коротких ребер–полидактилия.

РИС. 11-23

Иллюстрация различных методов измерения размеров грудной клетки, легких и сердца. A, Окружность грудной клетки. B, окружность сердца. C, соотношение диаметра легкого и площади грудной клетки. D, соотношение площади сердца и легких.

ТАБЛИЦА 11-12

Площадь легких (отслеживание вручную [2,5-й, 50-й, 97,5-й процентили]) и объем легких от 12 до 32 недель беременности

Недели	ОБЛАСТЬ ЛЕВОГО ЛЕГКОГО	ОБЛАСТЬ ПРАВОГО ЛЕГКОГО	ОБЪЕМ ЛЕВОГО ЛЕГКОГО	ОБЪЕМ ПРАВОГО ЛЕГКОГО	ОБЩИЙ ОБЪЕМ ЛЕГКИХ
2.5-й	50-й	97,5 тыс.	2.5-й	50-й	97,5 тыс.	2.5-й	50-й	97,5 тыс.	2.5-й	50-й	97,5 тыс.	2.5-й	50-й	97,5 тыс.
12	20	36	51	44	58	71	0.63	0.64	0.65	0.59	0.6	0.62	1.37	1.56	1.75
13	26	47	68	42	69	96	0.37	0.57	0.77	0.5	0.75	1	0.85	1.4	1.94
14	36	62	89	48	88	129	0.26	0.69	1.11	0.54	1.06	1.58	0.7	1.65	2.61
15	49	82	114	61	115	169	0.31	0.97	1.64	0.7	1.53	2.36	0.9	2.32	3.74
16	65	104	144	80	148	215	0.49	1.42	2.35	1	2.16	3.33	1.42	3.36	5.31
17	83	130	177	105	186	267	0.79	2.02	3.24	1.42	2.96	4.51	2.25	4.77	7.29
18	103	158	213	134	229	323	1.22	2.76	4.3	1.97	3.92	5.87	3.36	6.52	9.67
19	125	188	252	168	275	383	1.75	3.63	5.51	2.64	5.04	7.44	4.72	8.57	12.4
20	148	220	293	204	325	447	2.38	4.62	6.85	3.43	6.31	9.19	6.31	10.9	15.5
21	172	254	335	243	378	512	3.09	5.71	8.33	4.33	7.73	11.1	8.1	13.5	18.9
22	196	288	380	283	432	580	3.87	6.9	9.92	5.34	9.28	13.2	10.1	16.3	22.6
23	220	323	425	325	486	648	4.71	8.16	11.6	6.45	11	15.5	12.2	19.3	26.5
24	244	358	471	366	541	716	5.58	9.49	13.4	7.64	12.8	17.9	14.4	22.5	30.7
25	268	392	517	406	595	783	6.49	10.9	15.3	8.9	14.7	20.5	16.6	25.8	35
26	290	426	563	445	647	849	7.4	12.3	17.2	10.2	16.7	23.2	18.9	29.2	39.5
27	310	459	609	482	697	913	8.31	13.7	19.1	11.6	18.8	26	21.2	32.7	44.1
28	328	491	653	515	744	973	9.19	15.1	21.1	13	21	29	23.5	36.1	48.7
29	344	521	697	545	787	1029	10	16.6	23.1	14.4	23.2	32	25.7	39.6	53.4
30	358	548	738	569	825	1081	10.8	17.9	25	15.9	25.5	35.1	27.7	42.9	58.1
31	368	573	777	589	858	1127	11.5	19.3	27	17.2	27.7	38.2	29.6	46.2	62.7
32	374	594	814	602	885	1167	12.1	20.5	28.9	18.6	30	41.3	31.3	49.3	67.3

От Peralta CF, Cavoretto P., Csapo B и др.: Оценка площади легких у нормальных плодов на сроке 12-32 недели. Ультразвуковое акушерско-гинекологическое исследование 26: 718-724, 2005; Перальта К.Ф., Каворетто П., Чапо Б. и др.: Объемы легких и сердца по данным трехмерного ультразвука у нормальных плодов на сроке беременности 12-32 недели. Ультразвуковое акушерство и гинекология 27: 128-133, 2006.

ТАБЛИЦА 11-13

Диаметр грудной клетки (10-й, 50-й, 90-й процентили) От 12 до 41 недели беременности

	ПЕРЕДНЕЗАДНИЙ ДИАМЕТР ГРУДНОЙ КЛЕТКИ	ПОПЕРЕЧНЫЙ ДИАМЕТР ГРУДНОЙ КЛЕТКИ	ОКРУЖНОСТЬ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ
Недели	10-й	50-й	90-е	10-й	50-й	90-е	10-й	50-й	90-е
12	11.7	14.2	16.5	11.7	14.2	16.5	11.7	14.2	16.5
13	14.3	17.2	19.8	14.3	17.2	19.8	14.3	17.2	19.8
14	17.1	20.3	23.3	17.1	20.3	23.3	17.1	20.3	23.3
15	19.9	23.4	26.7	19.9	23.4	26.7	19.9	23.4	26.7
16	22.8	26.5	30.2	22.8	26.5	30.2	22.8	26.5	30.2
17	25.8	29.6	33.6	25.8	29.6	33.6	25.8	29.6	33.6
18	28.7	32.6	37.0	28.7	32.6	37.0	28.7	32.6	37.0
19	31.6	35.6	40.5	31.6	35.6	40.5	31.6	35.6	40.5
20	34.2	38.5	43.9	34.2	38.5	43.9	34.2	38.5	43.9
21	36.8	41.4	47.2	36.8	41.4	47.2	36.8	41.4	47.2
22	39.2	44.3	50.4	39.2	44.3	50.4	39.2	44.3	50.4
23	41.5	47.2	53.6	41.5	47.2	53.6	41.5	47.2	53.6
24	43.9	50.0	56.6	43.9	50.0	56.6	43.9	50.0	56.6
25	46.5	52.8	59.5	46.5	52.8	59.5	46.5	52.8	59.5
26	49.1	55.5	62.3	49.1	55.5	62.3	49.1	55.5	62.3
27	51.7	58.2	64.9	51.7	58.2	64.9	51.7	58.2	64.9
28	54.2	60.8	67.4	54.2	60.8	67.4	54.2	60.8	67.4
29	56.6	63.4	69.8	56.6	63.4	69.8	56.6	63.4	69.8
30	58.9	65.9	72.3	58.9	65.9	72.3	58.9	65.9	72.3
31	61.1	68.4	74.9	61.1	68.4	74.9	61.1	68.4	74.9
32	63.2	70.9	77.7	63.2	70.9	77.7	63.2	70.9	77.7
33	65.1	73.2	80.6	65.1	73.2	80.6	65.1	73.2	80.6
34	67.0	75.4	83.4	67.0	75.4	83.4	67.0	75.4	83.4
35	68.8	77.3	85.8	68.8	77.3	85.8	68.8	77.3	85.8
36	70.6	79.0	88.0	70.6	79.0	88.0	70.6	79.0	88.0
37	72.5	80.5	90.0	72.5	80.5	90.0	72.5	80.5	90.0
38	74.3	81.9	91.8	74.3	81.9	91.8	74.3	81.9	91.8
39	75.9	83.1	93.5	75.9	83.1	93.5	75.9	83.1	93.5
40	77.5	84.1	94.9	77.5	84.1	94.9	77.5	84.1	94.9
41	78.8	84.9	95.8	78.8	84.9	95.8	78.8	84.9	95.8

От Лессовея В.А., Шульцера М., Виттманна Б.К. и др.: Ультразвуковые биометрические карты плода для европеоидного населения Северной Америки. УЗИ J Clin 26(9): 433-453, 1998.

Сводная информация о диагностической точности биометрических параметров для диагностики гипоплазии легких представлена в таблице 11-14 . Особый интерес представляют измерения диаметра правого легкого или соотношения между диаметром правого легкого и окружностью грудной клетки, предложенные Merz и associates, которые сообщили, что у всех плодов с гипоплазией легких диаметр правого легкого был ниже 5-го процентиля для гестационного возраста, независимо от первичного заболевания (скелетные дисплазии [ n = 7], агенезия почек [ n = 11], диафрагмальная грыжа [ n = 7] и гидроторакс [ n = 2]). В другом исследовании 19 плодов с врожденной диафрагмальной грыжей Бахлманн и его коллеги продемонстрировали, что соотношение диаметра правого легкого к костной окружности грудной клетки выявляет все плоды с легочной гипоплазией со 100% чувствительностью и 100% специфичностью.

ТАБЛИЦА 11-14

Биометрические параметры, предложенные для оценки гипоплазии легких

Автор	Параметр	Плод в группе риска	Распространенность (%)	Чувствительность (%)	Специфичность (%)	Точность (%)	Популяция
Нимрод и др.	TC	45	38	88	96	93	PROM; маловодие; плевральный выпот; другие состояния, влияющие на рост легких
Хелинг и др.	TTD	29	55	44	50	46	Двусторонняя агенезия почек; двусторонние многокистозные почки; хронический ПРОМ <25 недель гестации; гидроторакс
APTD	57	42	52
LL	29	66	42
Лауди и др.	TC	40	43	94	38	61	Длительное маловодие из-за прооперированного или врожденного заболевания почек
CC / TC	76	50	61
TC / AC	69	71	70
LD	71	93	82
TC / AC	86	85	85
FL / AC	86	85	85
TC	71	89	83
Джерардс и др.	3D LV	33	48.5	62	100	81	2DU и 3DU у 33 плодов с риском гипоплазии легких
TC vs FL	25	100	64
TC / AC	81	59	70
TA/HA	94	47	70
Вергани и др.	3D LV	32	41	85	95	93	35 плодов подвержены риску гипоплазии легких, включая пороки развития скелета, разрыв плодных оболочек, гидроторакс и билатеральную дисплазию почек
TC	23	89	62
TC / AC	46	74	63
TA/HA	23	95	65
Уивер и др.	FL / AC < 0,124	23	52	75	91	83	23 плода с подтвержденной дисплазией скелета
FL / AC < 0,16	83.3	41	63
O / E TLV < 47,9	75	81	78

2D, двумерный; 3D, трехмерный; AC, окружность живота; APTD, переднезадний диаметр грудной клетки; CC, окружность сердца; FL, длина бедра; HA, площадь сердца; LD, диаметр легкого; LL, длина легкого; LV, объем легкого; O / E TLV, наблюдаемый и ожидаемый общий объем легких; PROM, преждевременный разрыв плодных оболочек; TA, область грудной клетки; TC, окружность грудной клетки; TTD, поперечный диаметр грудной клетки УЗИ, ультразвуковое исследование.

Короткая длина бедра и прогнозирование летальности при скелетных дисплазиях.

Рахемтулла и его коллеги изучили 18 плодов с дисплазиями скелета, у которых все летальные случаи были связаны с отношением длины бедра к окружности живота, равным 0,16. Хотя тест выявил летальные случаи со 100% чувствительностью, два случая ахондроплазии были ошибочно идентифицированы как летальные при использовании этого метода. Другой подход был предложен Хершем и его коллегами, которые предсказали летальность в 23 из 25 случаев скелетных дисплазий при длине бедра ниже 1-го процентиля для гестационного возраста и наличии колоколообразной грудной клетки или сниженной эхогенности кости.

Волюметрия легких методом трехмерной сонографии.

Волюметрия легких плода методом 3D-сонографии проводилась с использованием двух методик: мультипланарной ( рис. 11-24 ) и ГОЛОСОВОЙ (компьютерный анализ виртуальных органов, GE Medical Systems, Милуоки, Висконсин) ( рис. 11-25 ). Номограммы для волюметрии легких с использованием 3D-сонографии доступны в литературе (см. Таблицу 11-12 ). Калаче и его коллеги продемонстрировали, что как 3D-мультипланарный, так и 3D-голосовой режимы могут использоваться для измерения объемов легких плода, наблюдение, которое впоследствии было подтверждено Moeglin и associates. Потенциальным преимуществом ВОКАЛЬНОЙ техники является возможность получения тонких контуров легких, что может быть особенно ценно, когда контур органа неправильный, например, в случаях врожденной диафрагмальной грыжи. Напротив, измерение объема легких с использованием мультипланарного 3D-метода выполняется быстрее и обычно занимает менее 5 минут. Объемы лучше всего оцениваются, когда наборы данных получены с использованием поперечного обзора грудной клетки плода. Руано и его коллеги сравнили объемные измерения легких плода, полученные с использованием ВОКАЛЬНОГО метода, с объемами легких, рассчитанными во время аутопсии в 8 случаях врожденной диафрагмальной грыжи и у 25 контрольных плодов без пороков развития легких. Средняя относительная погрешность 3D-сонографии для оценки фактического объема легких составила -7,19% (диапазон от -42,70% до +18,11%) в случаях врожденной диафрагмальной грыжи и -0,72% (диапазон от -30,25% до +19,22%) у нормальных плодов. Баррос и его коллеги изучили 24 плода с дисплазией скелета и измерили общий объем легких с помощью VOCAL. Аномально уменьшенный объем легких был определен как ниже 5-го процентиля гестационного возраста. Из 18 плодов, у которых при рождении была диагностирована летальная гипоплазия легких, у 83% общий объем легких был ниже 5-го процентиля для гестационного возраста. Объем легких более точно предсказывает легочную гипоплазию, чем окружность грудной клетки, соотношение окружности грудной клетки к окружности брюшной полости и соотношение площади грудной клетки к площади сердца.

РИС. 11-24

Трехмерные ультразвуковые измерения легких плода с использованием мультипланарного метода. Обратите внимание на последовательности изображений (зеленые вертикальные линии ), используемые для получения поперечных изображений легкого. Показано правое легкое (RLu). Объем легкого плода определяется путем прокрутки поперечной плоскости ( зеленая стрелка ). LLu — левое легкое.

(От Калаче К. Д., Эспинозы Дж., Чайворапонгсы Т. и др.: Трехмерное ультразвуковое измерение объема легких плода: систематическое исследование, сравнивающее мультипланарный метод с ротационной (вокальной) техникой. Ультразвуковое акушерско-гинекологическое исследование 21; 111, 2003.)

РИС. 11-25

Трехмерная ультразвуковая модель объема правого легкого, полученная с помощью VOCAL. Обратите внимание на углубление сердца плода ( звездочка ). Вид спереди показан слева, а вид сбоку — справа.

(От Калаче К. Д., Эспинозы Дж., Чайворапонгсы Т. и др.: Трехмерное ультразвуковое измерение объема легких плода: систематическое исследование, сравнивающее мультипланарный метод с ротационной (вокальной) техникой. Ультразвуковое акушерско-гинекологическое исследование 21; 111, 2003.)

Оценка гипоплазии легких с помощью магнитно-резонансной томографии.

Параметры, предлагаемые для оценки объема легких с помощью МРТ, включают относительный объем легких (отношение наблюдаемого объема легких к ожидаемому), соотношение объема легких к предполагаемой массе плода (LV / EFW) и интенсивность сигнала легких / спинномозговой жидкости (L / SF). Объем легких плода линейно увеличивается в течение срока беременности, при этом объем правого легкого составляет 56% от общего объема легких плода. Объем легких, оцениваемый с помощью МРТ, значительно снижен у плодов с риском легочной гипоплазии, и МРТ может быть эффективнее сонографии. Кроме того, сообщалось о снижении интенсивности сигнала и изменении соотношения L / SF при Т2-взвешенной визуализации у плодов с гипоплазией легких.

Допплерографическая оценка потока жидкости в трахее.

Калаче и его коллеги предположили, что объем легочной жидкости, вытесненной в трахее, может быть полезен для анализа функции легких плода. Исследователи проверили эту гипотезу в исследовании «случай-контроль», которое включало шесть случаев врожденной диафрагмальной грыжи и контрольную группу из пяти здоровых плодов, соответствующих гестационному возрасту. Анализируемые параметры включали (1) продолжительность фазы вдоха; (2) продолжительность фазы выдоха; (3) пиковые скорости во время вдоха и выдоха; и (4) оценку объема вытесненной жидкости в трахее во время дыхания, рассчитанную как

Объем = VTI × π × ( d × 0,5 ) 2

где VTI = скорость, интервал времени и d = расстояние. Расчетный объемный поток в трахее, связанный с дыханием, при неосложненной беременности увеличивался с возрастом беременности (с 0,21 ± 0,10 мл / вдох на 26 неделе до 1,37 ± 0,48 мл / вдох на 36 неделе беременности) и был значительно ниже у плодов с диафрагмальной грыжей, умерших от гипоплазии легких. Объемный кровоток в трахее у выживших был сопоставим с таковым у контрольных субъектов.

Допплеровская велосиметрия легочных артерий.

Недоразвитие и структурные изменения легочного сосудистого русла в случаях гипоплазии легких могут приводить к повышению сопротивления легочных сосудов и снижению податливости легочной артерии. Поэтому несколько исследователей попытались использовать допплерометрию легочных артерий и их ветвей в попытке идентифицировать плоды с риском развития гипоплазии легких. Однако наблюдаемое увеличение показателей резистентности или пульсации у плодов с риском развития гипоплазии легких не было последовательно задокументировано, и когда оно присутствует, не было обнаружено превышения показателей грудной клетки. Другие доплеровские параметры, такие как время ускорения, также были предложены для идентификации плодов с риском развития гипоплазии легких.

Оценка состояния кистей и Стоп

Следует осмотреть кисти и стопы плода, чтобы исключить полидактилию ( рис. 11-26 ), брахидактилию и крайние деформации осанки, такие как те, которые наблюдаются при диастрофической дисплазии. В таблице 11-15 приведена номограмма размеров стоп плода на протяжении всей беременности. В таблице 11-16 показаны нарушения, связанные с деформациями кистей и стоп. Диспропорция между кистями, стопами и другими частями конечностей также может быть признаком скелетных дисплазий. Рисунок 11-27 иллюстрирует взаимосвязь между длиной бедра и длиной стопы. Соотношение длины бедра и стопы практически постоянно с 14 по 40 неделю беременности, со средним значением 0,99 (стандартное отклонение ± 0,06). Соотношение ниже 0,87 считается ненормальным. Хотя сообщалось, что у плодов с дисплазиями скелета аномально низкие показатели, требуется больше опыта, чтобы установить диагностическую ценность этого метода. Ожидается, что небольшая часть нормальных плодов может иметь ненормальное соотношение. Как и в случае с другими биометрическими параметрами конечностей, большие отклонения от нижней границы нормы, вероятно, будут значительными.

РИС. 11-26

Объем, визуализированный на двухмерном (A ) и трехмерном (B ) ультразвуковых исследованиях в режиме HDlive, показывает постаксиальную полидактилию (стрелка ).

ТАБЛИЦА 11-15

Номограмма длины стопы плода (3-й, 50-й и 97-й процентили) На протяжении беременности (сантиметры)

	ДЛИНА СТОПЫ
Недели	3-й	50-й	97-й
12	5.9	8.9	11.8
13	8.5	11.7	14.9
14	11.3	14.6	18.0
15	14.0	17.6	21.2
16	16.8	20.6	24.4
17	19.6	23.6	27.6
18	22.4	26.6	30.8
19	25.2	29.6	34.0
20	28.0	32.6	37.2
21	30.8	35.6	40.4
22	33.5	38.6	43.6
23	36.2	41.5	46.7
24	38.9	44.4	49.8
25	41.5	47.2	52.8
26	44.1	50.0	55.8
27	46.6	52.7	58.7
28	49.1	55.3	61.6
29	51.4	57.9	64.3
30	53.7	60.4	67.0
31	55.9	62.8	69.6
32	58.0	65.1	72.1
33	60.0	67.3	74.5
34	61.9	69.4	76.8
35	63.7	71.4	79.0
36	65.4	73.3	81.1
37	66.9	75.0	83.1
38	68.4	76.7	85.0
39	69.7	78.2	86.7
40	70.9	79.6	88.3
41	71.9	80.8	89.7
42	72.8	81.9	91.0

От Читти Л.С., Альтмана Д.Г.: Диаграммы размеров плода: кости конечностей. Br J Obstet Gynaecol 109: 919-929, 2002.

ТАБЛИЦА 11-16

Дисплазии скелета, Связанные С полидактилией и синдактилией

Постаксиальная Полидактилия

Хондроэктодермальная дисплазия

Синдром короткого ребра–полидактилия (тип I, тип II)

Удушающая дисплазия грудной клетки

Отопалатодигитальный синдром

Мезомелиальная дисплазия типа Вернера (связана с отсутствием больших пальцев)

Преаксиальная полидактилия

Хондроэктодермальная дисплазия

Синдром короткого ребра–полидактилия II типа

Синдром Карпентера

Синдактилия

Польский синдром

Акроцефалосиндактилия (синдром Карпентера, синдром Аперта)

Отопалатодигитальный синдром II типа

Мезомелиальная дисплазия, тип Вернера

Тромбоцитопения с синдромом отсутствия лучевой кости (TAR)

Брахидактилия

Мезомелиальная дисплазия, тип Робиноу

Отопалатодигитальный синдром

Большие пальцы автостопщика

Диастрофическая дисплазия

Деформация косолапости

Диастрофическая дисплазия

Несовершенный остеогенез

Дисплазия Найеста

Спондилоэпифизарная дисплазия

РИС. 11-27

Взаимосвязь между длиной бедра (мм) и длиной стопы (см).

Оценка состояния черепа плода

Некоторые дисплазии скелета связаны с дефектами мембранозного окостенения, и, следовательно, поражаются кости черепа. Исследование костей черепа может выявить слабое окостенение (см. Рис. 11-17 ), выпуклость лобной части ( рис. 11-28 ) или деформацию в виде листа клевера ( рис. 11-29 ). Втаблице 11-17 представлены аномалии черепа и лица при различных скелетных дисплазиях.

РИС. 11-28

Фронтальное смещение ( стрелка ) в сагиттальной плоскости плода с ахондроплазией.

РИС. 11-29

Череп в виде листа клевера легкой степени выраженности у пациента с танатофорной дисплазией. A, плоскость поперечного сечения. B, плоскость короны.

ТАБЛИЦА 11-17

Дисплазии скелета, Связанные С деформациями черепа и лица

Большая Голова

Ахондроплазия

Ахондрогенез

Танатофорная дисплазия

Несовершенный остеогенез

Клидокраниальная дисплазия

Гипофосфатазия

Кампомелическая дисплазия

Синдром короткого ребра–полидактилия III типа

Мезомелическая дисплазия Робиноу

Отопалатодигитальный синдром

Череп В виде Листа клевера

Танатофорная дисплазия

Кампомелическая дисплазия

Другой краниостеноз

Синдром Аперта

Синдром Карпентера

Врожденная Катаракта

Точечная кондродисплазия

Волчья пасть

Удушающая дисплазия грудной клетки

Дисплазия Найеста

Диастрофическая дисплазия

Спондилоэпифизарная дисплазия

Кампомелическая дисплазия

Синдром Ярхо-Левина

Синдром Эллиса–ван Кревельда

Синдром короткого ребра–полидактилия II типа

Метатропная дисплазия

Отопалатодигитальный синдром II типа

Диссегментарная дисплазия

Синдром Роберта

Короткая Верхняя губа

Хондроэктодермальная дисплазия

Микрогнатия

Кампомелическая дисплазия

Диастрофическая дисплазия

Weissenbacher-Zweymüller syndrome

Отопалатодигитальный синдром

Синдром Пена-Шокейра

Тромбоцитопения – синдром отсутствия лучевой кости (TAR)

Синдром Лангера

Оценка лица плода

Ультразвуковое исследование лица плода имеет большое значение для оценки и диагностики дисплазий скелета, поскольку многие из этих нарушений связаны с характерными аномалиями. Сонографическая оценка лица плода легко выполняется у большого процента пациенток в период от 16 до 20 недель беременности и далее. Единственным наиболее надежным видом для выявления аномалий лица является сагиттальная плоскость. Этот снимок позволяет определить гипоплазию средней части лица, которая встречается при нескольких дисплазиях скелета, таких как танатофорная дисплазия, ахондроплазия, кампомелическая дисплазия, несовершенный остеогенез и врожденная спондилоэпифизарная дисплазия.

В случаях срединной расщелины центральная часть верхней губы отсутствует, и при сагиттальном осмотре по средней линии верхняя губа не видна. При двусторонней расщелине губы вид по средней линии может меняться в зависимости от количества остаточной ткани предчелюстного отдела, присутствующей по средней линии. При односторонней расщелине губы сагиттальное сканирование по средней линии может быть относительно нормальным, но при парасагиттальном осмотре расщелина будет видна. Наличие расщелины следует подтвердить визуализацией губ в корональной плоскости.

Волчья пасть встречается у 66% пациентов с заячьей губой. Изолированную волчью пасть сложнее диагностировать с помощью ультразвука из-за затенения лицевых костей. Было показано, что 3D-сонография превосходит 2D-сонографию для пренатальной диагностики расщелины губы и неба. Потенциальные преимущества 3D-сонографии перед 2D-сонографией заключаются в следующем: (1) может быть отображен истинный вид коронки губ, даже если исходная плоскость сканирования была получена с другой ориентацией; (2) Стандартизированная мультипланарная 3D-визуализация облегчает успешную демонстрацию альвеолярного отростка верхней челюсти в подозрительных случаях; и (3) альвеолярный отросток верхней челюсти может быть более точно локализован с помощью мультипланарного метода, поскольку эту область легко принять за нижнечелюстной отросток. Визуализированные изображения расщелины губы / неба также были особенно полезны для консультирования пациентов. Для антенатальной характеристики расщелины лица, в частности, расщелины твердого неба, была предложена новая методика визуализации неба плода, получившая название 3D reverse face view. Этот метод заключается в повороте объемного набора данных на 180 градусов вокруг вертикальной оси для исследования вторичного неба. Кэмпбелл и партнеры сообщили, что расщелина мягкого неба была пропущена только в одном из восьми случаев подозрения на орофациальную расщелину при использовании этого метода визуализации. Недавние исследования рекомендуют использовать МРТ для оценки заячьей губы и неба плода, выявленных с помощью сонографии. МРТ, по-видимому, обеспечивает лучшую оценку степени поражения вторичного неба и протяженности расщелины, поскольку артефакты затенения соседних костных структур не влияют на МРТ-изображения плода.

Микрогнатия часто наблюдается в случаях дисплазии скелета ( Таблица 11-18 ). В попытке предоставить объективный инструмент для пренатальной диагностики микрогнатии Паладини и его коллеги предложили челюстной индекс, который рассчитывается как отношение переднезаднего диаметра нижней челюсти к бипариетальному диаметру. В популяции из 198 плодов с врожденными аномалиями (у 11 из которых была микрогнатия при вскрытии или при рождении) челюстной индекс ниже 23 правильно идентифицировал все случаи микрогнатии с частотой ложноположительных результатов в 2%. Роттен и его коллеги предложили два параметра для различения ретрогнатии и микрогнатии: нижний лицевой угол ( рис. 11-30 ) и соотношение ширины нижней челюсти к ширине верхней челюсти (MD / MX) ( рис. 11-31 ). Нижний лицевой угол определяется как угол между двумя линиями, проведенными на сагиттальном виде лица плода в профиль: (1) контрольная линия, ортогональная вертикальной части лба, на уровне синостоза костей носа, и (2) профильная линия, соединяющая кончик мозжечка с передней границей более выступающей губы. В популяции плодов с высоким риском лицевых аномалий при нижнем лицевом угле менее 50 градусов выявлялась ретрогнатия с чувствительностью 100% и специфичностью 98,9%. Соотношение MD/MX было рассчитано с использованием поперечных срезов нижней и верхнечелюстной челюстей, при этом фактические измерения проводились на 10 мм кзади от передней границы кости; соотношение MD/MX менее 0,8 (между 18 и 28 неделями беременности) правильно идентифицировало микрогнатию в трех случаях синдрома Тричера-Коллинза.

ТАБЛИЦА 11-18

Дисплазии скелета, Связанные С Микрогнатией

Кампомелическая дисплазия

Диастрофическая дисплазия

Отопалатодигитальный синдром

Ахондрогенез

Мезомелиальная дисплазия

Синдром Пена-Шокейра

Синдром Тричера-Коллинза

Акрофациальный дизостоз Nager

Гипогенез оромандибулярных конечностей

Синдром Гольденхара

Ателостеогенез

Гидролетальный синдром

РИС. 11-30

Нижний лицевой угол, полученный при сагиттальном взгляде на лицо плода. Угол образован опорной линией (1), перпендикулярной вертикальной части лба на уровне синостоза костей носа, и линией профиля (2), соединяющей кончик мозжечка с передней границей более выступающей губы.

(От Mittermayer C, Blaicher W, Brugger PC и др.: Расщелины на лице плода: пренатальная оценка губы и основного неба с помощью 2D и 3D ультразвука. Ultraschall Med 25:120-125, 2004.)

РИС . 11-31

Соотношение нижняя челюсть/ верхняя челюсть (MD/MX) рассчитывается с использованием поперечных срезов нижней челюсти (B ) и верхней челюсти (A ), при этом измерения выполняются на 10 мм кзади от передней костной границы.

Также следует измерить внутриорбитальный и межорбитальный диаметры, поскольку при дисплазии скелета может возникнуть гипертелоризм ( Таблица 11-19 ).

ТАБЛИЦА 11-19

Дисплазии скелета, Связанные С гипертелоризмом

Отопалатодигитальный синдром

Врожденный множественный артрогрипоз

Синдром Ларсена

Синдром Робертса

Клидокраниальная дисплазия

Ахондроплазия

Кампомелическая дисплазия

Синдром Гроба

Синдром Клиппеля-Фейля

Синдром Аперта

Деформация Шпренгеля

Мезомелиальная дисплазия

Синдром Холта-Орама

Оценка состояния позвоночника плода

Ультразвуковая оценка позвоночника плода должна проводиться у всех плодов с подозрением на дисплазии скелета. Следует оценить следующие параметры:

Тела позвонков.

Тела позвонков плода состоят из трех центров окостенения, представляющих тело позвонка, и двух пластинок. Аномалии центров окостенения тел позвонков плода могут приводить к образованию полупозвонков (см. Рис. 11-12 ), позвонков-бабочек, дисгенезии позвоночника (рис. 11-32 ) или блокирующих позвонков, вызывающих врожденный сколиоз (см. Рис. 11-10 и 11-11 ). Исследование сопутствующих аномалий в 27 случаях выявленного внутриутробно гемивертебра показало, что 16 (59%) имели дополнительные сопутствующие аномалии, включая аномалии желудочно-кишечного тракта, почек, лица, конечностей и черепа; выжили только пять плодов с дополнительными аномалиями. Обычно эти аномалии не являются фактором риска развития анеуплоидии. Дефекты ребер часто связаны с аномалиями тела грудного позвонка.

РИС . 11-32

Дисгенезия позвоночника, проявляющаяся сложной сегментацией позвонков между грудным и поясничным сегментами (А), облитерацией позвоночного канала (Б) и ущемлением спинного мозга (В).

Платиспондилию можно диагностировать с помощью сонографии высокого разрешения (см. Рис. 11-9 ). Объективная оценка плоскостопия достигается путем оценки соотношения между измерениями межпозвоночного пространства и высоты тела позвонка.

Перелом позвонков может быть продольным или поперечным, полным или неполным. Расщелины венечных позвонков являются результатом пропущенного сращения между передним и задним центрами первичной оссификации после 16 недель беременности и могут наблюдаться с помощью пренатальной сонографии. Считается, что сагиттальные расщелины в телах позвонков представляют собой локализованное расщепление хорды из-за спаек между эктодермой и энтодермой в эмбриональный период. Роль расщелины позвонков в диагностике скелетных дисплазий оценивалась Вествиком и Лахманом на основе Международного реестра скелетных дисплазий. Авторы сообщили о корональных и сагиттальных расщелинах при 40 различных аномалиях скелета. Корональные расщелины встречались чаще, чем сагиттальные, и в основном располагались в грудопоясничной области. Расщелины чаще всего наблюдались при ателостеогенезе (88%), за ними следовали точечная хондродисплазия (79%), диссегментарная дисплазия (73%), дисплазия Книеста (63%) и синдром коротких ребер–полидактилия (SRPS) (53%). Авторы пришли к выводу, что расщелины позвонков имеют важное диагностическое значение в этих группах скелетных дисплазий.

Искривление позвоночника.

Наиболее распространенной костной аномалией, вызывающей сколиоз, является односторонняя несегментированная перекладина с контралатеральным полупозвонком. Дизрафизм позвоночника также может возникать при врожденном сколиозе. Существует очевидная этиологическая взаимосвязь между дефектами нервной трубки и другими аномалиями позвоночника. У братьев и сестер младенцев с врожденным сколиозом риск развития дефектов нервной трубки составляет 4%. Этот повышенный риск присутствует у братьев и сестер детей с одним полупозвонком, а также с множественными аномалиями позвонков (с дефектами нервных дуг или без них). Дифференциальный диагноз сколиоза плода включает дефекты нервной трубки, обширные дефекты брюшной стенки, синдром амниотической повязки, каудальную регрессию и гемивертебральный синдром. Отсутствие окостенения тел поясничных позвонков было обнаружено при ахондрогенезе и других заболеваниях.

Мозговой конус.

Хупманн и соавторы провели детальную сонографическую оценку позвоночника плода и сообщили, что расстояние от кончика мозгового конуса до крестца было полезным для выявления плодов с дисплазиями скелета и укороченным туловищем ( рис. 11-33 ). В их исследовании все плоды с укороченным туловищем при рождении имели значительно меньшее расстояние от кончика срединного конуса до крестца по сравнению с нормальными плодами. Авторы предполагают, что оценка мозгового конуса может быть полезна при оценке дисплазий скелета.

РИС. 11-33

Мозговой конус ( стрелка ) у плода на 21 неделе беременности.

Оценка состояния внутренних органов

Для дифференциальной диагностики синдромов, связанных с аномалиями скелета плода, следует провести детальное обследование органов сердечно-сосудистой, мочеполовой, желудочно-кишечной и центральной нервной систем (ЦНС). Например, врожденный порок сердца является характерной чертой синдромов Эллиса–ван Кревельда и Холта-Орама.

Движения плода

Нормальную схему движений плода можно определить уже на 11 неделе беременности с помощью детальной анатомической оценки. Аномальные движения плода могут наблюдаться при скелетных заболеваниях, включающих контрактуры суставов, нарушения нервно-мышечной соединительной ткани, амиоплазию (отсутствие роста мышц), сосудистые нарушения и аномалии спинного мозга. Наиболее частыми состояниями, связанными с аномальными или отсутствующими движениями плода, являются последовательность деформации акинезии плода (FADS) или синдром Пена-Шокейра, а также артрогрипоз. При FADS наблюдается значительное снижение амплитуды, скорости и сложности движений плода. При артрогрипозе фиксируется положение дистальных отделов конечностей и уменьшается амплитуда движений конечностей. Абдулкадир и его коллеги сообщили о характерном паттерне движений у плода с танатофорной дисплазией на 32 неделе беременности, включая жесткое отведение конечностей, согнутые локти и колени, отсутствие синхронных движений, перерастянутую шею и ритмичную сегментацию движений туловища.

Оценка состояния новорожденного

Даже когда были предприняты все усилия для установления точного пренатального диагноза, всегда требуется тщательное обследование новорожденного. Оценка должна включать рентгенограммы скелета и подробное физическое обследование, проводимое генетиком или специалистом, имеющим опыт в области дисплазий скелета. Рентгенограммы должны включать переднезадний (AP), боковой и таунхаусный виды черепа, а также AP-виды позвоночника, конечностей и лопатки с отдельными снимками кистей и стоп. Вирамани и его коллеги сообщили, что полное рентгенологическое исследование скелета помогло установить правильный диагноз в 69% случаев всех дисплазий скелета. При летальных дисплазиях скелета следует проводить гистологическое исследование хрящево-костной ткани, поскольку эта информация может помочь врачу поставить конкретный диагноз. Хромосомные исследования также должны быть включены, поскольку существует определенная группа конституциональных нарушений костей, связанных с цитогенетическими аномалиями. В некоторых случаях полезны биохимические исследования (например, при гипофосфатазии). Анализ ферментативной активности может быть рассмотрен, если фенотип предполагает нарушение обмена веществ (например, мукополисахаридоз). Молекулярная диагностика может быть проведена при заболеваниях, при которых была выявлена определенная генетическая мутация, или при подозрении на конкретный диагноз, и рекомендуется сохранять ДНК во всех случаях. Секвенирование всего экзома становится все более полезным при диагностике предполагаемых генетических нарушений.

Повышенная прозрачность затылка и дисплазии скелета

При хромосомно нормальной беременности увеличение толщины просвета затылка (NT) связано с более высоким риском серьезных аномалий, включая дисплазии скелета. В одном многоцентровом проекте скрининга трисомии 21, проведенном на 100 000 беременностей при сочетании возраста матери и NT, была обнаружена значительная связь между повышенным NT и широким спектром скелетных дисплазий. Кроме того, несколько отчетов о случаях и небольшие серии подтвердили, что у хромосомно нормальных плодов может существовать связь между увеличенной толщиной NT и аномалиями скелета. Дисплазии скелета, связанные с увеличением толщины NT, перечислены в Таблице 11-20 .

ТАБЛИЦА 11-20

Дисплазии скелета, Связанные С увеличением толщины просвета затылка

Дисплазия скелета	Автор, Год выпуска
Ахондрогенез	Хьюитт, 1993 ; Сотилл, 1997 ; Фиск, 1991
Ахондроплазия	Фукада, 1997 ; Хернади, 1997
Удушающая дисплазия грудной клетки	Бен Ами, 1997 ; Се, 1999
Остеохондродисплазия Бломстранда	den Hollander, 1997
Кампомелическая дисплазия	Мишель-Калемар, 2004
Кампомелическая дисплазия	Hafner, 1998
Клидокраниальная дисплазия	Hiippala, 2001
Хондроэктодермальная дисплазия (Эллис–ван Кревельд)	Венкат-Раман, 2005
Диастрофическая дисплазия	НПО, 2007
Эктродактилия эктодермальная дисплазия	Люнг, 1995
Анемия Фанкони	Терканли, 2001
Последовательность деформации акинезии плода	Соука, 1998 ; Хайетт, 1997 ; Мадазли, 2002
Гипофосфатазия	Соука и др., 2002
Синдром Ярхо-Левина	Элиягу, 1997 ; Сука, 1998
Несовершенный остеогенез II	Макридимас, 2001
Несовершенный остеогенез III	Вимекарти, 2013
Синдром короткого ребра–полидактилия	Хилл, 1998
Сиреномелия	Хьюитт, 1993
Танатофорная дисплазия	Феррейра и др., 2004
Тромбоцитопения–радиальная аплазия	Уиттерс и др., 2005
Ассоциация VACTERL	Souka, 1998

ВАКУОЛЬ, атрезия позвоночника, анального отверстия, пороки сердца, трахеопищеводный свищ, аномалии почек, дефекты конечностей.

Надстрочными цифрами обозначены ссылки, перечисленные в конце главы.

Остеохондродисплазии

Все большее число скелетных дисплазий выявляется внутриутробно, и полный отчет о каждом заболевании выходит за рамки этой главы. Для получения подробной информации о классификации и молекулярной диагностике заболеваний скелета заинтересованному читателю следует обратиться к Международной нозологии и классификации конституциональных нарушений костей. Для получения подробной информации о методах пренатальной и постнатальной визуализации, применяемых для оценки дисплазий скелета, мы настоятельно рекомендуем книгу Дисплазии скелета плода и перинатала; Атлас мультимодальной визуализации Кристин Холл, Амаки Оффиа, Франчески Форзано, Марио Литуания, Мишель Финк и Деборы Краков. В следующем обсуждении представлены некоторые из наиболее распространенных заболеваний, имеющих отношение к пренатальной диагностике.

Ахондроплазия, Танатофорная дисплазия и ипохондроплазия

Ахондроплазия, танатофорная дисплазия и гипохондроплазия обсуждаются в одном разделе, поскольку эти нарушения вызваны различными мутациями в гене рецептора фактора роста фибробластов-3 ( FGFR3 ). Мутации в FGFR3 представляют собой мутации усиления функции, которые продуцируют конститутивно активный белок, способный инициировать внутриклеточные сигнальные пути в отсутствие связывания с лигандом. Эта активация приводит к преждевременному созреванию кости. Критическим клиническим различием между танатофорной дисплазией и ахондроплазией / ипохондроплазией является сильное укорочение ребер при танатофорной дисплазии, приводящее к ограничению объема легких, дыхательной недостаточности и смерти в течение нескольких часов или дней после рождения.

Ахондроплазия

Наиболее распространенной несмертельной дисплазией скелета является ахондроплазия, аутосомно-доминантное заболевание с полной пенетрантностью и предполагаемой распространенностью от 1 : 10 000 до 1 : 50 000 родов. Клинически характеризуется ризомелическим укорочением конечностей и легким искривлением конечностей, выраженным поясничным лордозом и увеличенной головкой. Кости кистей и стоп короткие (брахидактилия). Голова большая (макроцефалия), с выпуклостью лобной части, гипоплазией средней части лица, уплощенной переносицей и широкой нижней челюстью. Ахондроплазию часто ошибочно диагностируют во время беременности. Modaff и associates ретроспективно собрали данные 37 последовательных обращений младенцев с ахондроплазией, которым была выполнена пренатальная сонография. У девяти из 37 (24%) младенцев в семейном анамнезе была выявлена ахондроплазия; всем 9 был правильно поставлен пренатальный диагноз. Из 28 младенцев без ахондроплазии в семейном анамнезе у 16 (57%) были выявлены аномалии при ультразвуковом исследовании, хотя ни одному из них не был поставлен точный диагноз. Пятерым был поставлен соответствующий диагноз “наиболее вероятная” ахондроплазия, а еще четверым был поставлен неспецифический (но соответствующий) диагноз некоторой дисплазии скелета, не уточняющий иное. В семи случаях (25%) был поставлен неверный диагноз смертельного или очень тяжелого заболевания.

Основная трудность пренатальной диагностики этого состояния заключается в том, что аномальный рост длинных костей в большинстве случаев не распознается до третьего триместра беременности. Однако пренатальная диагностика ахондроплазии возможна, и о ней сообщалось. Например, “рука-трезубец” (увеличенный промежуток между третьим и четвертым пальцами) является специфическим признаком ахондроплазии ( рис. 11-34 ). Отчетливая разница в кривых роста длины бедра у гомозиготных, гетерозиготных и незатронутых детей от ахондропластических родителей была описана Пателем и Филли. У плодов с гомозиготной ахондроплазией наблюдалось раннее укорочение бедренной кости менее 3-го процентиля на сроке беременности от 14,0 до 16,5 недель (в среднем 15,6 недели), но у плодов с гетерозиготной ахондроплазией наблюдалось укорочение бедренной кости менее 3-го процентиля на сроке беременности от 18,2 до 26,2 недель (в среднем 21,5 недели). Недавно Тонни и коллеги сообщили о связи повышения NT в первом триместре беременности у плода с ахондроплазией, а Карадимас и соавторы сообщили о плоде с ахондроплазией и множественными краниосиностозами. Халил и его коллеги предположили, что увеличение проксимального угла бедра на 20-23 неделе беременности может выявить у плода ахондроплазию.

РИС. 11-34

А, Рисунок, демонстрирующий разделение третьего и четвертого пальцев. Б, Фотография ребенка с ахондроплазией и трезубой рукой. C, Внутриутробная сонограмма плода с ахондроплазией и трезубой кистью с разделением третьего и четвертого пальцев ( стрелка ).

Более 99% людей с ахондроплазией имеют одну из двух мутаций в гене FGFR3 , который расположен на коротком плече хромосомы 4. Наиболее распространенной мутацией является переход гуанин-аденин (G-to-A) в нуклеотиде 1138 в аминокислоте 380, и примерно у 1% пораженных особей наблюдается переход гуанин-цитозин (G-to-C) в том же нуклеотиде. Трансверсия происходит, когда пиримидин заменяет пурин, или наоборот, и точечная мутация происходит, когда пиримидин заменяет пиримидин или пурин заменяет пурин. Было показано, что мутация G380R приводит к конститутивной активации гена FGFR3 , который ингибирует пролиферацию и дифференцировку хондроцитов и отвечает за укорачивание длинных костей. Примечательно, что все новые мутации происходят по аллелю отца, что позволяет предположить, что повышенная изменчивость FGFR3 во время сперматогенеза связана с увеличением возраста отца. Молекулярная диагностика возможна при беременности, при которой у одного или обоих родителей ахондроплазия, либо в ткани плаценты, полученной путем взятия образца ворсин хориона (CVS), либо в клетках плода, полученных с помощью амниоцентеза. Молекулярный анализ также может выявить мутации у плодов с подозрением на ахондроплазию на основании результатов ультразвукового исследования.

Гетерозиготная ахондроплазия совместима с нормальной жизнью и интеллектуальным развитием. Однако аномалии цервикомедуллярного сочленения, которые могут привести к сдавлению спинного мозга, подвергают младенца с ахондроплазией риску летальных последствий. Цервикомедуллярная декомпрессионная хирургия может спасти жизнь за счет уменьшения неврологических осложнений, связанных с повреждением спинного мозга, и может устранить риск центрального апноэ, которое может привести к внезапной смерти. В гомозиготном состоянии (которое встречается у 25% потомства двух родителей с ахондроплазией) заболевание обычно приводит к летальному исходу в течение первых 2 лет жизни. Однако сообщалось о случае выживания до 37 месяцев. Рентгенологические характеристики гомозиготной ахондроплазии находятся между характеристиками танатофорной дисплазии и характеристиками гетерозиготной ахондроплазии.

Для лечения ахондроплазии было предложено введение гормона роста (GH). У детей, получавших ГР в течение 2 лет, годовой прирост роста (6,5 ± 1,8 см в первый год и 4,6 ± 1,6 см во второй год) был значительно больше, чем до лечения (3,9 ± 1,0 см). Однако сообщалось об индивидуальной вариабельности ответа на лечение ГР. Другие инновационные терапевтические подходы включают снижение активности тирозинкиназы FGFR3 селективными химическими ингибиторами, блокирующие антитела, препятствующие связыванию лигандов FGF с FGFR3 , и направленную сверхэкспрессию натрийуретического пептида С-типа.

Тяжелая ахондроплазия с задержкой развития и Черным акантозом.

Тавормина и соавторы идентифицировали миссенс-мутацию FGFR3 у четырех неродственных индивидуумов с дисплазиями скелета, приближающимися по тяжести к танатофорной дисплазии I типа. У трех из четырех человек в раннем детстве развились обширные очаги черного акантоза, они страдали тяжелыми неврологическими нарушениями и пережили младенчество без длительных мер жизнеобеспечения. Мутация FGFR3 , связанная с этим фенотипом (A1949T: Lys650Met), встречается в нуклеотиде, соседнем с мутацией при танатофорной дисплазии II типа (A1948G: Lys650Glu), и приводит к замене другой аминокислоты. Авторы исследования назвали фенотип, вызванный мутацией Lys650Met, “тяжелой ахондроплазией с задержкой развития и черным акантозом” (SADDAN), поскольку он значительно отличается от фенотипов других известных мутаций FGFR3 . САДДАН также связан с необычными деформациями костей, такими как изгиб бедренной кости с обратным (т. е. задним верхушечным) изгибом большеберцовой и малоберцовой костей и так называемым изгибом ключицы в виде бараньего рога. Это состояние не было связано с черепом типа «лист клевера» или краниосиностозом.

Танатофорная дисплазия

Танатофорная дисплазия является наиболее распространенной летальной скелетной дисплазией и характеризуется выраженной ризомелией, нормальной длиной туловища при узкой грудной клетке и большой головой с выступающим лбом. Это встречается у 0,24-0,69 из 10 000 родов. Были идентифицированы два подтипа (I и II), которые фенотипически различаются формой черепа и морфологией бедренной кости. Тип I обычно характеризуется изогнутой бедренной костью типа “телефонная трубка” (рис. 11-35 ) и отсутствием черепа в виде клевера или его слабой выраженностью, тогда как фенотип типа II характеризуется выраженным черепом в виде клевера (см. Рис. 11-29 ) и короткими, но прямыми длинными костями. Череп в виде листа клевера возникает в результате преждевременного закрытия венечного и лямбдовидного швов, неправильного развития основания черепа с вторичным синостозом или первичного нарушения развития головного мозга со вторичной деформацией черепа. Дифференциальный диагноз между двумя типами зависит от результатов рентгенографии и гистологических характеристик. Оба типа танатофорной дисплазии наследуются аутосомно-доминантным образом. Большинство случаев танатофорной дисплазии (все типы I и большинство случаев типа II) носят спорадический характер. Сообщалось о некоторых семейных случаях типа II. Различные мутации в гене FGFR3 вызывают каждый из двух типов танатофорной дисплазии. Три распространенные мутации (R248C, Y373C и S249C) обнаруживаются примерно у 90% пациентов с танатофорной дисплазией типа I. Важно отметить, что до 99% мутаций, вызывающих танатофорную дисплазию типа I, и более 99% мутаций, вызывающих танатофорную дисплазию типа II, могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетического тестирования FGFR3 . Мутация FGFR3 p.Lys650Glu был идентифицирован у всех лиц с танатофорной дисплазией II типа, и одна мутация (K650E) обнаруживается почти во всех случаях танатофорной дисплазии II типа. Кэмер и его коллеги описали пациента с распространенной мутацией танатофорной дисплазии I типа и клиническим фенотипом ахондроплазии. Хотя мозаицизм рассматривался как возможное объяснение более мягкого фенотипа, никаких следов мозаицизма не было обнаружено в клетках слизистой оболочки щек или крови.

РИС. 11-35

А, Рентгенограмма пациента с танатофорной дисплазией. Выраженное укорочение конечности и характерный изгиб бедренной кости “телефонной трубкой”. B, Сонограмма плода с танатофорной дисплазией с выраженным укорочением и искривлением бедренной кости.

Результаты пренатальной сонографии зависят от конкретного типа танатофорной дисплазии. Ассоциация черепа с микромелией в виде листа клевера характерна для танатофорной дисплазии II типа. Хотя кампомелический синдром также может быть связан с черепом в виде листа клевера, микромелия не является признаком этого состояния. Вентрикуломегалия, макрокраниум и многоводие часто наблюдаются при танатофорной дисплазии. Гипоплазия мозжечка наблюдается примерно в 37% случаев в послеродовой серии. Имеется относительно большая голень с выступающим лбом, седловидным носом и гипертелоризмом. Дополнительные данные включают короткие ребра, плоскостопие (см. рис. 11-9 и рис. 11-36 ), а также короткие и широкие трубчатые кости кистей и стоп.

РИС. 11-36

Плоскостопие у плода с танатофорной дисплазией.

(Любезно предоставлено Тирой Тонгсонг, доктором медицинских наук, и Сучайей Луэван, доктором медицинских наук.)

Танатофорная дисплазия связана со специфическим типом пороков развития головного мозга, характеризующихся мегалэнцефалией (100%), дисплазией гиппокампа (100%), рудиментарной зубчатой извилиной (100%), полимикрогирией (97%), увеличением височных долей (93%), аномально глубокими поперечными бороздами в нижнемедиальной части височной доли (88%), субэпендимальной нейрональной гетеротопией (81%) и субарахноидальной нейроглиальная гетеротопия (79%). Этот тип аномалий головного мозга широко описан в литературе по невропатологии и с одинаковой частотой наблюдается при двух типах танатофорной дисплазии. Исследования, проведенные на моделях танатофорной дисплазии у мышей, предполагают, что пороки развития коры являются результатом сложных нарушений кортикального рисунка, пролиферации и апоптоза. Результатом являются аномалии извилистого рисунка, региональная дисплазия и измененная площадь поверхности (особенно гиперплазия височной доли и преждевременное образование борозд). Макроскопические аномалии извилин и увеличение височных долей характерны для данного заболевания и уже присутствуют в середине беременности к моменту проведения ультразвукового исследования.

Дифференциальные диагнозы танатофорной дисплазии включают SRPS, гомозиготную ахондроплазию (при которой обычно страдают оба родителя) и асфиксионную дисплазию грудной клетки (различают по небольшому укорочению длинных костей и нормальных позвонков). Проанализировав рентгенологические данные нескольких случаев танатофорной дисплазии, Хортон и его коллеги смогли выделить группу отдельных образований, характеризующихся тяжелой плоскостопием. К этим заболеваниям относятся платиспондильные летальные остеохондродисплазии типа Торранса, Сан-Диего, Латтона и Шираза. Дифференциальный диагноз между этими образованиями основан на гистологических и рентгенологических характеристиках. Лица с платиспондильной летальной дисплазией скелета типа Сан-Диего имеют мутации FGFR3 , о которых ранее сообщалось в связи с танатофорной дисплазией типа I.

Танатофорная дисплазия — заболевание, приводящее к летальному исходу, хотя сообщалось о выживании в течение нескольких месяцев. Диагноз с помощью пренатальной сонографии был задокументирован, включая случай тройной беременности. Доступна пренатальная диагностика с помощью CVS или амниоцентеза.

Гипохондроплазия

Гипохондроплазия — это аутосомно-доминантное заболевание, напоминающее ахондроплазию, хотя клинические симптомы и рентгенологические особенности при гипохондроплазии обычно более мягкие, чем при ахондроплазии. Гипохондроплазия может быть результатом мутации в гене FGFR3 , даже если подозревалась генетическая гетерогенность. Частота и распространенность этого заболевания не определены, отчасти из-за отсутствия согласия относительно окончательного набора диагностических критериев, что затрудняет обзор данных многих исследований, представленных в литературе. Большинство случаев заболевания возникают спорадически в результате новой мутации.

Две мутации FGFR3 (C1620A и C1620G) приводят к замене лизина на аспарагин в кодоне 540 (N540K) и, как было показано, вызывают гипохондроплазию. Было высказано предположение, что несколько других мутаций FGFR3 вызывают небольшое количество случаев гипохондроплазии. Кроме того, было высказано предположение, что ген IGF1 связан с гипохондроплазией, хотя патогенетических мутаций выявлено не было.

Дифференциальный диагноз между этим заболеванием и ахондроплазией основан на сохранении головки и отсутствии изгиба большеберцовой кости при гипохондроплазии. Однако следует отметить, что дисгенезия медиальной височной доли, аналогичная той, которая наблюдается у пациентов с танатофорной дисплазией, была описана у трех пациентов с мутацией C1620A в гене FGFR3 . Таким образом, аномалии головного мозга, которые обычно наблюдаются при гипохондроплазии и танатофорной дисплазии, можно использовать, чтобы отличить их от ахондроплазии. В отличие от ахондроплазии, череп, таз и руки в основном нормальные.

Хотя гипохондроплазия, как правило, впервые выявляется в детском возрасте, сообщалось о пренатальной диагностике у плодов из группы риска. Уменьшенная длина бедренной кости и нормальный рост черепа были предложены в качестве потенциальных сонографических маркеров для пренатальной диагностики гипохондроплазии. Может быть возможна диагностика на основе ДНК с помощью CVS или амниоцентеза. Было рекомендовано, чтобы молекулярный анализ включал мутации как при ахондроплазии, так и при ипохондроплазии. Ван и его коллеги сообщили о молекулярном диагнозе в китайской семье с гипохондроплазией в анамнезе с использованием секвенирования следующего поколения на основе микрочипов (NGS) для оценки генов, связанных с заболеванием, FGFR3 и белка олигомерного матрикса хряща (COMP). Аналогичным образом, Чен и его коллеги сообщили о мутации в FGFR3 у плода с очень короткими конечностями. Первоначальным диагнозом была ахондроплазия; однако исследование FGFR3 показало мутацию de novo для гипохондроплазии. Наиболее распространенными мутациями являются N540K в домене тирозинкиназы 1, G342C и Y278C. Гипохондроплазия также была зарегистрирована при дисхондростеозе Лери-Вейля и имеет сходные клинические характеристики с синдромом Тернера.

Фиброхондрогенез и ателостеогенез

Эти два состояния имеют клиническую картину, сходную с танатофорной дисплазией. Дифференциальный диагноз между этими нарушениями внутриутробно затруднен. Фиброхондрогенез и ателостеогенез встречаются крайне редко, и зарегистрировано лишь несколько случаев каждого из них.

Фиброхондрогенез

Это заболевание скелета является очень редкой летальной хондродисплазией. Первый случай был описан в 1978 году Лаццарони-Фоссати и его коллегами. Это заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом и характеризуется микромелией со значительным расширением метафизаров, нормальным размером головы, плоским лицом, уплощенной переносицей с загнутыми вперед ноздрями, выпуклыми глазами, недоминерализованным черепом, плоскостопием, расщелиной тел позвонков и узкой колоколообразной грудной клеткой. Расширение метафиза не является признаком танатофорной дисплазии. Это состояние было описано в четырех кровнородственных семьях. Другие состояния, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике, включают метатропную дисплазию и дисплазию Найеста. Гистологическое исследование характеризуется наличием хондроцитов с фибробластическим внешним видом и слабой эндохондральной оссификацией. Пренатальная диагностика фиброхондрогенеза с помощью ультразвука была поставлена уже на 17 неделе беременности. Риск рецидива фиброхондрогенеза составляет 25%, что подчеркивает важность генетического консультирования. В настоящее время молекулярный дефект, связанный с фиброхондрогенезом, неизвестен. Однако Бекдаче и его коллеги изучили 20 случаев, в которых фиброхондрогенез был выявлен внутриутробно. Среди них 6 беременностей были прерваны, 13 родили и 11 умерли в течение 3 месяцев после рождения. У двух выживших детей наблюдалась мутация в гене COL11A1 . Авторы предположили, что возможна молекулярная диагностика фиброхондрогенеза.

Ателостеогенез

Это состояние включает гетерогенную группу нарушений с перекрывающимися фенотипическими особенностями. Это смертельная хондродисплазия, характеризующаяся выраженной микромелией (с гипоплазией дистальных сегментов плечевой и бедренной костей), искривлением длинных костей, плоской переносицей, расщелиной неба, микрогнатией, узкой грудной клеткой с короткими ребрами, венечными и сагиттальными расщелинами позвонков и вывихом на уровне локтя и колена. Также могут присутствовать деформации косолапости. На основании рентгенологических и патологических данных были описаны три подтипа ателостеогенеза (I, II и III). Силленс и партнеры ретроспективно собрали данные по 17 обращениям плодов и новорожденных с ателостеогенезом за 20-летний период. Клинически у всех пациентов было выраженное укорочение конечностей, а микрогнатия, уплощенная переносица, расщелина неба и гипоплазия легких чаще встречались при ателостеогенезе II типа. Талипс присутствовал в 80% случаев ателостеогенеза типа I. Рентгенологические данные ателостеогенеза I типа (5 случаев) показали дистальную гипоплазию бедренной кости; плечевая кость отсутствовала или имела форму сегмента; лучевая, локтевая и большеберцовая кости были изогнуты; отсутствовала малоберцовая кость; и во всех случаях имелись венечные расщелины в поясничных позвонках. При ателостеогенезе II типа (11 случаев) бедренная кость была укорочена с расширенными булавовидными концами и не сужалась дистально, а плечевая кость имела дистальную гипоплазию и заострение. Предплечье было короче из-за дистальной гипоплазии локтевой кости и проксимальной гипоплазии лучевых костей. В нижних конечностях большеберцовые кости были короткими и изогнутыми, а малоберцовые кости имели проксимальную или дистальную гипоплазию и были заострены. Крестец был горизонтальным. У всех пациентов шейный отдел позвоночника имел S-образную форму. Был зарегистрирован только один случай ателостеогенеза III типа с дистальным сужением бедренной и плечевой костей, отсутствием окостенения малоберцовой кости и S-образной формой шейного отдела позвоночника.

Ателостеогенез I и III типов является спорадическим и вызывается миссенс-мутациями в гене, кодирующем филамин В, белок, который играет роль в сегментации позвонков, формировании суставов и эндохондральном окостенении. Ателостеогенез I типа характеризуется наличием гигантских клеток в хряще пластинки роста и мутацией в гене филамина B ( BLNB ). Ателостеогенез II типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу и вызывается мутацией в гене переносчика сульфатов при диастрофической дисплазии (DTDST) ( SLC26A2 ). Фенотипически и генетически он совпадает с диастрофической дисплазией и ахондрогенезом IB типа.

Дифференциальные диагнозы включают диастрофическую дисплазию и дисплазию де ла Шапеля. Три случая летальной дисплазии, называемой бумеранговой дисплазией (так называемая бумерангоподобная большеберцовая кость), на самом деле могут представлять собой то же заболевание, что и ателостеогенез типа I.

Ахондрогенез

Эта дисплазия скелета, также известная как аностеогенез, представляет собой летальную хондродистрофию, характеризующуюся выраженной микромелией, коротким туловищем и макрокранией. Распространенность при рождении варьируется от 0,09 до 0,23 на 10 000 родов. Традиционно это заболевание классифицировалось на два типа: более тяжелую форму, или ахондрогенез типа I (Паренти-Фраккаро), и менее тяжелую форму, или ахондрогенез типа II (Лангер-Салдино). В 1998 году тип I был разделен на два типа: тип IA (Хьюстон-Харрис) и тип IB (Фраккаро). Хотя гипохондрогенез считался отдельным заболеванием от ахондрогенеза, в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что гипохондрогенез и ахондрогенез II типа являются фенотипическими вариантами одного и того же заболевания. Действительно, клинически и рентгенологически ахондрогенез II типа, гипохондрогенез и врожденная спондилоэпифизарная дисплазия новорожденных образуют непрерывный спектр заболеваний. Фундаментальным биохимическим нарушением, по-видимому, являются аллельные мутации гена, кодирующего проколлаген II типа.

Ахондрогенез IA типа (Хьюстон-Харрис) характеризуется микромелией, отсутствием окостенения тел позвонков (но окостенением ножек в шейном и верхнем отделах грудной клетки) и короткими ребрами с множественными переломами. Голень деминерализована. Тип IB (Фраккаро), который является рецессивно наследуемой хондродисплазией, вызывается мутацией в гене DTDS и аналогичен ахондрогенезу типа IA. Голень, однако, окостенела, и переломанных ребер не видно; ножки тел позвонков демонстрируют некоторую степень окостенения. Ахондрогенез II типа характеризуется микромелией; отсутствием минерализации всех или многих тел позвонков, крестца и седалищной кости; увеличенной голенью с нормальным окостенением; переменным укорочением ребер; и отсутствием переломов ( рис. 11-37 ). Таблица 11-21 иллюстрирует характеристики различных типов ахондрогенеза.

РИС. 11-37

Вид спереди и сбоку плода с ахондрогенезом II типа. Гипоминерализация седалищных костей позвоночника и тел позвонков (А). Длинные кости чрезвычайно короткие, с метафизарным расширением и купированием (B). Грудная клетка имеет форму колокола, с короткими и прямыми ребрами и без переломов (C).

(Любезно предоставлено Тирой Тонгсонг, доктором медицинских наук, и Сучайей Луэван, доктором медицинских наук.)

ТАБЛИЦА 11-21

Рентгенологические различия между ахондрогенезом I типа (A-B), II типа и гипохондрогенезом

	Тип IA (Хьюстон-Харрис)	Тип IB (Фраккаро)	Тип II (Лангер-Салдино)	Гипохондрогенез
Череп	Мембранозный каркас	Хорошо видны все части окостеневшего черепа	Нормальное окостенение	Нормальное окостенение
Длинные кости	Чрезвычайно укороченный с метафизарной чашечкой и прямоугольными костями со шпорами	Руки и ноги короче, чем при типе IA, с минимальным окостенением; обильные метафизарные выступы или шпоры на костях голени, квадратных или звездчатых костях	Короткие и изогнутые, с метафизарным расширением и чашевидными грибовидными стволовыми костями	Менее изогнутый и укороченный, с неправильными или гладкими метафизами
Грудная клетка	Короткие ребра бочкообразной формы с чашевидными метафизами и множественными переломами	То же, что и при типе IA, с неповрежденными ребрами	Короткий, бочкообразный или колоколообразный, с короткими ребрами без переломов	Почти нормальная, но неглубокая клетка с короткими ребрами без переломов
Позвоночник	Тела позвонков не окостеневшие, с частично окостеневшими ножками	Тела позвонков минимально или не окостеневшие, ножки окостеневшие	Различная структура окостеневших или неоссифицированных тел позвонков и ножек	Тела грудных и верхних поясничных позвонков окостенели, но еще не окостенели плоскостопные Шейные и нижние поясничные позвонки
Таз	Плохо сформирован и окостенел, подвздошные и седалищные кости плохо окостенели, лобковые кости не окостенели	Подвздошные кости имеют тот же вид, что и при типе IA, Седалищные и лобковые кости не окостеневшие	Алебардоподобные подвздошные кости с неокостеневшими седалищными и лобковыми костями	Почти нормально развитые подвздошные кости с частичным окостенением седалищных костей и неокостеневшими лобковыми костями

От Spranger J.: Распознавание образов при дисплазиях костей. В Papadatos C.J., Bartsocas CS (ред.): Эндокринная генетика и генетика роста. Нью-Йорк, Алан Р. Лисс, 1985, стр. 315.

Пренатальную диагностику следует заподозрить на основании микромелии, отсутствия окостенения позвонков и большой головки с различной степенью окостенения голени. Многоводие и водянка были связаны с ахондрогенезом. Сообщалось о связи между кистозной гигромой и ахондрогенезом у плода с нормальным кариотипом.

Ахондрогенез типов IA и IB наследуется по аутосомно-рецессивному типу, тогда как большинство случаев ахондрогенеза типа II и гипохондрогенеза были спорадическими (новые аутосомно-доминантные мутации). Некоторые тяжелые случаи ахондрогенеза II типа протекают по аутосомно-рецессивному типу. Различие между ахондрогенезом типа IB (с риском рецидива 25%) и более частым аутосомно-доминантным ахондрогенезом типа II, с более низким риском рецидива, важно для генетического консультирования. Пара, подверженная риску рождения ребенка с ахондрогенезом IB типа, может воспользоваться возможностью молекулярной пренатальной диагностики с помощью CVS или амниоцентеза, или предимплантационной генетической диагностики.

Ахондрогенез типа IA вызывается гомозиготной или сложной гетерозиготной мутацией в гене белка 11, взаимодействующего с рецепторами щитовидной железы ( TRIP11 ) на хромосоме 14q32. TRIP11 кодирует белок, ассоциированный с микротрубочками Гольджи (GMAP) 210, который связан с развитием костной системы. Ахондрогенез типа IB вызывается гомозиготной или сложной гетерозиготной мутацией в гене переносчика сульфатов при диастрофической дисплазии (DTDST) ( SLC26A2 ), расположенном в хромосоме 5q32. Этот ген необходим для синтеза сульфатированных протеогликанов в хрящевой ткани. Он также поражается при ателостеогенезе II типа (AO2), диастрофической дисплазии (DTD), варианте диастрофической дисплазии (DTDv) и рецессивно наследуемой множественной эпифизарной дисплазии (rMED). Ахондрогенез II типа вызывается гетерозиготной мутацией в гене коллагена II типа альфа 1 ( COL2A1 ), расположенном в хромосоме 12q13. Доступна пренатальная диагностика с помощью молекулярного анализа гена COL2A1 .

Несовершенный остеогенез и гипофосфатазия

Несовершенный остеогенез (ОИ) и гипофосфатазия обсуждаются вместе, поскольку они характеризуются деминерализацией скелета.

Несовершенный остеогенез

Термин ОИ был введен более века назад для описания новорожденных с чрезвычайно хрупкими костями (см. Рис. 11-17, 11-19 и 11-20 ). В настоящее время этот термин относится к гетерогенной группе нарушений, вызванных (в большинстве случаев) мутациями в одном или двух структурных генах проколлагена I типа. Внекелетные пороки развития по-разному связаны с заболеванием и включают посинение склер, несовершенный дентиногенез, гиперлакситет связок и кожи, нарушение слуха и наличие червеобразных костей на рентгенограммах черепа. Пожилой возраст отца считается фактором риска ОИ. Распространенность ОИ составляет 0,18 на 10 000 рождений.

Наиболее популярной классификацией является классификация, предложенная Силленсом и его коллегами. Дальнейшие модификации этой классификации включали четыре дополнительных типа (V, VI, VII и VIII) [ Таблица 11-22 ]). Клинически наиболее значимой характеристикой ОИ является хрупкость костей, тяжесть которой увеличивается в следующем порядке: (1) тип I (менее тяжелый); (2) типы IV, V, VI и VII; (3) тип VIII; (4) тип III и (5) тип II (более тяжелый).

ТАБЛИЦА 11-22

Расширенная классификация несовершенного остеогенеза

Тип	Клиническая тяжесть	Типичные особенности	Типично Ассоциированные мутации
Я	Легкая недеформирующая	Нормальный рост или слегка низкорослый; синяя склера; несовершенный дентиногенез отсутствует	Преждевременный стоп-кодон в кишечной палочке
II	Перинатальный летальный исход	Множественные переломы ребер и длинных костей при рождении; выраженные деформации; широкие длинные кости; низкая плотность костей черепа на рентгенограммах; темные склеры	Замещения глицином при COLIAI или COLIA2
III	Сильно деформируется	Очень низкий рост; треугольное лицо; тяжелый сколиоз; сероватые склеры; несовершенный дентиногенез	Замещения глицином при COLIAI или COLIA2
IV	Умеренная деформация	Умеренно низкий рост; сколиоз легкой или умеренной степени тяжести; сероватые или белые склеры; несовершенный дентиногенез	Замещения глицином при COLIAI или COLIA2
V	Умеренная деформация	Низкий рост от легкой до умеренной степени; смещение головки лучевой кости; минерализованная межкостная мембрана; гиперпластическая мозоль; белые склеры; несовершенный дентиногенез отсутствует	IFITM5
VI	Деформация от умеренной до тяжелой	Умеренно низкий рост; сколиоз; накопление остеоидов в костной ткани, слоистость костей в виде рыбьей чешуи; белые склеры; несовершенный дентиногенез отсутствует	IFITM5, SERPINF1
VII	Умеренная деформация	Умеренно низкий рост; короткие плечевые и бедренные кости; тазобедренная суставная кость; белые склеры; несовершенный дентиногенез отсутствует	CRTAP
VIII	Деформация от умеренной до тяжелой	Дефицит роста и крайняя недостаточная минерализация скелета, белые склеры	LEPRE1

При ОИ I типа (аутосомно-доминантный) пренатальных деформаций нет. После рождения пациенты страдают хрупкостью костей, посинением склер (для всех возрастов) и потерей слуха. Другие результаты включают остеопороз, нормальную голень и отсутствие несовершенного дентиногенеза. Переломы могут варьироваться от отсутствия до множественных, особенно переломы позвонков, которые могут привести к легкому сколиозу. Мутации, приводящие к ОИ I типа, вызывают преждевременную терминацию кодонов, которые приводят к снижению выработки проколлагена I типа.

ОИ II типа — аутосомно-доминантное заболевание. Оно также известно как перинатальная разновидность и неизменно приводит к летальному исходу. К другим признакам относятся почти полное отсутствие окостенения черепа; ребристые выступы; укороченные, смятые длинные кости; и множественные переломы внутриутробно (см. рис. 11-19 ). Грудная клетка короткая, но не узкая. Тип II подразделяется на три подтипа (IIA, IIB и IIC) в соответствии с рентгенологическими критериями: (1) подтип A имеет короткие, широкие, смятые длинные кости, углы большеберцовых костей и ребра с непрерывными выступами; (2) подтип B имеет короткие, широкие, смятые бедренные кости, углы большеберцовых костей, но нормальные ребра или ребра с неполным выступом; и (3) подтип C имеет длинные, тонкие, неадекватно смоделированные длинные кости с множественными переломы и тонкие ребра-бусинки.

ОИ III типа (аутосомно-рецессивный / редкий) — несмертельная разновидность, характеризующаяся синими склерами и множественными переломами, присутствующими при рождении. Склеры со временем становятся белыми. Перепончатый череп сильно деоссифицирован, а длинные кости слегка укорочены, но с выраженными углами наклона. Тип IIB и тип III OI трудно различить, и они могут представлять разные степени тяжести одного и того же заболевания.

При ОИ IV типа (аутосомно-доминантный) длинные кости и склеры в норме. Наблюдается легкая или умеренная хрупкость костей, и у 25% новорожденных наблюдаются переломы. Существует значительная гетерогенность в проявлении заболевания даже в пределах одной семьи. Из этой гетерогенной группы Раух и Глорье выделили три отдельных клинических образования на основе различных клинических и гистологических особенностей костей. Эти нарушения были классифицированы как OI типов V, VI и VII.

ОИ типов V и VI имеют общие первичные дефекты оссификации или минерализации эндохондральной кости. Тип V связан с гетерозиготной мутацией в IFITM5 (трансмембранном белке 5, индуцируемом интерфероном). Он характеризуется хрупкостью костей от умеренной до тяжелой степени, кальцификацией межкостной мембраны на предплечье, которая серьезно ограничивает движения кисти, вывихом головки лучевой кости и предрасположенностью к развитию гиперпластических мозолей во время заживления переломов. Цвет склер варьируется, аномалий зубов не видно. Характеристика ОИ VI типа основана на результатах гистологического исследования костей, показывающих повышенное количество остеоидов и аномальный характер слоистости. У лиц с VI типом имеются мутации в гене SERPINF1 . Тип VI также связан с дефектом в гене, кодирующем фактор пигментного эпителия (PEDF). В течение первого года жизни эти пациенты обычно протекают бессимптомно; однако впоследствии у них развиваются деформация костей, переломы, компрессия позвонков и снижение минеральной плотности костной ткани.

ОИ VII типа — рецессивное заболевание с хрупкостью костей, ризомелией и тазобедренным суставом. Этот тип был описан в сообществе коренных американцев на севере Квебека.

ОИ VIII типа похож на ОИ II и III типов по внешнему виду и симптомам, за исключением белых склер, и характеризуется тяжелой недостаточностью роста и крайней недостаточной минерализацией скелета. Это вызвано отсутствием или серьезным дефицитом активности пролил-3-гидроксилазы из-за мутаций в гене LEPRE1 .

Типы с I по IV и VII вызываются дефектом коллагена. ОИ типа I вызывается преждевременным стоп-кодоном в COL1A1 . Типы II, III и IV обычно возникают в результате мутаций, которые приводят к замене глицина в тройном спиральном домене про-альфа-цепи, нарушая нормальное сворачивание молекулы и инициируя выработку аномального коллагена. Примерно у 90% пациентов с клиническим диагнозом ОИ имеется мутация либо в гене COL1A1 , либо в гене COL1A2 , приводящая к аномальному молекулярному строению проколлагена типа I.

Естественная история ОИ внутриутробно разнообразна. О пренатальной диагностике ОИ II типа сообщалось неоднократно, в некоторых случаях уже на 12 неделе беременности с помощью 2D или 3D сонографии. Однако следует отметить, что переломы и укорочение конечностей могут наблюдаться только во втором или даже третьем триместре. Типичным сонографическим результатом, связанным с ОИ II типа, является улучшенная визуализация внутричерепных структур. Сообщалось также о пренатальной диагностике ОИ I, III и IV типов с использованием ультразвука, биохимии или молекулярных методов. Дифференциальный диагноз должен включать другие нарушения скелета, такие как гипофосфатазия, ахондрогенез и кампомелическая дисплазия.

Гипофосфатазия

Частота этого редкого аутосомно-рецессивного заболевания оценивается в 1 случай на 100 000 родов. Оно характеризуется деминерализацией костей и низким уровнем щелочной фосфатазы (ALP) в сыворотке крови и других тканях. Тяжесть заболевания обратно пропорциональна уровню активности ALP в сыворотке крови. ALP воздействует на пирофосфат и другие фосфатные эфиры, приводя к накоплению неорганических фосфатов, изменяя образование костных кристаллов и повышая хрупкость костей.

Гипофосфатазия подразделяется на шесть клинических типов в зависимости от возраста начала: (1) перинатальный (летальный); (2) инфантильный; (3) детский; (4) взрослый; (5) одонтогипофосфатазия; и (6) псевдогипофосфатазия. Перинатальная форма связана с мертворождением или ранней неонатальной смертью из-за внутричерепного кровоизлияния или дыхательной недостаточности вследствие плохо развитых ребер и уменьшения объема грудной клетки. Инфантильный вариант может вызывать краниосиностоз и нефрокальциноз вследствие гиперкальциемии и гиперкальциурии в течение первого года жизни и часто приводит к летальному исходу. Преждевременная потеря молочных зубов и рахит являются основными клиническими признаками гипофосфатазии в детском возрасте. У взрослых рецидивирующие стрессовые переломы плюсневой кости и псевдопереломы длинных костей могут быть отличительным признаком. Одонтогипофосфатазия относится к лицам, пораженным особенно слабо, у которых есть стоматологические, но нет скелетных проявлений. Зубы предрасположены к образованию кариеса и могут быть потеряны преждевременно. Псевдогипофосфатазия — чрезвычайно редкий вариант, характеризующийся типичными клиническими, рентгенологическими и биохимическими признаками детской гипофосфатазии, за исключением того, что общая концентрация ALP в сыворотке крови является нормальной или повышенной. Перинатальные и инфантильные разновидности имеют аутосомно-рецессивный характер наследования, а формы детской, взрослой и одонтогипофосфатазии могут передаваться либо по аутосомно-доминантному, либо по аутосомно-рецессивному признаку.

У плодов с врожденной гипофосфатазией наблюдается генерализованная деминерализация скелета с укорочением и искривлением трубчатых костей с множественными переломами. Общая и выраженная деминерализация свода черепа приводит к деформации черепа после внешней компрессии. Этот сонографический признак также присутствует при ОИ II типа и ахондрогенезе IA типа. Пренатальная диагностика этого состояния была проведена с помощью ультразвукового исследования уже на 18 неделе беременности. Другие результаты сонографии включают короткие ребра с выступами, заметно сниженную минерализацию позвоночника (в основном в грудном отделе) и маленькую грудную клетку. Выявление костных шпор, выступающих перпендикулярно от конечностей, можно считать патогномоничным признаком летальной гипофосфатазии. Костные шпоры были выявлены с помощью 3D-сонографии уже на 18 неделе беременности.

ALP можно измерить по ткани, полученной с помощью CVS или посева амниотической жидкости. Однако измерение ALP в амниотической жидкости не является надежным методом для постановки диагноза гипофосфатазии, поскольку большая часть ALP в амниотической жидкости имеет кишечное происхождение. Вовлеченными изоферментами в гипофосфатазию являются ALPS костей и печени, и на эти изоферменты приходится лишь 16% общей ферментативной активности амниотической жидкости. Таким образом, хотя пренатальная диагностика с помощью анализа ДНК возможна, для этого требуется секвенирование всего гена, что увеличивает сложность процесса.

Было показано, что гипофосфатазия вызывается мутациями в гене печени ALP ( ALPL ), также называемом геном тканевой неспецифической щелочной фосфатазы ( TNSALP ), расположенном на хромосоме 1p36.1-p34. В популяции европеоидной расы наблюдается широкий спектр мутаций. Все зарегистрированные генные мутации постоянно обновляются, и около 80% всех мутаций являются миссенс-мутациями. Миссенс-мутации в гене приводят к переменной остаточной ферментативной активности и чрезвычайно высокой фенотипической гетерогенности, наблюдаемой при гипофосфатазии.

Диастрофическая дисплазия

Диастрофическая дисплазия — аутосомно-рецессивное заболевание с низкой частотой в большинстве популяций, но очень распространенное в Финляндии, с частотой носительства от 1% до 2% мутации в гене переносчика сульфата дистрофии (DTDST) или SLC26A2 . Состояние характеризуется микромелией, косолапостью, деформациями кистей, множественными сгибательными контрактурами суставов и сколиозом. Диагноз может быть затруднен при рождении из-за фенотипической изменчивости, и более легкие случаи часто диагностируются в более позднем возрасте. Клинические признаки включают микромелию ризомелического типа, контрактуры суставов, деформации кисти с отведенным положением больших пальцев (так называемый “большой палец автостопщика” [ рис. 11-38 и 11-39 ]), заболевания позвоночника (например, сколиоз, кифоз, расщелина позвоночника, стеноз позвоночника, поясничный лордоз) и тяжелое равноденствие таранных костей. Голова в норме, но могут быть видны микрогнатия и волчья пасть. Диастрофическая дисплазия — это генерализованное заболевание хряща, приводящее к разрушению хрящевого матрикса, образованию волокнистой рубцовой ткани и последующему окостенению. Последний процесс ответственен за контрактуры. Мутации в гене DTDST ( SLC26A2 ), расположенном на хромосоме 5q32-q33.1, связаны со сниженным переносом сульфатов в хондроцитах, что приводит к недостаточному сульфатированию протеогликанов, что приводит к аномальному формированию хряща. Пять распространенных мутаций SLC26A2 (R279W, IVS1 + 2T>C, delV340, R178X и C653S) составляют примерно 65% аллелей заболевания. Анализ последовательности кодирующей области позволяет обнаружить мутации более чем в 90% аллелей у лиц с типичными клиническими, рентгенологическими и гистологическими признаками.

РИС. 11-38

На сонограммах плода с диастрофической дисплазией видны короткие длинные кости (1), большой палец, похожий на автостопный (2), разделение большого пальца ноги (3) и кифосколиоз (4). Кифосколиоз подтвердился после рождения (5). Внешний вид новорожденного (6).

(Любезно предоставлено Тирой Тонгсонг, доктором медицинских наук, и Сучайей Луэван, доктором медицинских наук.)

РИС. 11-39

Большой палец автостопщика при диастрофической дисплазии.

Пренатальный диагноз диастрофической дисплазии был поставлен пациентам из группы риска на основании выраженного укорочения и искривления всех длинных костей. Сепульведа и его коллеги предположили, что 3D-сонография может улучшить визуализацию деформаций конечностей и лица. Пренатальная диагностика при беременности из группы риска, при которой были выявлены семейные мутации, может быть проведена с помощью анализа ДНК клеток плода, полученных с помощью CVS или амниоцентеза. Доступны биохимические исследования фибробластов и хондроцитов, которые могут быть полезны в случаях, когда молекулярно-генетические тесты не выявляют мутации SLC26A2 . Это заболевание имеет широкий спектр, и в некоторых случаях его невозможно диагностировать внутриутробно.

Диастрофическая дисплазия не всегда приводит к летальному исходу. На интеллект и половое развитие это не влияет. Однако контрактуры суставов и болезненные остеоартрозы связаны с серьезными физическими недостатками, требующими корректирующей ортопедической операции. Повышенный уровень смертности в неонатальном периоде и младенчестве обусловлен обструкцией верхних дыхательных путей, вторичной по отношению к трахеобронхомаляции, и медуллярной компрессией, вызванной тяжелым кифозом шейки матки.

Дифференциальные диагнозы включают врожденный множественный артрогрипоз, ателостеогенез II типа и псевдодиастрофическую дисплазию. Псевдодиастрофическая дисплазия имеет сходные проявления с диастрофической дисплазией и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для дифференциальной диагностики требуется гистологическое исследование, поскольку характерные морфологические аномалии пластинки роста, отмеченные при диастрофической дисплазии, не наблюдаются при псевдодиастрофической дисплазии. Cetta и соавторы продемонстрировали, что у пациента с псевдодиастрофической дисплазией не было дефекта в гене DTDST и что как поглощение сульфатов фибробластами кожи, так и сульфатирование протеогликанов были нормальными.

Нарушения, подобные Найесту

Термин «Нарушения, подобные Найесту» используется для обозначения группы состояний, которые имеют общие гистологические и рентгенологические характеристики с синдромом Найеста, но различаются по клинической картине и наследственности.

Синдром Найеста

В 1952 году доктор Вильгельм Найст опубликовал случай 3,5-летней девочки с «изменениями скелета, показывающими определенную связь с классической хондродистрофией, но отличающимися по многим ее проявлениям”. Его публикация прояснила фенотипические различия между этим заболеванием и другими формами хондродистрофий. Синдром Найеста является одной из коллагенопатий II типа, которые представляют собой нарушения, которые не только ухудшают рост плода, но также характеризуются глазными и отоларингологическими аномалиями. Тип наследования аутосомно-доминантный, и эти заболевания обычно вызываются мутациями de novo в гене COL2A1 . Другие коллагенопатии II типа включают спондилоэпифизарную дисплазию и дисплазию Липкости I.

Фенотипические особенности синдрома Найеста включают ризомелическое укорочение длинных костей с расширенными метафизами и выступающими суставами. Поражение позвоночника встречается часто и характеризуется плоскостопием и венечными расщелинами. Грудная клетка широкая и короткая. Другие проявления, которые могут быть обнаружены во время внутриутробного развития, включают микрогнатию и волчью пасть. Однако синдром Найеста может быть трудно распознать в середине беременности, поскольку биометрия длинных костей не становится заметно ненормальной до третьего триместра беременности. Сообщалось о пренатальной диагностике с помощью спиральной компьютерной томографии 3D, показывающей аномальную форму бедренной кости, платисплондилию и расщелины в теле поясничного позвонка, а также с помощью МРТ, демонстрирующей увеличенные структуры гиалинового хряща, аномальную интенсивность сигнала Т2, замедленную оссификацию лобковой и седалищной костей и платисплондилию. Прогноз варьируется в широких пределах, начиная от долгосрочной выживаемости при низком росте, кифосколиозе и черепно-лицевых аномалиях и заканчивая летальностью в неонатальном периоде вследствие трахеомаляции и дыхательной недостаточности. Другие долгосрочные нарушения включают трудности с кормлением, нарушения слуха и слепоту.

Диссегментарная дисплазия

Диссегментарная дисплазия — это заболевание, характеризующееся анархическим окостенением тел позвонков (анизоспондилией), метафизарным расширением и сильным искривлением длинных костей. Были распознаны два различных типа: умеренный по Роллану-Десбукуа и смертельный по Сильверману-Хендмейкеру. Энцефалоцеле часто встречается по типу Сильвермана-Хендмейкера, и пренатальный диагноз был установлен у пациенток из группы риска. Тип Сильвермана-Хэндмейкера обусловлен функциональной нулевой мутацией в гене, кодирующем перлекан ( HSPG2 ). Тип Роллана-Десбукуа имеет более мягкие рентгенологические признаки, напоминающие дисплазию Найеста. Хотя долгосрочное выживание возможно, значительная часть пораженных людей умирает в течение первого года жизни. Сообщалось о снижении уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 в случаях диссегментарной дисплазии типа Роллана-Десбукуа. Наследование обоих состояний аутосомно-рецессивное. Другие нарушения, связанные с дезорганизацией позвонков, включают синдром Ярхо-Левина и мезомелиальную дисплазию.

Кампомелическая дисплазия

Кампомелическая дисплазия (КМД), впервые описанная Марто в 1971 году, является редким заболеванием со смертельным исходом. Распространенность варьируется от 0,05 до 1,6 на 10 000. Заболевание характеризуется искривлением длинных костей нижних конечностей, увеличенным и удлиненным черепом с особенно маленьким лицом, гипопластией лопаток и несколькими сопутствующими аномалиями, такими как микрогнатия, волчья пасть, эквиноварусная кость, врожденный вывих бедра, макроцефалия, гидроцефалия, гидронефроз и врожденные пороки сердца ( рис. 11-40 ). Наиболее важными и значимыми признаками являются изгиб бедренной и большеберцовой костей; остальные трубчатые кости нормальной длины (см. Рис. 11-18А ). Грудная клетка узкая, может иметь форму колокола, и обычно присутствует 11 пар ребер. Шейные позвонки гипопластичны и плохо окостенели. Кампомелиальная дисплазия считается спорадическим аутосомно-доминантным заболеванием.

РИС. 11-40

Плод с кампомелической дисплазией, проявляющейся гипоплазией лопатки ( A ) и искривлением большеберцовой кости и косолапостью с нормальным окостенением ( B ). C, Послеродовой вид.

(Любезно предоставлено Тирой Тонгсонг, доктором медицинских наук, и Сучайей Луэван, доктором медицинских наук.)

Существует две разновидности кампомелической дисплазии с короткой костью, представляющие различные синдромы: (1) нормоцефальная форма, известная как кифомелическая дисплазия, и (2) краниостенотический тип, который, по-видимому, идентичен синдрому Антли-Бикслера. О антенатальном диагнозе кампомелической дисплазии сообщалось несколько раз, и дифференциальный диагноз включает ОИ, танатофорную дисплазию и гипофосфатазию.

Уникальным аспектом кампомелической дисплазии является то, что у 75% пораженных младенцев с мужским кариотипом присутствует синдром смены пола и у них женские или неоднозначные гениталии. Гистологические особенности гонад различны: от гонад с дифференцировкой яичек до дисгенетических гонад с первичными фолликулами. Действительно, у нескольких пациентов с этим заболеванием были зарегистрированы мутации в гене SOX9 , который также является фундаментальным геном дифференцировки семенников, общим для всех позвоночных. Эти мутации нарушают связывание ДНК с помощью SOX9 или усекают карбоксиконцевой домен трансактивации, тем самым препятствуя способности SOX9 активировать гены-мишени во время развития органов. Молекулярно-генетическое тестирование SOX9 выявляет мутации или хромосомные перестройки примерно у 95% пораженных людей. Примерно в 5% случаев кампомелической дисплазии рутинный анализ кариотипа может выявить de novo реципрокные транслокации и de novo интерстициальную делецию 17q. В редких случаях транслокация может быть семейной; таким образом, при выявлении аномалии у пробанда следует проанализировать кариотипы родителей. Кампомелиальная дисплазия является аутосомно-доминантным заболеванием; однако в большинстве случаев это мутации de novo в SOX9 ; таким образом, родители обычно не страдают. Имели место рецидивы у братьев и сестер, а также сообщалось о мозаицизме соматической и зародышевой линий. Кампомелическая дисплазия часто приводит к летальному исходу в младенчестве, хотя сообщалось о некоторых случаях выживших. Причина смерти — дыхательная недостаточность вследствие трахеомаляции.

Скелетные дисплазии, Характеризующиеся гипопластией грудной клетки

Диспластический процесс, вовлекающий ребра и другие кости грудной клетки, встречается при многих скелетных дисплазиях. Уменьшение размеров грудной клетки приводит к ограничению роста легких и, следовательно, к легочной гипоплазии, которая является основной причиной смерти при летальных дисплазиях скелета. Дисплазии, при которых гипоплазия грудной клетки является кардинальным признаком, включают: асфикси-рующую дисплазию грудной клетки, синдром Эллиса–ван Кревельда, SRPS и кампомелическую дисплазию. Таблица 11-23 иллюстрирует критерии дифференциальной диагностики некоторых из этих состояний. Другие заболевания, сопровождающиеся изменением размеров грудной клетки, включают танатофорную дисплазию, ателостеогенез, фиброхондрогенез, ахондрогенез и синдром Ярхо-Левина ( рис. 11-41 ).

ТАБЛИЦА 11-23

Заболевания скелета С дисплазией грудной клетки и полидактилией

	Удушающая дисплазия грудной клетки (Jeune)	Хондроэктодермальная дисплазия (Эллис-ван Кревельд)	Синдром полидактилии I типа (Салдино-Нунан)	Синдром полидактилии II типа (Маевский)	Синдром короткого ребра III типа (Naumoff)	Синдром короткого ребра IV типа (Бимер-Лангер)
Относительная распространенность
	Обычный	Необычный	Обычный	Крайне редко	Редкий	Редкий
Клинические особенности
Сужение грудной клетки	++	+	+++	+++	+++	+++
Полидактилия	+	++	++	++	++	++
Укорочение конечностей	+	+	+++	+	++	++
Врожденный порок сердца	–	++	++	++	–
Другие аномалии	Заболевание почек	Эктодермальная дисплазия	Аномалии мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта	Заячья губа и небо	Почечная недостаточность	Заячья губа и небо, аномалии мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта
Рентгенографические особенности
Укорочение трубчатой кости	+	+	+++	++	+++	++
Отличительные особенности бедренной кости	–	–	Заостренные концы	–	Краевые шпоры
Короткие горизонтальные ребра	++	++	+++	+++	+++	+++
Вертикальное укорочение подвздошной кишки и плоской вертлужной впадины	++	++	++	–	++
Дефектное окостенение тел позвонков	–	–	++	–	+	++
Укорочение основания черепа	–	–	–	–	+	–

+, не распространен; ++, распространен; +++, наиболее распространен; –, отсутствует

От Кремима Б.Дж.: Дисплазии костей в младенчестве. Радиологический атлас. Берлин, Springer-Verlag, 1978, воспроизведено с разрешения.

РИС . 11-41

Синдром Ярхо-Левина. Наблюдается резкое укорочение позвоночника с нарушением организации тел позвонков, характерная деформация грудной клетки (крабовидный вид с задним сращением и передним расширением ребер) и неповрежденные длинные кости.

Удушающая дисплазия грудной клетки (синдром Жены)

Синдром Жены — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, распространенность которого, по оценкам, составляет 0,14 на 10 000 рождений. Асфикси-рующая дисплазия грудной клетки характеризуется сочетанием небольшой грудной клетки, различной степени брахимелии, полидактилии, аномалий тазовых органов и поражения почек. Фенотипическая экспрессия широка и включает летальные, легкие и скрытые формы. В тяжелых случаях сужение грудной клетки является причиной гипоплазии легких, дыхательной недостаточности и смерти в раннем младенчестве. При более легких формах наличие и степень поражения почек являются основным прогностическим фактором. У лиц, переживших детство, клиническое течение, вероятно, осложнится дыхательной недостаточностью, рецидивирующими легочными инфекциями, поражением печени и поджелудочной железы. Проявления со стороны глаз / сетчатки были спорадически описаны в связи с синдромом Жены.

Результаты исследования скелета.

Грудная клетка описывается как узкая и колоколообразная, а ребра короткие, широкие и горизонтально ориентированные. Брахимелия (если она присутствует) преимущественно ризомелиального типа. При рождении в двух третях случаев длинные кости могут быть изогнуты и иметь видимые проксимальные центры окостенения. Может присутствовать постаксиальная полидактилия, при которой по-разному поражаются как верхние, так и нижние конечности. Со стороны органов малого таза: крылья подвздошных костей небольшой квадратности, трезубый таз (укороченная подвздошная кость с зацеплением больших седалищных вырезов вниз) и горизонтальные крыши вертлужной впадины с выступами в форме шпоры. Сообщалось о форме ключиц, напоминающей руль. Также могут возникнуть заячья губа и небо.

Результаты исследования почек.

Степень поражения почек является основным прогностическим фактором для лиц, переживших неонатальный период. Почечная недостаточность может развиться в детском возрасте и может потребовать трансплантации почки. Кистозные или склероатрофические изменения, частично неотличимые от изменений, связанных с ювенильным нефронофтизисом, являются двумя характерными гистологическими паттернами поражения почек. Цистинурия также была описана у пациентов с синдромом Жены.

Результаты исследования печени.

Поражения печени варьируются от субклинических до билиарного цирроза и прогрессирующей портальной гипертензии, требующей трансплантации в детском возрасте. Выпадение внутридольковых желчных протоков, разрастание периферических желчных протоков портального тракта и фиброз являются наиболее частыми гистологическими находками. Поскольку поражение печени на ранних стадиях может быть субклиническим и проявляться уже в неонатальном периоде, было предложено раннее диагностическое обследование и тщательное наблюдение за функцией печени.

Другие результаты.

Офтальмологическое обследование выживших на длительных сроках выявило широкий спектр аномалий сетчатки, таких как пигментация, дистрофия, дегенерация и аплазия. Время от времени сообщалось о потере зрения и куриной слепоте как о начальном проявлении легких форм синдрома Жены. Другие сопутствующие аномалии включают порок развития Денди-Уокера, агенезию мозолистого тела, положение наоборот, нейроэктодермальную опухоль в мягких тканях грудной стенки, болезнь Гиршпрунга и асплению.

Пренатальная диагностика.

В литературе сообщалось о пренатальной сонографической диагностике синдрома Жены. Положительный семейный анамнез способствует распознаванию рецидивирующих форм во втором триместре, в то время как диагностика при беременности с низким риском является более сложной и регистрируется в третьем триместре беременности.

Хотя локус удушающей грудной дистрофии соответствует хромосоме 15q13, мутационный анализ двух генов-кандидатов ( ГРЕМЛИНА и ФОРМИНА ) не выявил патогенных мутаций. В 2013 году Боджау и его коллеги изучили 39 семей, в которых у одного из членов была выявлена асфикси-рующая дисплазия грудной клетки, и в 23 семьях (59% случаев) были выявлены мутации в гене DYNC2H1 (динеин цитоплазматический 2, тяжелая цепь 1). Авторы пришли к выводу, что DYNC2H1 является основным геном, ответственным за асфиксию грудной клетки. Дисплазия.

Хирургическое лечение дыхательной недостаточности.

Латеральное расширение грудной клетки, хирургическая процедура, при которой делается попытка увеличить грудную клетку путем отделения ребер от надкостницы и соединения их титановыми распорками, была выполнена у нескольких пациентов с асфикси-рующей дисплазией грудной клетки, что привело к улучшению дыхательной функции или устранению необходимости во внешних аппаратах искусственной вентиляции легких.

Синдромы короткого ребра–полидактилии

SRPSS представляют собой гетерогенную группу нарушений, наследуемых как аутосомно-рецессивные состояния. Традиционно были описаны четыре основных типа синдромов коротких ребер–полидактилии: тип I (Салдино-Нунан), тип II (Маевский), тип III (Верма-Наумофф) и тип IV (Бимер-Лангер). Эти состояния классифицируются в рамках семейства дисплазия коротких ребер с полидактилией или без нее , которые также включают асфикси-рующую дисплазию грудной клетки (синдром Жены) и хондроэктодермальную дисплазию (дисплазия Эллиса–ван Кревельда). Поскольку SRPSS I- IV летальны в период новорожденности (из-за тяжелой гипоплазии легких и связанных с ней аномалий) и, наоборот, синдромы Эллиса–ван Кревельда и Жена не всегда летальны, точная пренатальная диагностика важна для предоставления адекватного консультирования.

SRPSS I-IV характеризуются короткими конечностями / микромелической карликовостью, суженной грудной клеткой, обычно полидактилией и множественными аномалиями основных органов ( рис. 11-42 ). Скарано и его коллеги указали, что отсутствие полидактилии не исключает постановки диагноза этого состояния. На самом деле, хотя полидактилия является постоянным признаком SRPS II типа (Маевский) и обычно встречается при типах I и III (Салдино-Нунан и Верма-Наумофф), у пациентов с SRPS IV типа (Бимер) полидактилия встречается редко. IV тип также характеризуется неоднозначными гениталиями, анофтальмом, заячьей губой и небом, гипоплазией легких, дисплазией почек и иногда водянкой.

РИС . 11-42

Синдром коротких ребер–полидактилия. Наблюдается сильное укорочение всех длинных костей, очень короткие и горизонтальные ребра и постаксиальная полидактилия на всех четырех конечностях. Обратите внимание на угол наклона костей предплечья.

Дифференциальная диагностика.

SRPSS были идентифицированы внутриутробно с помощью 2D и 3D сонографии. Таблица 11-23 иллюстрирует дифференциальный диагноз и особенности нарушений, характеризующихся полидактилией и узкой грудной клеткой. Дифференциальная диагностика часто является сложной задачей, особенно до рождения, поскольку клинические и рентгенологические признаки в значительной степени совпадают. Действительно, ведутся споры о том, связаны ли различные формы SRPSs с разными генами, с разными мутациями в одном и том же гене или с вариабельностью экспрессии одного и того же мутантного гена. Чен и его коллеги сообщили о мутации в гене NEK1 , который кодирует NIMA (никогда не участвует в митозе гена A-связанной киназы 1), у плодов с SRPS II и III типов.

Молекулярная диагностика.

Были идентифицированы мутации в нескольких генах внутрифлагеллярного транспорта (IFT), ответственных за SRPS III, включая DYNC2H1, IFT80, WDR34, WDR35 и WDR60 . Белки IFT участвуют в созревании хондроцитов посредством передачи сигналов морфогенетическими белками костей. Недавно Мэй и ее коллеги сообщили об идентификации новых сложных гетерозиготных мутаций DYNC2H1 у плода с SRPS III с помощью целевого секвенирования следующего поколения.

Хондроэктодермальная дисплазия (синдром Эллиса–ван Кревельда)

Синдром Эллиса–ван Кревельда — редкое аутосомно-рецессивное заболевание с предполагаемой распространенностью при рождении 1/60 000 среди населения в целом и 5/1000 среди сообщества амишей. Синдром Эллиса–ван Кревельда определяется тетрадой хондродисплазии, эктодермальной дисплазии, полидактилии и врожденного порока сердца. Сочетание и тяжесть каждого из этих признаков чрезвычайно разнообразны, и, как следствие, клиническое течение и прогноз варьируются от смерти в неонатальном периоде из-за сердечно-легочных осложнений до долгосрочной выживаемости.

Результаты исследования скелета.

При синдроме Эллиса–ван Кревельда длинные кости чаще всего проявляются в виде мезомелического или акромезомелического укорочения. Наличие и тяжесть дисплазии грудной клетки являются важными факторами, определяющими прогноз. Узкая грудная клетка с короткими и горизонтальными ребрами часто ассоциируется с гипоплазией легких, ранней дыхательной недостаточностью и рецидивирующими легочными инфекциями.

Постаксиальная полидактилия ( рис. 11-43 ) может поражать кисти и стопы в нескольких комбинациях: только кисти с обеих сторон, обе кисти и обе стопы или обе руки и одну стопу. Также сообщалось о случаях Clinodactly и syndactly. Изгиб длинных костей, врожденная вальгусная деформация и рентгенологические аномалии таза (включая широкую, квадратную и вертикально короткую подвздошную кость; трезубую конфигурацию вертлужной впадины; шпорообразные выступы на крыше вертлужной впадины) являются дополнительными фенотипическими особенностями. Позвонки и череп имеют нормальный внешний вид.

РИС . 11-43

A, Постаксиальная полидактилия у плода с синдромом Эллиса–ван Кревельда. B, Сонографическое изображение кисти, показанное на рисунке A. Обратите внимание на неправильный угол наклона дополнительного пальца на локтевой стороне предплечья ( стрелка ).

Пороки сердца.

Врожденный порок сердца встречается до 60% пораженных лиц, и его наличие и тяжесть сильно коррелируют с уровнем смертности. Наиболее распространенными аномалиями сердца являются те, которые характеризуются дефектами смыкания эндокардиальной подушки, такими как дефекты межпредсердной перегородки, дефекты межжелудочковой перегородки, атриовентрикулярного канала и единственного предсердия ; однако сообщалось также о сложных пороках развития сердца.

Эктодермальная дисплазия.

Клинические проявления эктодермальной дисплазии присутствуют в 70% случаев. Наиболее частыми являются дистрофические изменения ногтей, тонкие и редкие волосы, а также аномалии полости рта и зубов. Короткая верхняя губа, множественная и гиперпластичная уздечка, а также сращение верхней губы с краем десны — обычное дело. Стоматологические аномалии включают дисморфические конусовидные и микродонтические зубы, тауродонтизм, задержку прорезывания или анодонтию, а также натальные и неонатальные зубы. Также сообщалось о спорадических случаях микрогнатии и неправильного прикуса нижней челюсти. Это разнообразие проявлений полости рта требует многопрофильного стоматологического лечения с уделением особого внимания высокой частоте сердечных пороков у этих пациентов.

Другие проявления.

Аномалии центральной нервной системы иногда могут возникать в сочетании с синдромом Эллиса–ван Кревельда, включая вентрикуломегалию и аномалию Дэнди-Уокера. Почки поражаются редко, хотя имеются спорадические сообщения об агенезе почек, врожденном мегауретере, медуллярной дисплазии почек и нефронофтизисе. Сообщалось о связи между синдромом Эллиса–ван Кревельда и дисплазией желчных протоков, требующей трансплантации печени. Гипоплазия тимуса, болезнь Ходжкина, узловое склерозирование в молодом возрасте и дистрофия сетчатки — другие, менее распространенные ассоциации. Сообщалось о пренатальной диагностике с помощью ультразвука во втором и третьем триместрах, а также в первом триместре.

Дифференциальная диагностика.

Провести различие между синдромом Эллиса–ван Кревельда и синдромом Жены может быть непросто, поскольку фенотипические особенности этих двух состояний в значительной степени совпадают. Синдром Маккусика-Кауфмана схож с постаксиальной полидактилией Эллиса–ван Кревельда и пороками сердца, но отличительные характеристики включают отсутствие хондродисплазии и эктодермодисплазии, а также гидрометроколпоз. Акрофациальный дизостоз Вейерса, аутосомно-доминантное заболевание, схожее с синдромом Эллиса–ван Кревельда по легкой степени низкорослости и постаксиальной полидактилии, а также дистрофии зубов и ногтей, но дисплазия грудной клетки и врожденный порок сердца не являются типичными признаками акрофациального дизостоза Вейерса. Анализ сцепления и гаплотипа повысил вероятность того, что акрофациальный дизостоз Вейерса является гетерозиготным проявлением мутации, которая в гомозиготной форме вызывает синдром Эллиса–ван Кревельда.

Генетика и молекулярная диагностика.

Мутации в двух негомологичных генах EVC1 и EVC2 , расположенных в коротком плече хромосомы 4 (4p16), были связаны с синдромом Эллиса–ван Кревельда ; однако не у всех пострадавших пациентов присутствуют эти мутации. Сообщалось о типировании микросателлитных маркеров, фланкирующих локус EVC , для диагностики синдрома Эллиса–ван Кревельда в первом триместре беременности в семье с ранее заболевшим ребенком. Ведутся споры о возможности частичных проявлений у гетерозиготных носителей.

Дисплазии скелета С преимущественным поражением перепончатой кости

Эта группа скелетных дисплазий характеризуется нарушением процесса внутримембранозного окостенения костей. Они включают дисплазию ключицы, синдром Юниса-Варона и изолированные теменные отверстия. Среди этих заболеваний дисплазия ключицы чаще всего диагностируется внутриутробно.

Клидокраниальная дисплазия

Клидокраниальная дисплазия — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся аплазией или гипоплазией ключиц, брахицефалией, гипоплазией средней части лица, явным или замедленным закрытием родничков ( рис. 11-44 ), замедленным прорезыванием постоянных зубов и относительно низким ростом с предполагаемой частотой 0,5 на 100 000 живорождений. Клидокраниальная дисплазия вызвана мутациями в гене транскрипционного фактора, специфичного для остеобластов человека ( RUNX2 ), расположенном в хромосоме 6p21. Ген RUNX2 необходим для дифференцировки остеобластов и влияет на формирование мембранозной и эндохондральной кости. RUNX2 индуцирует и регулирует экспрессию генов, участвующих в формировании и ремоделировании костного матрикса, путем модификации хроматина или взаимодействия с корегуляторными белками.

РИС . 11-44

А, Трехмерное ультразвуковое изображение черепа плода на   неделе беременности с использованием режима проекции максимальной интенсивности демонстрирует расширение венечного шва, отсутствие плоскоклеточной части височной кости и отсутствие костей носа у плода с клидокраниальной дисплазией. B, Помеченное трехмерное ультразвуковое изображение нормального черепа плода на   неделе (контроль).

(От Сото Э., Ричани К., Гонсалвеш Л.Ф. и др.: Трехмерное ультразвуковое исследование в пренатальной диагностике дисплазии шейного отдела позвоночника, связанной с В-клеточным иммунодефицитом. Ультразвуковое акушерство и гинекология 27:574, 2006.)

Сонографический пренатальный диагноз дисплазии ключицы был поставлен уже на 13 неделе беременности. Наиболее распространенной находкой является односторонняя и двусторонняя гипопластика и гипоминерализация ключиц, хотя также сообщалось о псевдоартрозе (переломе) ключицы ( рис. 11-45 ). Другие признаки включают гипоминерализацию / слабое окостенение позвоночника, костей черепа и таза; большие роднички с широкими швами; очевидное мозолистое тело; брахицефалию; лобно-теменно-затылочный бугор; низкую переносицу; и длинные кости ниже 5 процентиля Молекулярная пренатальная диагностика мутаций RUNX2 может быть проведена с помощью CVS или амниоцентеза, или с помощью анализа тканей плода.

РИС. 11-45

Трехмерное ультразвуковое изображение плеч плода с использованием режима проекции максимальной интенсивности у плода с клидокраниальной дисплазией. Стрелка указывает на место псевдоартроза (перелома) ключицы

(От Сото Э., Ричани К., Гонсалвеш Л.Ф. и др.: Трехмерное ультразвуковое исследование в пренатальной диагностике дисплазии шейного отдела позвоночника, связанной с В-клеточным иммунодефицитом. Ультразвуковое акушерство и гинекология 27:574, 2006.)

Дифференциальный диагноз включает нарушения, характеризующиеся плохой минерализацией голени (такие как гипофосфатазия), а также нарушения, сопровождающиеся переломом / псевдоартрозом ключицы (например, врожденный псевдоартроз ключицы и синдром Юниса-Варона). Врожденный псевдоартроз определяет самопроизвольный перелом, который прогрессирует до несращения, и связан с аномальным движением в месте перелома. Механизмы, предложенные для лечения этого дефекта ключицы, включают аномальное возвышение первого ребра и правой подключичной артерии или неспособность сращения двух центров окостенения (врожденный псевдоартроз).

Синдром Юниса-Варона

Это тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется дефектами скелета и тяжелым неврологическим поражением. Он имеет общие характеристики с клидокраниальной дисплазией, но дополнительно включает микрогнатию, двустороннее отсутствие больших пальцев и дистальных фаланг пальцев, а также гипоплазию больших пальцев ног. Дефекты скелета включают широкие роднички с дизостозом голени и аплазию или гипоплазию ключиц. Дисплазия костей таза, отсутствие центров окостенения грудины и костные переломы также часты. Неврологические данные включают диффузную атрофию червеобразного отростка мозжечка, мозолистого тела, базальных ганглиев и лобных долей. Пренатальное ультразвуковое исследование может продемонстрировать аномалии конечностей, многоводие и водянку плода. Недавно мутации в гене FIG4 хромосомы 6q21 (также известном как SAC3 ), 5′-фосфоинозитидфосфатазы, которая необходима для функционирования эндосом/ лизосом, были идентифицированы как причина синдрома Юниса-Варона.

Недостаточность конечностей или врожденные ампутации

Иногда единственной идентифицируемой аномалией является отсутствие конечности (дефицит конечности) или сегмента конечности (врожденная ампутация) ( Таблица 11-24 ). Эти нарушения отличаются от остеохондродисплазий, и термины, используемые для обозначения аномалий сокращения конечностей, включают следующее :

• • 

Амелия: отсутствие конечности или лимбов

• • 

Гемимелия: отсутствие продольного сегмента конечности (например, радиальная аплазия, радиальная гипоплазия)

• • 

Фокомелия: гипоплазия конечностей, при которой кисти и ступни прикреплены к плечам и бедрам

• • 

Ашейра: отсутствие рук

• • 

Аподия: отсутствие стопы или ступней

• • 

Ахейроподия: отсутствие кистей и стоп

Общая частота врожденных деформаций конечностей, приводящих к редукции, колеблется от 0,49 до 3,5 на 10 000 родов. Было подсчитано, что примерно 50% этих дефектов вправления конечностей представляют собой простые дефекты поперечного вправления одного предплечья или кисти без сопутствующих аномалий. Остальная часть состоит из множественных дефектов репозиции, с частотой дополнительных аномалий внутренних органов или черепно-лицевых структур примерно в 23% случаев.

ТАБЛИЦА 11-24

Врожденные ампутации

Отсутствуют только конечности Единственная отсутствующая конечность Множественные отсутствующие конечности Отсутствующие конечности с кольцами Синдром врожденного сужения кольца Аномалии отсутствия конечностей и лица Синдромы аглоссии-адактилии Синдром Мебиуса Отсутствие конечностей при других аномалиях Ихтиозиформная кожа (ДЕТСКИЙ синдром) Агенезия малоберцовой кости — сложная брахидактилия (синдром Дю Пана) Спленогонадальное сращение Дефекты черепа и волосистой части головы (синдром Адамса-Оливера) Фокомелия Синдром Талидомида Тромбоцитопения с синдромом отсутствия лучевой кости (TAR) Синдром псевдоталидомида Робертса-SC Синдром Поганки Очаговый дефицит проксимального отдела бедренной кости Гипоплазия бедренной кости – синдром необычной фации Бедренно-малоберцово-локтевой комплекс Комплекс Бедренно-большеберцовая кость-лучевая кость Синдромы раздвоения кисти / стопы (SH / SF) Только SH / SF SH / SF и отсутствие длинных костей Эктродактилия, эктодермальная дисплазия, синдром заячьей губы и неба Прочее SF и трехфаланговый палец, аутосомно-доминантный SF, или SH, и центральная полидактилия (см. Центральная полидактилия) SH / SF и врожденный нистагм (синдром Карша-Нойгебауэра) Пороки развития SH /SF и почек (акроренальный синдром) SF и нижнечелюстно-лицевой дизостоз (синдром Фонтейна), аутосомно-доминантный

От доктора медицины Голдберга: Ребенок с дисморфией: ортопедический взгляд. Нью-Йорк, Raven Press, 1987, воспроизведено с разрешения.

Недостаточность конечностей может проявляться отдельно или как часть определенного синдрома. Изолированная недостаточность конечностей верхней конечности (например, дистального сегмента руки), как правило, является изолированной аномалией. Кисть руки часто отклоняется в сторону отсутствующей кости ( рис. 11-46 ). Напротив, врожденная ампутация ноги обычно происходит в контексте синдрома, как и двусторонние ампутации или репозиция всех конечностей.

РИС. 11-46

Сонограмма плода с лучевой аплазией с использованием двумерного ультразвука ( A ) и трехмерного проекционного режима максимальной интенсивности ( B ). Кисть руки отклоняется в сторону отсутствующей кости (лучевой кости).

Изолированная ампутация конечности может быть вызвана синдромом амниотической повязки, сосудистой аварией или воздействием тератогена. В большинстве случаев аномалия носит спорадический характер, и риск рецидива незначителен. Результаты сонографии, относящиеся к этим состояниям, были подробно рассмотрены Бромли и Бенасеррафом.

В крупном европейском исследовании, включавшем 709 030 родов из 20 регистров пороков развития в 12 европейских странах, общий уровень пренатального выявления дефектов вправления конечностей составил 35,6% (89/250), при этом более высокий уровень выявления наблюдался среди случаев с сопутствующими пороками развития (49,1% [55/112]). Частота хромосомных аномалий при наличии сопутствующих пороков развития составила 14,3% (16/112), с восемью случаями трисомии 18, двумя случаями трисомии 21 и по одному случаю тройного X, синдрома Клайнфельтера, делеции 7q, изохромосомы 12p, делеции 3q и несбалансированной транслокации: t(5;14)(p13; q13). Среди плодов с нормальным кариотипом и сопутствующими аномалиями 33,9% (38/112) были связаны со следующими синдромами: Поланд, Ханхарт В, Брахманн–Де Ланге, тромбоцитопения–лучевая аплазия (ТАР), локтевая молочная железа, Холт-Орам, Робертс, бедренно-малоберцовая кость-локтевая кость, Аарског, Адамс-Оливер, отоларингологический тип 2, Робиноу и Кэри-Файнман- Цитра; и со следующими последовательностями или ассоциациями: амниотические полосы, ФАТЕР/ВАКУУМ (v позвоночный столб, a конечная атрезия, c дефекты сердцевины, t рачео-e софагиальный свищ, r врожденные аномалии) комплекс стенок конечностей и тела, каудальная регрессия, анемия Фанкони и последовательность артериальной перфузии с двойным обращением.

В следующем разделе рассматриваются синдромы, при которых ампутация или недостаточность конечности связаны с другими аномалиями. Мы следуем классификации, предложенной Голдбергом (см. Таблицу 11-24 ).

Синдромы С отсутствующими конечностями и лицевыми аномалиями

Синдром аглоссии-Адактилии

Этот синдром состоит из поперечных ампутаций конечностей и пороков развития полости рта, включая микрогнатию, рудиментарный язычок (гипоглоссия), аномалии зубов и анкилоз языка по отношению к твердому небу, дну рта или губам (языкознанный анкилоз). Спектр аномалий конечностей разнообразен, начиная от отсутствия пальцев и заканчивая серьезными недостатками всех четырех конечностей. Интеллект в целом нормальный; однако сообщалось о связи между синдромом аглоссии-адактилии и умственной отсталостью. Поскольку дефекты обычно асимметричны и расположены дистально, это состояние может быть связано с повреждением сосудов или с нарушением кровоснабжения различных областей эмбриона. Он включает последовательность Мебиуса, синдром Ханхарта, синдром языкознанно-небного анкилоза и синдром дефицита конечностей–спленогонадального сращения. В классификации этих пациентов существует путаница из-за связанных аномалий и частоты совпадающих признаков. Хотя некоторые авторы рассматривают синдром Ханхарта и синдром языкознанно-небного анкилоза как отдельные образования, дифференциальный диагноз чрезвычайно сложен.

Последовательность Мебиуса

Это заболевание состоит из ряда аномалий лица, связанных с параличом шестого и седьмого черепных нервов. Присутствуют ограниченная подвижность челюсти и микрогнатия, а общим признаком является птоз. Последовательность Мебиуса, как правило, спорадическая, но описаны аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная и Х-сцепленная рецессивные формы. Несколько авторов сообщили о связи между пренатальным воздействием мизопростола и последовательностью Мебиуса. Связанные с этим аномалии редукции конечностей (в 25% случаев) обычно присутствуют в верхних конечностях и варьируются от поперечных дефектов до отсутствия пальцев. Синдромы Мебиуса, Поланда и Клиппеля-Фейла рассматривались как последовательности нарушения кровоснабжения подключичной артерии, и предполагается, что прерывание раннего эмбрионального кровоснабжения подключичных и позвоночных артерий и их ветвей может привести к этим состояниям.

Дефекты редукции конечностей, Связанные С другими аномалиями

Врожденная гемидисплазия С ихтиозиформной эритродермией и синдромом дефектов конечностей

Врожденная гемидисплазия с ихтиозиформной эритродермией и синдромом дефектов конечностей (ДЕТСКИЙ) характеризуется четким разграничением поражений по одну сторону от средней линии. Наличие односторонних дефектов длинных костей является важной особенностью синдрома. Недостатки конечностей варьируются от гипоплазии фаланг или пястных костей до полного отсутствия конечности. Также могут быть вовлечены голень, лопатки или ребра. Синдром Зеллвегера, точечная хондродисплазия и варфариновая эмбриопатия могут сопровождаться схожими результатами. Висцеральные аномалии включают врожденный порок сердца, односторонний гидронефроз, гидроуретер и одностороннее отсутствие почек, фаллопиевых труб, яичников, надпочечников и щитовидной железы. Синдром РЕБЕНКА поражает преимущественно женщин (в соотношении 19:1) и вызывается мутациями в гене NSDHL (NAD[P]H стероиддегидрогеназоподобный белок), расположенном в Xq28 и кодирующем бета-гидроксистероиддегидрогеназу, участвующую в пути биосинтеза холестерина. Обнаружение 4-карбоксилстеролов в пораженных чешуйках кожи может быть маркером для постановки диагноза. Доступно генетическое тестирование CVS. Райчодхури и его коллеги сообщили о необычном фенотипе ДЕТСКОГО синдрома, который, скорее всего, является результатом новой микроделеции в Х-хромосоме, охватывающей промоторную область и экзон 1 гена никотинамидадениндинуклеотидфосфатной стероидной дегидрогеназоподобного белка, соседнего гена CETN2 и более 10 кб некодирующей ДНК. Прогноз сильно варьируется и в основном зависит от аномалий скелета или сердца. Случаи минимального поражения могут нести риск тяжелого заболевания у потомства.

Сложная брахидактилия с аплазией малоберцовой кости (синдром Дю Пана)

Синдром Дю Пана — чрезвычайно редкое заболевание, характеризующееся двусторонним агенезом малоберцовой кости с аномалиями пястных костей и проксимальных фаланг. Дефекты вправления конечностей могут затрагивать нижние конечности. Был предложен аутосомно-рецессивный тип наследования. Файяз-Уль-Хак и его коллеги исследовали геномную ДНК семьи с синдромом Дюпана на наличие мутаций в гене CDMP1 . Пострадавшие были гомозиготны по миссенс-мутации T1322C в кодирующей области гена CDMP1 . Гомозиготные мутации CDMP1 также вызывают синдромы Хантера-Томпсона и Поганки. Дузгоу и его коллеги идентифицировали сложную гетерозиготность по двум мутациям (P436T и R378Q) в гене фактора дифференцировки роста 5 ( GDF5 ) при легких формах хондродисплазии типа Du Pan.

Синдром спленогонадального сращения

Синдром спленогонадального сращения (SGF) характеризуется дефектами редукции конечностей и спленогонадальным сращением. Когда это связано с терминальными дефектами конечностей, это называется синдромом спленогонадального дефекта конечностей (SGLDS). Сообщалось о гипоплазии нижней челюсти, микрогнатии, расщелине позвоночника, волчьей пасти и сложных пороках развития сердца в случаях СГЛДС. Большинство зарегистрированных случаев СГФ имели место у мальчиков. Как правило, в мошонке имеется образование, а внематочная селезенка может быть выявлена во время операции. Существует вариант, при котором нормально расположенная селезенка соединена с гонадой полосами или тяжами из селезеночной ткани. Обзор 14 зарегистрированных случаев указывает на то, что существует некоторое совпадение между этим синдромом и синдромом аглоссии-адактилии или синдромом Ханхарта.

Синдром Адамса-Оливера

Эта группа заболеваний характеризуется сочетанием дефектов редукции конечностей и аномалий волосистой части головы (аплазия кутис и дефицит костной ткани голени). Могут быть задействованы другие системы органов, и есть сообщения о сопутствующих сердечно-сосудистых, мозговых, легочных, печеночных и почечных аномалиях. Врожденные пороки сердца включают дефекты межжелудочковой перегородки, аномалии магистральных артерий и их клапанов и тетраду Фалло.

Беккер и его коллеги сообщили о сонографической пренатальной диагностике двух случаев синдрома Адамса-Оливера в одной семье, первого на 13 неделе, а второго на 23 неделе беременности. В обоих случаях были выявлены дефекты вправления конечностей, а во втором случае был диагностирован дефект волосистой части головы в виде свободного от эха пространства между волосистой частью головы и костью. Пападополу и его коллеги сообщили о двусторонней дилатации боковых желудочков и перивентрикулярных кистах на 26 неделе беременности с помощью МРТ у плода, у которого после рождения был диагностирован синдром Адамса-Оливера. В возрасте 14 месяцев у ребенка была врожденная кутисезия, дефекты дистального отдела конечности, задержка роста, широкий дефект межпредсердной перегородки, перивентрикулярная лейкомаляция и увеличенные желудочки.

Аномалии зрения были также описаны при аутосомно-рецессивном варианте синдрома Адамса-Оливера, и гиперваскуляризация сетчатки является повторяющейся находкой. Особенности лица включают гипертелоризм, эпикантальные складки, синие склеры и микрогнатию. Вандерстин и его коллеги описали аутосомно-доминантную форму синдрома Адамса-Оливера, включающую характерные дефекты кожи головы и конечностей, но без врожденных пороков сердца или иммунных дефектов. Сообщалось о связи между мутациями в DOCK6 и аутосомно-рецессивной формой синдрома Адамаса-Оливера.

Фокомелия

При фокомелии присутствуют кисти и стопы, но промежуточные руки и ноги отсутствуют. Кисти и стопы могут быть нормальными или ненормальными. При дифференциальной диагностике фокомелии следует учитывать три синдрома: синдром Робертса, некоторые разновидности синдрома ТАР и синдром Поганки. Фокомелия также может быть вызвана воздействием талидомида. Сообщалось о пренатальной диагностике фокомелии с помощью 3D-сонографии.

Синдром Робертса

Это аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется ассоциацией тетрафокомелии и краниофациального дисморфизма, включая макроцефалию, гипертелоризм, неглубокие орбиты, дефекты расщелины лица и гипопластические носовые складки. Верхние конечности, как правило, поражаются тяжелее, чем нижние. Было отмечено многоводие, а другие аномалии, связанные с синдромом, включают подковообразную почку, вентрикуломегалию, цефалоцеле и расщелину позвоночника. 3D-сонография может обеспечить более четкую визуализацию коротких костей, согнутых ног и дополнительных аномалий. Синдром Робертса вызывается мутациями в гене ESCO2 (установление гомологии сцепления 1 2), аналогично синдрому SC phocomelia (назван по первым описаниям в двух семьях с фамилиями, начинающимися на S и C соответственно). СК фокомелия считается легким вариантом синдрома Робертса и характеризуется (1) почти симметричными редуктивными пороками развития конечностей, напоминающими фокомелию; (2) сгибательными контрактурами различных суставов; (3) незначительными аномалиями, включая капиллярную гемангиому лица, лба и ушей, гипопластические хрящи ушей и носа, микрогнатию, редкие серебристо-светлые волосы и мутную роговицу; (4) ограничением роста; и (5) психическими расстройствами. отсталость. Умственная отсталость может быть легкой, и она обычно доживает до зрелого возраста.

Синдром Поганки (хондродистрофия Поганки-Кельче-Сальгадо)

Это аутосомно-рецессивное несмертельное акромезомелиальное заболевание скелета было впервые описано у двух девочек Поганкой, а впоследствии у 47 бразильцев Квельсе-Сальгадо. Пострадавшие имеют нормальный скелет головы, шеи и туловища, относительно нормальные плечевые и бедренные кости, короткие и деформированные лучевые кости, локтевые кости, большеберцовые кости и малоберцовые кости, а также серьезные аномалии кистей и стоп. Полидактилия встречается часто. Пальцы очень маленькие и по-разному описываются как луковичные, похожие на почки, простые бугорки, шаровидные отростки или короткие пальцы, похожие на пальцы ног. Проксимальные и средние фаланги пальцев рук и ног неизменно отсутствуют, а дистальные фаланги присутствуют. Рентгенографические изображения и компьютерная томография предоставляют информацию о тонких клинических характеристиках облигатных гетерозигот, таких как полидактилия, брахидактилия, вальгусная деформация и приводящая плюсна. Заболевание вызвано миссенс-мутацией в гене, кодирующем морфогенетический белок-1 хрящевого происхождения ( CDMP1 ). Выжившие обладают нормальным интеллектом и развивают нормальные вторичные половые признаки. Пренатальный диагноз синдрома Поганки был поставлен на основании фенотипических особенностей заболевания (акромезомелическая дисплазия и дисморфия дистальных придатков при нормальном развитии черепно-лицевого и осевого скелета) и путем выявления мутаций в гене CDMP1 .

Врожденная короткая бедренная кость (очаговая недостаточность проксимального отдела бедренной кости)

Врожденное укорочение бедренной кости относится к группе заболеваний, охватывающих широкий спектр врожденных аномалий развития бедренной кости. Заболевание было классифицировано на пять групп, типы с I по V: (I) простая гипоплазия бедренной кости; (II) короткая бедренная кость с искривлением ствола; (III) короткая бедренная кость с варикозным расширением тазобедренной кости (наиболее распространенная); (IV) отсутствие или дефект проксимального отдела бедренной кости; и (V) отсутствие или рудиментарная бедренная кость ( рис. 11-47 ). Может быть затронута одна или обе бедренные кости, хотя чаще поражается правая бедренная кость. Также могут присутствовать аномалии верхних конечностей, которые не исключают постановки диагноза. Синдром очаговой недостаточности проксимального отдела бедренной кости может быть связан с пупочными или паховыми грыжами. Если поражены обе бедренные кости, важно тщательно осмотреть лицо, потому что заболевание может быть двусторонней гипоплазией бедра и синдромом необычного лица , который состоит из двусторонней гипоплазии бедра и аномалий лица, включая короткий нос с широким кончиком, длинный желобок, микрогнатию и волчью пасть. Аномалии длинных костей могут распространяться на другие сегменты нижних конечностей (отсутствует малоберцовая кость) и на верхние конечности. Синдром очаговой недостаточности бедренной кости считается спорадическим заболеванием, но описана семейная форма. За исключением двустороннего проксимального очагового дефицита, диагноз обычно ставится при одностороннем укорочении бедренной кости при отсутствии других аномалий. Если дефект односторонний, он может соответствовать комплексу бедро-малоберцовая кость-локтевой сустав или бедро-большеберцовая кость-лучевая кость. Эти два синдрома имеют разное значение для генетического консультирования: первый является несемейным, тогда как второй имеет сильный генетический компонент.

РИС . 11-47

УЗИ во втором триместре у плода с очаговой недостаточностью проксимального отдела бедренной кости. Правая бедренная кость (стрелка ) значительно короче левой.

Тромбоцитопения С синдромом Отсутствия лучевой кости

Синдром TAR подробно обсуждается далее в разделе, озаглавленном “Лучевая косолапость и гематологические нарушения”.

Раздвоенные деформации кистей и стоп

Термин «синдром раздвоения кисти и стопы» используется для обозначения группы заболеваний, характеризующихся разделением кисти и стопы на две части. Другие термины включают деформацию клешней омара, эктродактилию и абортированные пальцы. Заболевания подразделяются на типичные и атипичные разновидности. Типичная форма состоит из отсутствия как пальца, так и пястной кости, что приводит к глубокому V-образному центральному дефекту, который четко разделяет кисть на локтевую и лучевую части. Это заболевание встречается у 1 на 90 000 живорождений и имеет семейную тенденцию (обычно наследуется аутосомно-доминантным способом). Атипичная разновидность характеризуется гораздо более широкой расщелиной, образованной дефектом пястных костей и средних пальцев. Как следствие, расщелина имеет U-образную форму и широка, остаются только большой и мизинец. Атипичная разновидность встречается у 1 на 150 000 живорождений.

Хотя была предложена сложная система классификации этих нарушений (основанная на распределении оставшихся пальцев), она не помогает в дифференциальной диагностике и классификации синдромов. Раздвоенные деформации кисти и стопы могут возникать как изолированные аномалии или как часть более сложного синдрома. Синдромные типы встречаются чаще.

Синдромы раздвоения кисти и стопы и отсутствия длинных костей включают два состояния, при которых наблюдается раздвоение кисти и аплазия большеберцовой кости или раздвоение стопы с аплазией локтевой кости. Однако аномалии скелета не ограничиваются этими костями; также могут быть затронуты ключица, бедро и малоберцовая кость. Характер наследования этих нарушений четко не определен. Были предложены аутосомно-доминантный, рецессивный и Х-сцепленный рецессивные паттерны.

Эктродактилия, Эктодермальная дисплазия – Синдром заячьей губы / Неба

Эктродактилия – эктодермальная дисплазия — синдром заячьей губы / неба — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся триадой эктродактилии, эктодермальной дисплазии и расщелины лица. При эктродактилии обычно поражаются четыре конечности с более серьезными деформациями кистей. Спектр эктодермальных дефектов широк и включает гипопигментацию, сухость кожи, редкие волосы и дефекты зубов. Аномалии слезных протоков и снижение слезоотделения приводят к хроническому кератоконъюнктивиту и серьезной потере остроты зрения. Заячья губа, как правило, двусторонняя, при этом заболевании часто возникает обструктивная уропатия, а интеллект, как правило, нормальный. Существует заметная фенотипическая вариабельность даже среди членов одной семьи, проявляющаяся изолированными или комбинированными дефектами конечностей, такими как раздвоение кисти / стопы и мезоаксиальная полидактилия, расщелина губы / неба и эктодермальные проявления, такие как светлые редкие волосы с замедленным ростом, тонкие ногти, периорбитальная гиперпигментация, кариес зубов, гиподонтия, адентизм, а также трудности с мочеиспусканием и дефекацией. Мутации в гене P63 являются причиной большинства случаев эктодермальной дисплазии – синдрома заячьей губы/неба, и у некоторых людей мутация является мозаичной. Дифференциальный диагноз включает группу синдромов, ассоциирующих деформацию раздвоенных кисти и стопы с другими аномалиями, такими как синдром Карша-Нойгебауэра (раздвоение кисти и стопы с врожденным нистагмом) и нижнечелюстно-лицевой дизостоз (синдром Фонтейна).

Деформации рук с косолапостью

Деформации косолапости подразделяются на две основные категории: лучевую и локтевую. Лучевая косолапость включает широкий спектр заболеваний, которые включают отсутствие большого пальца, гипоплазию большого пальца, тонкую первую пястную кость и отсутствие лучевой кости ( Таблица 11-25 ). Локтевая косолапость встречается гораздо реже, чем лучевая косолапость, и варьируется от незначительных отклонений кисти с локтевой стороны предплечья до полного отсутствия локтевой кости. Хотя косолапость лучевой кости часто является синдромом, косолапость локтевой кости обычно является изолированной аномалией. В таблице 11-26 показаны состояния, сопровождающиеся дефектами лучевой кости локтевой кости.

ТАБЛИЦА 11-25

Дефекты лучевой кости: дифференциальная диагностика врожденного дефицита лучевой кости и лучевой кости

Я.  Изолированный: несиндромный II.  Синдромы с дискразией крови A.  Анемия Фанкони B.  Тромбоцитопения с синдромом отсутствия радиусов C.  Синдром Даймонда-Блэкфана: врожденная анемия, непротивоположный трехфаланговый палец, ладьевидная и дистальная гипоплазия лучевой кости, лучезапястный синостоз, невысокий рост с узкими плечами, аутосомно-рецессивный III.  Синдромы с врожденными пороками сердца A.  Синдром Холта-Орама B.  Синдром верхней конечности Льюиса–сердечно-сосудистый синдром: более обширные пороки развития рук и более сложные аномалии сердца, чем при Холте-Ораме, но, вероятно, это не отдельный синдром, аутосомно-доминантный IV.  Синдромы с черепно-лицевыми аномалиями A.  Акрофациальный дизостоз Nager B.  Лучевая косолапость и заячья губа и / или волчья пасть: спорадические C.  Синдром Юберга-Хейворда: расщелина губы и неба, гипопластия больших пальцев, короткая лучевая кость, подвывих головки лучевой кости, аутосомно-рецессивный D.  Синдром Баллера-Герольда: краниосиностоз, двусторонняя лучевая косолапость, отсутствие / гипопластия большого пальца, аутосомно-рецессивный E.  Синдром Ротмунда-Томсона: преждевременные возрастные изменения кожи, ювенильная катаракта, редкие седые волосы, отсутствие больших пальцев, косолапость, иногда дисплазия коленного сустава (см. Синдромы прогерии) F.  Синдром Дуэйна-радиальной дисплазии: аномальные движения глаз: неспособность отводить и ретракция глазного яблока с приведением, гипоплазия лучевой кости и радиальных лучей, аномалии позвоночника, порок развития почек, аутосомно-доминантный (см. Варианты Клиппеля-Фейла) G.  Синдром IVIC (Венецианский институт научных исследований): дефицит лучевых лучей, гипоплазия или отсутствие больших пальцев и лучевой косолапости, нарушение слуха, аномальные движения экстраокулярных мышц с косоглазием, аутосомно-доминантный H.  Синдром ЛАРДА (слезно-аурикуло-радиально-дентальный; Леви-Холлистера): отсутствие слезных структур, оттопыренные уши, гипоплазия большого пальца и лучевой кости, аномальные зубы, аутосомно-доминантный Я.  Дефекты лучевой системы с аномалиями уха и дисфункцией черепно-мозгового нерва J.  Гипоплазия лучевой кости, трехфаланговый отросток большого пальца, гипоспадия, диастема или центральные резцы верхней челюсти, аутосомно-доминантный V.  Синдромы с врожденным сколиозом A.  Ассоциация VATER /VACTER B.  Синдром Гольденхара (окуло-аурикуло-вертебральная дисплазия) C.  Синдром Клиппеля-Фейля VI.  Радиальная аплазия и хромосомные аберрации VII.  Синдромы с умственной отсталостью A.  Синдром Секкеля (карликовость с птичьей головой): микроцефалия, клювообразное выпячивание носа, умственная отсталость, отсутствие / гипопластика больших пальцев, двусторонний вывих бедер. VIII.  Талидомидная эмбриопатия (представляет исторический интерес, но около 60% имели лучевую косолапость)

Атрезия позвоночника, заднего прохода, пороки сердца, трахеопищеводный свищ, аномалии почек.

От доктора медицины Голдберга: Ребенок с дисморфией: ортопедический взгляд. Нью-Йорк, Raven Press, 1987, воспроизведено с разрешения.

ТАБЛИЦА 11-26

Дефекты локтевой кости: дифференциальная диагностика врожденного дефицита локтевой кости и локтевого луча

Я.  Изолировано: несиндроматическое отсутствие локтевой кости II.  Гипоплазия локтевой кости и дефицит скелета в других местах A.  Аплазия локтевой кости с деформацией кисти и/или стопы, вызванной когтем омара, аутосомно-доминантный B.  Бедренно-малоберцово-локтевой комплекс III.  Синдромы с дефицитом локтевой кости A.  Синдром Корнелии де Ланге B.  Синдром Миллера (постаксиальный акрофациальный дизостоз): отсутствуют локтевая кость и локтевые лучи, четвертый и пятый пальцы ног; нижнечелюстно-лицевая гипоплазия Тричера Коллинза, аутосомно-рецессивная; отличается от предаксиального акрофациального дизостоза Нагара. C.  Синдром паллистера локтево-молочной железы (аутосомно-доминантный): гипоплазия локтевой кости и локтевых лучей; гипоплазия молочной железы и отсутствие апокринных потовых желез D.  Синдром Пиллея (офтальмо-нижнечелюстная дисплазия; аутосомно-доминантный): отсутствует дистальная треть локтевой кости, отсутствует локтевой отросток, гипопластическая вертлужная кость и проксимальный отдел лучевой кости, сращение межфаланговых суставов пальцев локтевой кости, дисплазия коленного сустава; помутнения роговицы, сращение височно-нижнечелюстного сустава. E.  Синдром олигодактилии Вейерса (спорадический): недостаточность локтевой кости и локтевых лучей, антекубитальная перепонка, короткая грудина, пороки развития почек и селезенки, заячья губа и небо. F.  Синдром Шницеля (аутосомно-доминантный): отсутствует / гипопластия четвертой, пятой пястных костей и фаланг, гипогенитализм, анальная атрезия G.  Мезомелиальная карликовость по типу Рейнхардта-Пфайффера (локтево-малоберцовая дисплазия; аутосомно-доминантная): генерализованная дисплазия костей, но с непропорциональной гипоплазией локтевой и малоберцовой костей. H.  Мезомелиальная карликовость по типу Лангера: генерализованная дисплазия костей, но с аплазией дистального отдела локтевой кости и проксимального отдела малоберцовой кости и гипоплазией нижней челюсти

От доктора медицины Голдберга: Ребенок с дисморфией: ортопедический взгляд. Нью-Йорк, Raven Press, 1987, воспроизведено с разрешения.

При выявлении косолапости важно провести тщательное обследование плода и новорожденного, чтобы выявить сопутствующие аномалии, которые могут свидетельствовать о наличии синдрома. Может быть полезен забор крови у плода, рекомендуется эхокардиография плода. Полный анализ клеток крови, включая тромбоциты, важен для диагностики панцитопении Фанкони, синдрома TAR и анемии Даймонда-Блэкфана. Кариотип плода указан, поскольку сообщалось о нескольких хромосомных аномалиях (например, трисомия 18 и трисомия 21), связанных с деформациями косолапости. Врожденный порок сердца является важной особенностью синдрома Холта-Орама, сердечно–сосудистого синдрома верхних конечностей Льюиса и в некоторых случаях синдрома TAR.

Лучевая косолапость

Изолированная лучевая косолапость обычно является спорадическим несиндромным заболеванием; однако могут присутствовать и другие структурные аномалии (например, сколиоз и врожденный порок сердца). Подробный список состояний, связанных с лучевой косолапостью, представлен в таблице 11-25 .

Лучевая косолапость и гематологические нарушения

Лучевая косолапость может быть частью трех синдромов, характеризующихся гематологическими аномалиями: панцитопения Фанкони, синдром TAR и анемия Даймонда-Блэкфана.

Анемия Фанкони

Анемия Фанкони (панцитопения) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся сочетанием недостаточности костного мозга (анемия, лейкопения и тромбоцитопения) и аномалий скелета, включая косолапость с отсутствующими большими пальцами, гипоплазию лучевой кости и высокую частоту хромосомной нестабильности (демонстрируется в клетках амниотической жидкости или лимфоцитах плода в виде высокой частоты разрушения хромосом после инкубации с диэпоксибутаном). Примерно у 25% пострадавших нет аномалий сокращения конечностей. Другие сопутствующие находки включают микроцефалию, врожденный вывих бедер, сколиоз, аномалии сердца, легких и желудочно-кишечного тракта, а также ограничение роста плода.

Предполагается, что основной дефект связан с неспособностью восстанавливать повреждения ДНК, в частности, так называемых поперечных связей ДНК. Было идентифицировано по меньшей мере 11 групп комплементации (A, B, C, D1/BRCA2, D2, E, F, G, I, J и L) и 8 ассоциированных генов: FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG/XRCC9, FANCL и FANCD1 ( BRCA2 ). Описано около 200 мутаций, и среди них мутации в гене группы комплементации FA-A ( FANCA ) составляют примерно 65% случаев. Пренатальная диагностика возможна с помощью анализа ДНК на наиболее распространенные мутации. В тех случаях, когда пораженный ген и родительские мутации неизвестны (например, в случае аномалий лучевой системы, выявленных с помощью сонографии, но при отрицательном семейном анамнезе), для пренатальной диагностики использовались исследования разрушения хромосом после воздействия сшивающих агентов ДНК, одноклеточная параметрическая проточная цитометрия культур клеток амниотической жидкости или двумерная проточная цитометрия культур клеток пуповины. Основанием для использования проточной цитометрии для тестирования на анемию Фанкони является гиперчувствительность клеток анемии Фанкони к алкилирующим агентам, приводящая к повышению фракции клеток G2-фазы в положительных случаях.

Тромбоцитопения С синдромом Отсутствия лучевой кости

Синдром TAR — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 100 000 / мм ³ ) и двусторонним отсутствием лучевой кости. Большие пальцы и пястные кости присутствуют всегда. Локтевая и плечевая кости могут отсутствовать, и может возникнуть косолапость. Врожденный порок сердца присутствует в 33% случаев (например, тетрада Фалло и дефекты межпозвоночной перегородки). Рекомендуется родоразрешение с помощью кесарева сечения, поскольку у этих плодов существует риск внутричерепного кровоизлияния. Диагноз TAR был успешно диагностирован внутриутробно. Хуэйджех и его коллеги сообщили, что наличие делеции 1q21.1 может быть связано с синдромом TAR.

Синдром Даймонда-Блэкфана / Синдром Aase

Синдром Даймонда-Блэкфана — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся врожденной гипопластической анемией и косолапостью с двусторонним трехфаланговым большим пальцем и гипопластией дистального отдела лучевой кости. Трехфаланговые переломы больших пальцев являются признаком нескольких костных дизостозов и синдромов пороков развития. Они также могут возникать в случайной ассоциации с другими дефектами и как изолированные, часто семейные аномалии. Дифференциальный диагноз этого состояния включает синдром Холта-Орама, хромосомные аномалии и синдром гидантоина плода. Синдром Даймонда-Блэкфана был связан с мутациями и делециями различных генов рибосомного белка (RP).

Синдром Холта-Орама

Синдром Холта-Орама — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся врожденным пороком сердца (в основном дефектами межпредсердной и желудочковой перегородок и прерывистой дугой аорты), аплазией или гипоплазией лучевой кости, а также трехфаланговыми или отсутствующими большими пальцами. Дефекты конечностей часто асимметричны, при этом левая сторона поражается больше, чем правая. Нет никакой корреляции между тяжестью дефектов конечностей и сердечными аномалиями. Действительно, у некоторых людей аномалия только скелета. Другие находки включают гипертелоризм, аномалии грудной стенки и позвонков. Это состояние было диагностировано внутриутробно с помощью 2D и 3D сонографии. Синдром Холта-Орама вызван мутациями в гене TBX5 , и сообщалось о предимплантационной диагностике этого состояния.

Лучевая косолапость и сколиоз

Лучевая косолапость также может быть связана с врожденным сколиозом. При дифференциальной диагностике следует учитывать три состояния: ассоциацию ФАТЕРА / ВАКТЕРА, некоторые случаи синдрома Гольденхара и синдрома Клиппеля-Фейля.

Ассоциация VATER /VACTER

Ассоциация VATER / VACTER является результатом дефектного развития мезодермиса во время эмбриогенеза до 35-го дня беременности. Типичными обнаружениями являются дефекты сегментации позвонков, атрезия заднего прохода, трахеопищеводный свищ, пороки сердца, атрезия пищевода, единственной артерии пуповины, а также дефекты лучевой кости и почек. Связь VATER / VACTER возникает спорадически, хотя могут возникать рецидивы в родстве. Признаки VATER / VACTER можно выявить с помощью пренатальной сонографии.

Синдром Гольденхара

Синдром Гольденхара характеризуется гемифациальной микросомией, аномалиями позвоночника и дефектами лучевой кости. Изменения в морфогенезе первой и второй плечевых дуг приводят к гипоплазии скуловой, верхнечелюстной или нижнечелюстной области; микротии; аномалиям зрения и ротоглотки. Сообщалось о пренатальной диагностике, основанной на результатах ультразвукового исследования.

Синдром Клиппеля-Фейля

Синдром Клиппеля-Фейля характеризуется сращиванием двух шейных позвонков, что приводит к короткой шее, низкой линии роста волос сзади и ограниченной подвижности верхней части позвоночника. Может присутствовать несколько сопутствующих аномалий, включая расщелину позвоночника, энцефалоцеле, волчью пасть, аномалии ребер, заболевания легких, врожденные пороки сердца и аномалии конечностей. Герман и соавторы сообщили о большом затылочном энцефалоцеле, патологии почек и заметном расширении двенадцатиперстной кишки на МРТ плода на 31 неделе беременности. Аномалии сегментации шейного отдела позвоночника и сращение тел шейных позвонков в постнатальном периоде являются постоянными признаками синдрома Клиппеля-Фейля.

Другие состояния, Связанные с лучевой косолапостью

Сообщалось также о случаях радиальной косолапости в сочетании с хромосомными аномалиями, включая трисомию 18 и делецию длинного плеча хромосомы 13.

Некоторые заболевания сопровождаются черепно-лицевыми аномалиями и деформациями радиальной косолапости. Эти состояния носят спорадический характер и имеют общие черты, затрудняющие пренатальную дифференциальную диагностику. Наиболее распространенной черепно-лицевой аномалией является заячья губа и небо.

Локтевая косолапость

Косолапость локтевого сустава обычно возникает как изолированная несиндромная аномалия. Синдромы, в фенотипе которых может быть локтевая косолапость (например, синдром Поланда), описаны в таблице 11-26 .

Полидактилия

Полидактилия — это наличие дополнительного пальца, и это наиболее распространенная наследственная деформация конечности. Дополнительный палец может варьироваться от мясистого комочка до целого пальца с контролируемым сгибанием и разгибанием (см. Рис. 11-42 и 11-43 ). Полидактилию можно классифицировать как постаксиальную (наиболее распространенную форму), преаксиальную и центральную (см. Таблицу 11-16 ). Постаксиальная полидактилия возникает на локтевой стороне кисти и на малоберцовой стороне стопы. Предаксиальная полидактилия присутствует на лучевой стороне кисти и на большеберцовой стороне стопы ( рис. 11-48 ). Центральная полидактилия состоит из дополнительного пальца, который обычно скрыт между длинным и безымянным пальцами.

РИС. 11-48

Гипоплазия бедренной кости – синдром необычной формы. Обратите внимание на отсутствие левой бедренной кости и лишь крошечную часть окостеневшей кости с правой стороны. Наблюдается частичное сращение большеберцовой и малоберцовой костей. Представляет интерес наличие преаксиальной полидактилии ( стрелки ) на обеих стопах.

Данные, полученные на моделях мышей, свидетельствуют о том, что несколько типов полидактилии прямо или косвенно затрагивают путь hedgehog. В частности, мутации в нисходящем эффекторе Shh, GLI3 , приводят к различным фенотипам полидактилии, самыми легкими из которых являются постаксиальная полидактилия I типа и преаксиальная полидактилия IV типа (или цефалополисиндактилия Грейга). Постаксиальная полидактилия I типа встречается примерно в 10 раз чаще у чернокожих, чем у белых, и характеризуется хорошо развитым дополнительным пальцем, который сочленяется с пятым. Цефалополисиндактилия Грейга характеризуется пре- или постаксиальной полисиндактилией различной степени, фронтальным доминированием и гипертелоризмом. Наиболее серьезные пороки развития обнаруживаются при синдроме Паллистера-Холла, который характеризуется гамартомами гипоталамуса, черепно-лицевыми аномалиями, полисиндактилией и дефектами заднего прохода.

Хотя большинство случаев полидактилии изолированы и наследуются как аутосомно-доминантный признак, полидактилия является фенотипическим признаком при 119 заболеваниях (97 синдромных и 22 несиндромных), 39 из которых вызваны мутациями в известных генах, а 16 сопоставлены с локусом в геноме. Центральная полидактилия часто бывает двусторонней и может быть связана с другими пороками развития кистей и стоп. Однако преаксиальная полидактилия, особенно при наличии трехфалангового пальца, с большей вероятностью является частью синдрома.

Артрогрипоз

Термин врожденный множественный артрогрипоз (AMC) относится к множественным контрактурам суставов, присутствующим при рождении с неповрежденным скелетом. Распространенность ОМА была оценена в 8,5 случаев на 100 000 рождений в популяционном исследовании, включающем 8,9 миллиона рождений с 1980 по 2006 год. Схема наследования AMC была проанализирована в 320 случаях и представлена следующим образом: 46% были частью синдромов без риска рецидива; 23% были унаследованы по менделевской схеме (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный); и 3% были связаны с хромосомными аномалиями. В 28% случаев ОМА не было обнаружено прямой причины или ассоциаций. В таблице 11-27 приведен список двигательных нарушений, которые могут привести к ОМА.

ТАБЛИЦА 11-27

Нарушения развивающейся двигательной системы, приводящие к иммобилизации

Нарушения развивающейся нервно-мышечной системы Потеря клеток переднего рога Корешковая болезнь с пролиферацией коллагена Периферическая невропатия с нейрофиброматозом Врожденная миастения Неонатальная миастения (тяжелая миастения матери) Врожденная амиоплазия Врожденная мышечная дистрофия Центрально-сосудистое заболевание Врожденная миотоническая дистрофия Миопатия накопления гликогена Нарушения развития соединительной ткани или заболевания соединительной ткани Мышечная и суставная дистрофия соединительной ткани Суставные дефекты вследствие мезенхимальной дисплазии Повышенный синтез коллагена Нарушения развивающегося продолговатого мозга или медуллярные заболевания Врожденное спинномозговое эпидуральное кровоизлияние Врожденное дублирование позвоночного канала Нарушения развития мозга (например, порэнцефалия или заболевания головного мозга) Врожденная энцефалопатия

Нормальные движения плода между 7 и 8 неделями беременности и далее важны для развития суставов; ограничение движений суставов плода приводит к развитию контрактур и ОМА. Это было подтверждено на экспериментальных крысах, подвергшихся воздействию вирусной миопатии, вызванной вирусами коксаки А. Таким образом, АМС — это синдром, а не специфическое заболевание, связанное с неврологическими, мышечными, соединительными и скелетными аномалиями и с уменьшением внутриутробного пространства, которое может привести к нарушению движений плода и развитию АМС . В большинстве случаев AMC деформации симметричны и затрагивают четыре конечности ( рис. 11-49 и 11-50 ). Также могут возникать аномалии только нижних конечностей или бимелическое поражение. Тяжесть деформаций увеличивается дистально, при этом, как правило, больше всего страдают кисти и стопы.

РИС . 11-49

Врожденный множественный артрогрипоз; обратите внимание на сгибание верхних конечностей с гиперэкстензией нижних конечностей.

РИС. 11-50

Двустороннее гиперсогнутое запястье у плода на 23 неделе беременности с врожденным множественным артрогрипозом. Трехмерные ультразвуковые изображения с использованием поверхностного режима (A ) и режима проекции максимальной интенсивности (B ).

(Любезно предоставлено Мейнор Гарсия, доктором медицинских наук)

Основные результаты пренатального ультразвукового исследования включают отсутствие движений плода при обследовании в режиме реального времени и серьезные деформации при сгибании. Зелоп и Бенасерраф оценили клиническую значимость и исходы постуральных деформаций и контрактур верхних конечностей, выявленных внутриутробно. Среди 52 плодов с выявленными сонографически аномалиями верхних конечностей у 59% ( n = 26) были анеуплоидии, в основном трисомия 18 (88% [23/26]). У плодов с нормальным кариотипом были выявлены различные синдромные состояния, включая три случая AMC и по одному случаю последовательности Пьера-Робена, синдрома Фримена-Шелдона и синдрома Уистлера, а также двустороннюю синдактилию, потребовавшую нескольких корректирующих хирургических вмешательств. Выживаемость составила 5% (8/52), и только один из выживших был фенотипически нормальным после рождения. Дике и его коллеги сообщили, что ультразвуковое исследование позволяет выявить до 81% случаев ОМА до 22 недель беременности.

Прогноз ОМА зависит от конкретной причины. Хотя некоторые случаи неизменно заканчиваются летальным исходом, другие связаны с легкой или умеренной инвалидизацией. Многоводие считается плохим прогностическим признаком.

Косолапость

Косолапость (talipes equinovarus) — врожденный порок развития костей лодыжки и стопы, приводящий к приведению передней части стопы, вывороту пятки и подошвенному сгибанию передней части стопы и лодыжки. Имеется подвывих таранно-пяточно-ладьевидного сустава. В результате этого порока развития тыльная сторона стопы часто повернута медиально, что приобретает бугристый вид. Сонографический диагноз ставится, когда плюсневые кости и фаланги стопы видны в той же плоскости, что и большеберцовая кость и малоберцовая кость ( рис. 11-51 ).

РИС . 11-51

Двумерные ультразвуковые изображения с использованием поверхностного режима у плода с односторонней косолапостью, показывающие внутреннюю ротацию и гиперсогнутые пальцы ног.

Тяжесть деформации косолапости варьируется от (1) деформации осанки, часто не требующей лечения; (2) изолированная косолапость, требующая гипсовой коррекции и возможного хирургического вмешательства, часто с благоприятным исходом; или (3) сложная аномалия косолапости, связанная с другими хромосомными, нервно-мышечными или структурными аномалиями. Косолапость также может быть результатом ограничения движений внутриутробно, как при тяжелом маловодии. Распространенность часто сообщается как 1 на 1000 живорождений при соотношении мужчин и женщин 2 : 1. В нескольких сериях сообщалось, что первоначально диагностированная изолированная косолапость обычно связана с другими аномалиями, появляющимися либо на более поздних сроках беременности, либо в неонатальном периоде. Связь изолированной косолапости с анеуплоидией противоречива. Шипп и Бенасерраф обнаружили, что 5,9% из 87 плодов с изолированной косолапостью имели аномальный кариотип, и пришли к выводу, что после такого диагноза показан амниоцентез. Другие исследователи не предлагают инвазивное тестирование на хромосомные аномалии у плодов с изолированной односторонней косолапостью.

Благодарности

Эта работа была поддержана Отделом перинатологических исследований, Отделом очных исследований, Национальным институтом детского здоровья и развития человека имени Юнис Кеннеди Шрайвер, Национальными институтами здравоохранения и Департаментом здравоохранения и социальных служб (NICHD / NIH / DHHS).

Эта глава является обновлением главы, появившейся в предыдущем издании: Гонсалвеш Л.Ф., Кусанович Дж.П., Гоч Ф. и др.: Опорно-двигательный аппарат плода. В Каллен П.В. (ред.): Ультразвуковое исследование в акушерстве и гинекологии, 5-е изд. Филадельфия, Saunders Elsevier, 2008.