Орофациальные расщелины у плода: что мы знаем и что нам следует знать

1. Орофациальные расщелины у плода: что мы знаем и что нам следует знать

1 ^{Габриэле Тонни} , 2^{Уолдо Сепульведа} и Эми Э. Вонг³

(1)

Отделение акушерства и гинекологии, Служба пренатальной диагностики, Гражданская больница Гуасталла, AUSL Реджо-Эмилия, Реджо-Эмилия, Италия

(2)

Центр диагностики матери и плода, Феталмед, Сантьяго, Чили

(3)

Отделение медицины матери и плода, Медицинский фонд Пало-Альто, Маунтин-Вью, Калифорния, США

Gabriele Tonni

Электронная почта: Тонни.Gabriele@ausl.re.it

1.1 Введение

Во время эмбриогенеза развитие губ и неба начинается на ранней стадии; губы развиваются к 4-й неделе после оплодотворения, первичное небо срастается между 4 и 6 неделями, а вторичное небо формируется между 8 и 12 неделями. Заячья губа (CL) является результатом неспособности верхнечелюстного отростка слиться с медиальным выступом носа, в то время как расщелина на вторичном небе является результатом неспособности небного отростка подняться или вырасти [1]. Волчья пасть (CP) начинается на язычке, вызывая расщепление язычка, и прогрессирует вдоль средней линии, вовлекая мягкое небо или как мягкое небо, так и твердое небо; напротив, заячья губа и волчья пасть (CLP) начинаются на губе и продолжаются кзади, вовлекая альвеолярный отросток, твердое небо и мягкое небо [2].

1.2 Эпидемиология и заболеваемость

Заячья губа с расщелиной неба или без нее (CL / CLP) может возникнуть в результате ряда причин. Документально подтверждено, что курение сигарет во время беременности связано с повышением вероятности рождения ребенка с CL / CLP [3], хотя не может быть задокументировано никаких последовательных доказательств связи орофациальных расщелин с воздействием загрязнителей окружающего воздуха на мать [4].

Несиндромная расщелина губы и неба (НМРЛ/П) в подавляющем большинстве случаев возникает при отсутствии положительного семейного анамнеза, хотя НМРЛ /П обычно может обнаруживаться у двоюродных братьев и сестер [5].

Распространенность CL / CLP зависит от этнической принадлежности. В ходе крупного обследования, охватившего 7,5 миллионов родов, общая распространенность CL / CLP составила 9,92 на 10 000 (3,28 на 10 000 для CL и 6,64 на 10 000 для CL / CLP соответственно). Из них 77% CL / CLP были изолированными, 16% имели сопутствующие пороки развития, а 7,3% встречались как часть признанных синдромов [6]. Национальное исследование по профилактике врожденных дефектов (NBDPS), большая база данных, используемая для выявления генетических факторов риска врожденных дефектов и факторов окружающей среды, сообщила, что распространенность НМРЛ / CLP составляет 0,3 на 1000 живорождений для CL, 0,5 на 1000 живорождений для CL / CLP и 0,4 на 1000 живорождений для CP. Поражение расщелины было преимущественно односторонним в случаях CL и CL / CLP, при этом левосторонняя расщелина была наиболее частым наблюдаемым типом. Орофациальные расщелины были изолированы в 80% случаев, и в 25% была последовательность Пьера Робена [7]. В Новой Шотландии общая распространенность орофациальных расщелин составила 2,1 на 1000 живорождений, и, хотя внутриутробно не было выявлено ни одного случая изолированного ЦП, с годами наметилась тенденция к улучшению выявления CL / CLP (с 14% в 1992-1996 годах до 30% в 1997-2002 годах). Из случаев орофациальных расщелин в этом исследовании 34% были связаны с дополнительными структурными пороками развития плода и 9,8% были связаны с хромосомными аномалиями [8]. При рассмотрении распространенности орофациальных расщелин среди населения Азии Китайская сеть мониторинга врожденных дефектов сообщила о показателях распространенности 14,2 на 10 000 живорождений при НМРЛ / П и 2,4 на 10 000 живорождений при синдромном ХЛ / ХЛП, при общей распространенности орофациальных расщелин 16,6 на 10 000 живорождений. Кроме того, это исследование показало, что CL / CLP варьировался в зависимости от пола, классификации городских и сельских районов и географического положения по сравнению с расщелиной неба, особенно в несиндромных случаях [9]. Эти выводы также были подтверждены исследованием Johnson et al. [10].

1.3 Генетика орофациальных расщелин

НМРЛ / П имеет многофакторную этиологию, которая включает как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. В европейском общегеномном ассоциативном исследовании локусы предрасположенности к НМРЛ/Р были идентифицированы на хромосомах 8q24, 10q25 и 17q22. Кроме того, было продемонстрировано, что ген IRF6 (регулирующий фактор интерферона 6) является генетическим фактором риска развития НМРЛ / Р, особенно в северной Европе [11-14]. Более того, гены MSX1 (гомеобокс мышечного сегмента) и TGFB3 (трансформирующий фактор роста бета-3) могут быть вовлечены в патогенез расщелины. Показано, что в некавказской популяции TGFA (трансформирующий фактор роста альфа) играет меньшую роль, чем у европеоидов, в случаях НМРЛ / Р [15,16]. Различные локусы орофациальной расщелины (OFC) были картированы на хромосомах 6p24 (OFC1), 2p13 (OFC2), 19q13.2 (OFC3) и 4q (OFC4). OFC5-8 идентифицируются по мутациям в генах MSX1, IRF6, PVRL1 (полиовирусоподобный рецептор 1 или нектин-1, ответственный за эктодермальный синдром заячьей губы/неба и расщелину неба Тессье 7-го типа) и TP73L (опухолевый белок) соответственно. OFC9 соответствует 13q33.1-q34, тогда как OFC10 вторичен по отношению к мутации гаплоиндуцированности гена SUMO1 (малый убиквитиноподобный модификатор 1), расположенного на 2q33.1.

Кроме того, MTHFR, TGF-beta3 и RAR альфа играют роль в развитии расщелины, а ген TBX22, расположенный на Xp21.1, отвечает за расщелину неба с анкилоглоссией и участвует в случаях изолированного CP [17].

1.4 Сопутствующие пороки развития плода

Орофациальные расщелины могут быть связаны с другими структурными пороками развития плода, хромосомными аномалиями (орофациальные расщелины наблюдаются в 40,7% случаев трисомии 13 и 6,9% случаев трисомии 18) [18] или генетическими синдромами. Сообщается, что частота сопутствующих структурных аномалий зависит от типа расщелины: 9,8% в случаях односторонней CL / CLP, 25% в случаях двусторонней CL / CLP и 100% случаев срединной CL / CLP [19–22]. Когда CL / CLP возникает изолированно, по-видимому, не существует повышенного риска хромосомных аномалий у плодов [23]; например, Gilham et al. [24] сообщили об отсутствии кариотипических аномалий в более чем 200 случаях изолированной односторонней или двусторонней CL / CLP. Однако в серии исследований, проведенных Chmait et al.[25], в 22% случаев CL / CLP, которые предположительно были изолированы внутриутробно, были обнаружены дополнительные аномалии после родов, которые необходимо учитывать при консультировании родителей относительно целесообразности инвазивного амниоцентеза и прогноза для новорожденных.

Orofacial clefts are also associated with first-trimester findings, occurring in 19.5 per 1,000 live births with an enlarged nuchal translucency (NT). The relative risk of an isolated or non-isolated cleft in a fetus with enlarged NT is 8 and 53, respectively [26].

1.5 Accuracy of 2D and 3D Ultrasound in the Prenatal Detection of CL/P: First Versus Second Trimester of Pregnancy

The accuracy of detecting orofacial clefts has changed dramatically over the past 20 years with the trend toward improved detection in recent years. It should be kept in mind that CL is associated with CP in approximately 80% of cases [27]. In a French study, the detection rates increased from approximately 5% in the early 1980s to over 26% in the late 1990s [28], while in Norway, the detection rate was as high as 58% in the late 1990s to 2004 [21]. In Western Australia, the detection rate for CL/CLP was reported to be 22.2% from 1996–2003, with no detection prior to 15 weeks of gestation [29]. The detection rate was almost similar in cases of unilateral CL/P (40.6%) and bilateral (44.4%); although the detection rate for isolated CL was 33.3%, no cases of isolated CP were diagnosed by prenatal ultrasound. Bister et al. [30] reported antenatal ultrasound to have a higher detection rate of specifically CL/CLP of 93%, although the sensitivity of ultrasound for the detection of all types of orofacial clefts, including isolated CL and isolated CLP, was only 65%. However, sensitivity was 100% with no cases of false positives.

1.6 The Role of 2D Ultrasound

The prenatal detection rate of isolated CP when only 2D ultrasound is used is typically very poor, ranging from 0 to 1.4% [21,22,24,31,32]. For example, the Eurofetus group reported the sensitivity of 2D ultrasound to diagnose orofacial clefts at routine scan to be 25%, 22% for CL/CLP, and 1.4% for isolated CP [32] depending on the experience and training of the examiner. Brohnstein et al. [33] diagnosed CL/CLP in only 0.07% of cases using transvaginal ultrasound between 12 and 16 weeks of gestation with a false-negative rate of 8%, while Jones reported a higher detection rate (14–25%) of CL/CLP [34]. According to Maarse et al. [35], the diagnostic accuracy of second-trimester transabdominal 2D ultrasound at detecting orofacial clefts in low- and high-risk populations ranged from 9–100% for CL/CLP, 0–22% for CP only, and 0–73% for all types of orofacial clefts. In contrast, 3D ultrasound in high-risk women resulted in a detection rate of 100% for CL, 86–90% for CL/CLP, and 0–89% for CP only.

1.7 The Role of 3D Ultrasound

Although facial clefting of the fetus can be prenatally diagnosed by 2D ultrasound, the introduction of 3D ultrasound together with the development of new software applications has led to new insights into the prenatal ultrasound study of the fetal palate. There is now a growing body of evidence that 3D ultrasound may enhance the prenatal visualization of the fetal face and hence the detection of orofacial clefting, especially if 3D ultrasound is performed as a targeted examination in cases of suspected clefting after 2D ultrasound. The best time frame for ultrasound-based screening is 18–23 weeks of gestation [1].

For this purpose, several techniques have been developed such as the “flipped-face” view [36], the “reverse-face” view [37], the Faure technique and “angle insonation” [38], the “oblique-face” view [39], and the “retronasal triangle (RNT)” view [40]. The RNT view was specifically developed to analyze the primary palate during the first-trimester scan.

Martinez-Ten et al. [36] have reported that the “oblique-face” view appears to be the best method when the secondary palate is involved; this view correctly identified involvement of the hard palate in 100% of cases, compared to the 71% detection rate of the “reverse-face” view and 86% detection rate of the “flipped-face” view. Shadowing from the surrounding bony structures and the fetal tongue may limit the study of the degree of extension of the cleft to the posterior palate [41]. The diagnosis of CL/CLP may be improved by the use of 3D ultrasound in surface mode [42–45]. Campbell and Lees [46] have demonstrated that 3D ultrasound using the “reverse-face” view may enhance sensitivity by examining the fetal face initially in the frontal plane and subsequently rotating 180° on the vertical axis to examine the secondary palate. 3D ultrasound may be clinically useful in the visualization and reconstruction of the fetal primary and secondary palate, especially in cases in which 2D ultrasound is limited by acoustic shadowing [1,36,47]. When 2D ultrasound is complemented by 3D applications, compared with 2D ultrasound alone, the prenatal diagnosis of CP is improved from 22 to 89% [47].

1.8 The Role and Value of Ultrasound-Targeted MRI (Magnetic Resonance Imaging)

Ultrasound-targeted fetal magnetic resonance imaging (MRI) may be a useful integrated diagnostic tool for ultrasonographically suspected CL/CLP [41,48–50]. MRI can evaluate the anterior six tooth buds and the horseshoe-shaped curve bony structure of the tooth-bearing alveolar ridge better than ultrasound [51]. While the sagittal plane is useful in the study of the hard and soft palates, the coronal plane remains the best plane for diagnosis of abnormalities of the nose and lips [52].

Изолированные расщелины как мягкого, так и твердого неба легче обнаружить с помощью МРТ в реальном времени [53]; сообщалось о положительной прогностической ценности 96% и отрицательной прогностической ценности 80% [54]. Используя последовательность однократного турбо-спинового эхо (HASTE) с Т2-взвешенным получением с половинным Фурье с использованием сагиттальной, корональной и аксиальной плоскостей, Ван и соавт. [55] сообщили, что 91% расщелин неба были обнаружены правильно. В исследовании Mailáth-Pokorny et al. [56], МРТ плода успешно визуализировала расщелину в области первичного и вторичного неба в 100% случаев, особенно в аксиальной и корональной плоскостях. МРТ в меньшей степени зависит от квалификации обследователя, особенностей матери с повышенным индексом массы тела, выраженным маловодием и неблагоприятным положением плода, чем УЗИ.

Выводы

Орофациальные расщелины — одна из наиболее распространенных врожденных аномалий, распространенность которой варьируется от 1: 500 до 1:1000 живорождений.

Количество младенцев с расщелинами в популяции может варьироваться в зависимости от возраста матери, расы / этнической принадлежности матери, генетической предрасположенности, социально-экономических факторов и факторов окружающей среды во время внутриутробной жизни, таких как курение и алкоголь.

По крайней мере, у 15% плодов с CL / CLP есть другие сопутствующие аномалии, такие как структурные пороки развития, хромосомные аномалии и / или генетические синдромы.

CL / CLP можно диагностировать во время скрининга в первом триместре беременности, поскольку диагностические критерии теперь установлены специально для 3D-УЗИ.

2D ультразвуковое исследование лица и верхней губы должно стать неотъемлемой частью сканирования во втором триместре беременности.

3D / 4D ультразвук в руках специалиста может предоставить дополнительную информацию для исследования среднего и мягкого неба.

Были разработаны передовые методы ультразвукового исследования 3D / 4D, которые особенно полезны для исследования твердого и мягкого неба в аксиальной плоскости.

Другие методы“ такие как ”знак равенства», клинически полезны при выявлении расщелины, затрагивающей среднее и / или мягкое небо.

Использование цветной допплерографии может помочь в пренатальной диагностике, демонстрируя двунаправленный кровоток между ротовой и носовой полостями.

После пренатальной диагностики CL / CLP следует быть точным, чтобы убедиться, что CL / CLP является изолированным обнаружением. Необходимо провести тщательное челюстно-лицевое сканирование, а также эхокардиографию плода и нейросонографию.

Следует предложить генетические исследования (кариотип и массивы данных), особенно если заячья губа срединная или двусторонняя, с заячьим небом или без него.

МРТ плода, по возможности, должна быть организована и интегрирована с ультразвуковым исследованием в диагностическом процессе, поскольку это может улучшить антенатальную диагностику расщелин, особенно в случаях изолированных расщелин и тех, которые затрагивают среднее небо.