ПОРОКИ РАЗВИТИЯ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

1. Пролиферация, миграция и организация нейронов происходят относительно поздно во время беременности и не заканчиваются до окончания родов.
2. Пороки развития коры головного мозга (MCD) могут быть диагностированы еще во время жизни плода; шансы на постановку диагноза выше в тяжелых случаях и у пациентов с сопутствующими аномалиями.
3. Анализ MCD в тех же случаях может быть диагностирован с помощью ультразвука. Характерные признаки показаны на рисунке 7-1.
4. Даже при подозрении на MCD окончательный диагноз обычно бывает затруднен во время беременности.
5. У пациентов из группы риска систематически ищите признаки MCD. Проверьте размер боковых желудочков и правильность строения их стенок, а также наличие аномально недоразвитых или чрезмерно развитых борозд.
6. При возникновении подозрений проконсультируйтесь с генетиком и детским неврологом. У пациенток из группы низкого риска эти признаки могут быть единственной возможностью для пренатальной диагностики.

Figure 7–1.

Ultrasound signs of malformations of cortical development.

Процессы первичной нейруляции и вентральной индукции, которые приводят к формированию нервной трубки и переднего мозга соответственно, завершаются ко второму месяцу беременности.1 За этим следуют три перекрывающиеся фазы развития коры головного мозга, которые находятся под контролем многочисленных генов: пролиферация, миграция и организация. Стволовые клетки на поверхности желудочков пролиферируют и делятся на глиальные клетки и нейрональные клетки. Глиальные клетки мигрируют в кору очень правильным радиальным образом, оставляя радиальный каркас, по которому нейроны мигрируют (радиальная миграция) к поверхности. Прибывшие позже нейроны мигрируют поэтапно через внутренние слои и в конечном итоге оказываются за их пределами (миграция изнутри наружу). В конечном итоге образуется шесть слоев. Как только нейроны достигают коры, они организуют локальные связи. В дополнение к этой радиальной миграции, происходит тангенциальная миграция нейронов с образованием того, что, как полагают, является контролирующими путями.2 Гены, контролирующие развитие нейронов, также функционируют в других частях тела, поэтому нет ничего необычного в обнаружении пороков развития головного мозга, связанных с различными соматическими проявлениями, такими как дисплазия скелета, присутствующая при танатофорной дисплазии. Этот нормальный упорядоченный процесс развития может быть нарушен генетическими, тератогенными факторами и условиями окружающей среды. Поскольку головной мозг развивается одновременно с другими структурами, повреждение в определенное время может повлиять на нормальное развитие всех структур, которые уязвимы в это время, включая глаза, лицо и задний мозг. Отсюда важность оценки всех этих областей, если подозревается аномалия в какой-либо из них. За последнее десятилетие знания о генетике, морфологии и клинических аспектах этих состояний значительно расширились, и в этой области быстро появились новые разработки.

Были предложены различные классификации пороков развития коры головного мозга (MCD)3^,4^,5 (Таблица 7-1). По сути, они основаны на двух факторах: генной аномалии и сроках первого аномального события в развитии. Окончательные фенотипические результаты часто в большей степени зависят от времени возникновения инсульта и его нарушения нормального развития, чем от его конкретной природы. Хотя классификации Барковича и др.3 и Вольпе5 особенно полезны в клиническом лечении, признано, что они находятся в процессе эволюции и будут меняться по мере поступления новой информации. 4 классификация Сарната в большей степени сосредоточена на генетических и эмбриологических механизмах различных заболеваний. Читателя отсылают к главе 2 за информацией о нормальном сонографическом виде и развитии борозд и извилин.

ТАБЛИЦА 7-1.ПОРОКИ РАЗВИТИЯ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Пороки развития, обусловленные аномальной пролиферацией нейронов

Микроцефалия Макроцефалия Гемимегалэнцефалия Комплекс туберозного склероза

Пороки развития, обусловленные аномальной миграцией или организацией нейронов

Лиссэнцефалия / спектр гетеротопии подкоркового диапазона Синдромы комплекса Булыжника Гетеротопия Шизэнцефалия / полимикрогирия

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНОМАЛЬНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ НЕЙРОНОВ

Раздел для печати

Слушать

Микроцефалия

Синоним

Микроцефалия

Определение

Микроцефалия означает маленькую голову. Более конкретно, это означает маленький мозг (микроцефалия). У детей и взрослых микроцефалия определяется как низкая масса мозга и небольшая затылочно-лобная окружность головы (HC) >2 стандартных отклонения (SDS) ниже среднего значения или ниже третьего процентиля (см. Главу 3). Последствия диагноза микроцефалии плода могут быть серьезными. Измерения должны проводиться тщательно, при использовании нормограмм следует учитывать пол плода, этническое происхождение, размер родителей и семейный анамнез. Диагностика с использованием -2 SDs в качестве нижнего предела автоматически отнесет 2% населения к ненадлежащей категории микроцефалов. Такое широкое определение, очевидно, включает нормальных людей. Очевидно, что существует обратная зависимость между HC и вероятностью сопутствующей умственной отсталости. Внутриутробно нет единого мнения относительно точного определения аномально малого HC; некоторые авторы предлагают ограничение -2 SD,3 тогда как другие предлагают ограничение -3 SD.6^,7 Используя определение -3 SD, Червенак и др.6 показали, что пренатальное измерение HC было чувствительным для диагностики микроцефалии без ложноотрицательных результатов; -4 SD был специфическим тестом без ложноположительных случаев (см. Главу 3).

Заболеваемость

Сето и соавторы8 отметили в популяционном исследовании, проведенном в Японии, значительное увеличение частоты микроцефалии, о чем сообщалось при рождении, с 0,37 на 10 000 рождений до 0,86 на 10 000 при сравнении двух последовательных 10-летних периодов между 1981 и 2000 годами. Аналогичные результаты (0,67 на 10 000 рождений) были получены в крупном китайском исследовании, в котором были зарегистрированы все случаи микроцефалии у новорожденных и мертворожденных со сроком беременности более 28 недель, диагностированные в течение первых 7 дней жизни.9 В канадском исследовании10 частота микроцефалии снизилась с 0,3 на 10 000 живорождений до 0,1 на 10 000, когда диагноз ставился по измерениям HC, а не полагался только на клиническое впечатление. В 1999 году в Соединенных Штатах общенациональный уровень микроцефалии был намного выше и достиг 5,9 на 10 000 живорождений;11 эпидемиологические данные из одного штата США показали, что показатель составляет 7 на 10 000 детей в возрасте до 1 года.12 Эти различия обусловлены тем фактом, что в большинстве случаев микроцефалия отсутствует при рождении, но развивается к 1 году жизни. В исследовании, опубликованном в 1977 году, Селлс13 обнаружил, что 1.У 9% детей, посещавших регулярные занятия в Сиэтле, показатель HC был <2 D от среднего значения по возрасту и полу, но их IQ существенно не отличался от показателей контрольной группы.

Патогенез

Согласно исследованиям Ракича2^,14, клетки эпендимного слоя бокового желудочка являются предшественниками нейронов и глиальных клеток; на ранних стадиях пролиферации эти клетки-предшественники начинают делиться симметрично, пока зона желудочка не станет высококлеточной. Уменьшение общего количества клеток-предшественников вызывает тяжелую и летальную форму микроцефалии, известную как радиальный микромозг. Снижение деления стволовых клеток-предшественников приводит к истинной микроцефалии и уменьшению количества нейронов. В этих случаях масса головного мозга снижается, но макроскопически он будет казаться почти нормальным.5

Этиология

Микроцефалия может быть результатом множества различных процессов, включая хромосомные аномалии, дефекты отдельных генов, инфекции и воздействия окружающей среды, все из которых могут нарушать пролиферацию нейронов (Таблица 7-2). Микроцефалия может присутствовать как изолированная находка или быть частью более сложного состояния. Только некоторые из этих состояний могут быть очевидны при дородовом обследовании. Поиск в онлайн-базе данных Mendelian Inheritance in Man (OMIM) обнаружил 548 записей о микроцефалии, но только некоторые из этих состояний проявляются внутриутробно или в неонатальном периоде. В изолированном виде это называется первичной микроцефалией. Аутосомно-рецессивное наследование описано при мутациях генов, включающих MCPH, ASPM, CDK5RAP, или CENPJ в некоторых легких случаях и ALM, ARFGEF2, или RAB3GAP в более тяжелых случаях.3

ТАБЛИЦА 7-2.СИНДРОМЫ С ВОЗМОЖНОЙ ПРЕНАТАЛЬНОЙ МИКРОЦЕФАЛИЕЙ

	Самый ранний зарегистрированный диагноз	Методы диагностики	Сопутствующие аномалии
Синдромы
Цереброокулофациоскелетный синдром (АР)188	Второй триместр	УЗИ, анализ репарации ДНК	Микрофтальмия, Скелетная патология ЦНС
Синдром Кокейна (AR)189	Первый триместр	Анализ ДНК	IUGR, кальцификации головного мозга, катаракта, скелетные
Синдром Корнелии де Ланге (AD, S)190	Первый триместр	УЗИ, анализ мутаций	IUGR, КИШЕЧНИК, ИБС, лицо, скелет
Синдром Меккеля-Грубера (AR)191	Первый триместр	США	Энцефалоцеле, поликистоз почек, полидактилия
Синдром Моуэта-Уилсона (AD)195	Рождение	УЗИ, МРТ	АСС, ИБС, лицевая, мегаколон, гипоспадия.
Синдром Нейлаксовой (AR)193	Второй триместр	США	IUGR, ЦНС, скелетная, лицевая
Микросиндром Варбурга (AR)194	Рождение	Клиническая картина	АСС, микрофтальмия, катаракта
Нарушения миграции с сопутствующей микроцефалией
Синдром Галлоуэя-Моуэта (AR)195	Второй триместр	УЗИ, МРТ	IUGR, лицевой, MCD
Синдром лиссэнцефалии Миллера-Дикера (AD)120,196	Поздний второй триместр	FISH, УЗИ, МРТ	Лиссэнцефалия, вентрикуломегалия, МР
Синдром Нормана-Робертса (AR)197	Второй триместр	УЗИ, МРТ	IUGR, лицевая, лиссэнцефалия
Метаболические заболевания
3-гидроксиизомасляная ацидурия (AR)198	Второй триместр Третий триместр	3-ОНД повышен при ФП УЗИ, МРТ	MCD, кальцификации головного мозга, лицевые
Эмбриопатия с фенилкетонурией у матери199	Второй триместр	США	IUGR, ИБС, MR
Рецессивная наследственная метгемоглобинемия II типа (AR)200	Рождение	Клиническая картина, низкая активность cytb5r	IUGR
Синдром Смита-Лемли-Опица (AR)201	Второй триместр	Низкий уровень E3, повышенный уровень 7-дегидрохолестерина, анализ мутаций, УЗИ	УВР, ЦНС, лицевая, ИБС, почечная недостаточность, микропенис, полидактилия
Дисплазии скелета
Микроцефальная остеодиспластическая первичная карликовость I типа (AR)202,203	Второй триместр	США	IUGR, ЦНС, скелет, ИБС, лицо, микропенис
Синдром Джуберга-Хейворда (AR)204	Второй триместр	США	IUGR, ЦНС, лицевая, скелетная
Синдром Секкеля (AR)205	Второй триместр	УЗИ, МРТ	IUGR, скелетный, лицевой
Хромосомные нарушения
Трисомия 2171	Первый триместр	УЗИ, кариотип	Повышенный NT, ИБС
Трисомия 135	Первый триместр	УЗИ, кариотип	ЦНС, лицевая область, ИБС
Трисомия 185	Первый триместр	УЗИ, кариотип	ЦНС, лицевая, ИБС, скелетная
удаление 5p (cri du chat)206	Второй триместр	УЗИ, кариотип	IUGR, лицевая
Синдром мозаичной пестрой мутации (AR)207	22 недели	УЗИ, кариотип	IUGR, ACC, CH, DWM, лицевой
Синдром разрыва Неймегена (AR)208	Первый триместр	Анализ ДНК
Триплоидия209	Первый триместр	Кариотип, УЗИ
Синдром Вольфа-Хиршхорна210	Второй триместр	FISH, УЗИ, МРТ	IUGR, PVPC, лицевой, ИБС, МРТ

Полная картина генетики микроцефалии далека от завершения, и были описаны новые гены, некоторые из которых передаются в виде Х-сцепленного признака, такого как MRXS9 на хромосоме Xq12-q21.3115 или как аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью из-за микроделеций на хромосоме 1q21.116 или микродупликаций на хромосоме 9q22.32.17. методы геномной гибридизации (CGH) продемонстрируют дополнительные генные аномалии, которые в настоящее время невозможно обнаружить с помощью обычных цитогенетических методов.

Патология

Доступная в литературе информация о патологии микроцефалии скудна. Зарегистрированные случаи последовательно описывают сниженную массу мозга с бороздчатым паттерном, варьирующимся от нормального до паттернов, описываемых как “упрощенный извилистый паттерн” или микролиссэнцефалия. Фактическая микроскопическая структура коры головного мозга в этих случаях неясна. Пример гистологии головного мозга плода на 26 неделе после менструации с истинной микроцефалией, опубликованный Evrard et al.18, показал истощенный зародышевый слой, белое вещество без мигрирующих нейронов и аномальные поверхностные слои коры. Гарел описала плод с микролиссэнцефалией на 26 неделе после менструации, демонстрирующий нормальную миелинизацию, толщину коры и дифференцировку нейронов с очень небольшим количеством кортикальных нейронов и упрощенной циркуляцией.19

Сопутствующие аномалии

Наличие сопутствующих аномалий и их идентификация с помощью визуализации или патологического описания имеют первостепенное значение для постановки окончательного диагноза. Аномалии, присутствующие у лиц с микроцефалией, можно разделить на три группы: сопутствующие аномалии, непосредственно связанные с малым мозгом (скошенный лоб, явно большой размер ушей и повышенное количество экстрааксиальной спинномозговой жидкости [CSF]) (рисунки 7-2 и 7-3) или с аномальной миграцией коры (микролиссэнцефалия, перивентрикулярная гетеротопия и дисгенезия мозолистого тела) (рисунок 7-4), другие аномалии головного мозга (мозжечковая или дисгенезия ствола головного мозга) и аномалии нецентральной нервной системы (ЦНС). Аномалии, не связанные с ЦНС, могут затрагивать любую систему организма.

Рисунок 7-2.

Новорожденный с тяжелой микроцефалией, у которого скошен лоб. Размер уха нормальный, но по сравнению с маленькой головой кажется большим.

Рисунок 7-3.

Увеличенное количество субарахноидальной жидкости из-за наличия очень маленького мозга у плода с микроцефалией на 24 неделе после менструации. Аномальное субарахноидальное пространство особенно заметно вокруг лобной доли (стрелка).

Рисунок 7-4.

Плод с микроцефалией, лиссэнцефалией и дисгенезией мозолистого тела в возрасте 33 недель 4 дней. (А) в срединно-сагиттальной плоскости видно тонкое мозолистое тело неправильной толщины (стрелки) с большими прозрачными полостями (CSP) и верхними полостями (CV); червеобразный отросток четко не определен (кончики стрелок). (B) Парасагиттальная плоскость на уровне островка показывает полное отсутствие борозды. (C) Корональная плоскость на уровне лобных долей показывает аналогичные результаты. Обратите внимание на широкую межполушарную щель с увеличенным количеством спинномозговой жидкости (ликвора) между долями (стрелки). (D) В более задней венечной плоскости CSP аномально велик.

Риск рецидива

Генетическое консультирование семей с известными дефектами в одном гене является простым делом. Рекомендации генетического консультирования при первичной микроцефалии еще четко не установлены. На основании сообщений о растущем количестве аутосомно-рецессивных локализаций микроцефалии, Dobyns рекомендует родителям любого ребенка с микроцефалией с упрощенным рисунком извилин или первичной микроцефалией оценивать 25%-ный риск рецидива.7 Он считает, что более низкие риски, о которых свидетельствуют более ранние исследования, вероятно, связаны с включением детей с неспецифической легкой микроцефалией.

Риск рецидива может достигать 50%, если один из родителей — микроцефал с нормальным интеллектом,20^,21 в этих случаях у ребенка будет нормальный или почти нормальный интеллект.

Сонографическая диагностика

Диагностика микроцефалии плода в основном основана на биометрических измерениях. Точный диагноз может быть затруднен, особенно в пограничных случаях, из-за различных факторов, включая неопределенность гестационного возраста; отсутствие соответствующих карт HC, специфичных для пола, этнического происхождения и веса плода; влияние окружности головы родителей; и позднее развитие микроцефалии в третьем триместре или послеродовом периоде.22^,23^,24^,25

Как правило, подозрение должен вызывать любой размер головы, который значительно меньше ожидаемого по датам или по сравнению с другими частями тела. В случаях подозрения следует провести детальную оценку состояния мозга и всех других систем организма. В большинстве серьезных случаев помимо измерений размера головы будут получены дополнительные данные, которые могут помочь подтвердить диагноз. Часто внутричерепные структуры головного мозга очень трудно разглядеть из-за того, что черепные швы очень узкие (Рисунок 7-5). Эта ограниченная видимость сама по себе является ключом к замедлению роста мозга, потому что рост черепа зависит от роста мозга.

Рисунок 7-5.

Затрудненная визуализация головного мозга у плода на 26 неделе после менструации с небольшой окружностью головы (HC <3 стандартных отклонения [SD]). Аналогичная картина у плода с нормальным ГЦ должна вызывать подозрение на краниосиностоз.

Червенак и др.6 опубликовали в 1984 году статью о диагностике микроцефалии плода. Более 25 лет спустя он продолжает оставаться основным справочником для расчета аномального размера HC и консультирования. Согласно их данным, микроцефалия была диагностирована, когда было обнаружено, что HC составляет <-3 SD. Используя это ограничение, у них не было ложноотрицательных диагнозов; HC <-4 SD был специфическим ограничением без ложноположительных пациентов. Соотношение HC/ окружности живота <3 SD и соотношение длины бедра / окружности головы > 3 SD также помогли в постановке диагноза26 (см. Главу 3).

В попытке повысить точность диагностики были предложены другие измерения,27^,28 но они не были проверены независимо.23

Пациенткам с выраженной микроцефалией диагностировали уже на 15 неделе беременности после менструации, но это исключение.29 У этих пациентов обычно множественные пороки развития, и диагноз прост (рисунок 7-6). Крайне важно помнить, что пренатальная диагностика неизменно не позволяет диагностировать большинство случаев первичной микроцефалии, главным образом потому, что рост головы нормальный до поздних сроков беременности. В исследовании 9600 беременностей низкого риска, оцененных с использованием осевых плоскостей, которые включали измерения HC, Рису и Гольдштейнув 30 случаях не удалось диагностировать микроцефалию во всех 5 случаях. Бромели и Бенасерраф31 обнаружили, что у 6 из 7 детей с микроцефалией ГЦ был нормальным до 22 недель беременности после менструации, а микроцефалия была выявлена между 27 и 33 неделями беременности после менструации. Даже в случаях высокого риска с риском рецидива от 25% до 50% вероятность постановки правильного диагноза в последние недели беременности может быть невозможной.23^,32

Рисунок 7-6.

Диссонирующая беременность двойней на 18 неделе после менструации. Близнец А, самка с микроцефалией, затылочным энцефалоцеле, вентрикуломегалией и дисморфизмом лица; близнец Б, нормальный самец (не показан). (А) Лимонная впадина с двусторонней вентрикуломегалией. Бипариетальный диаметр (BPD) = 30 мм, значительно ниже пятого процентиля, HC = 117 мм, от -2 до -3 SD. (Б) Вентрикуломегалия с аномальной паренхимой головного мозга и вдавливанием стенки желудочка (стрелка). (C) Профиль плода показывает аномалию носа с легкой микрогнатией. (D, E) Затылочное энцефалоцеле (стрелка).

Пилу и его коллеги33 сообщили о пренатальной диагностике микроцефалии у двух плодов с помощью трансвагинальной сонографии (ТВС) и цветной допплерографии. В этих двух случаях TVS выявила аномальные изменения, включая большие субарахноидальные пространства и рудиментарную форму боковых желудочков. У одного из этих плодов был скошенный лоб; а у другого мощное ультразвуковое допплерографическое исследование (УЗИ) продемонстрировало несоответствие в величине сигналов, генерируемых внутричерепными артериями, отходящими от внутренних сонных артерий, и теми, которые отходят от позвоночных артерий. Это было интерпретировано как следствие снижения кровоснабжения низкорослых полушарий головного мозга.33 Авторы предположили, что оценка внутричерепной анатомии с помощью TVS и энергетического допплеровского исследования сосудов головного мозга может иметь значение для диагностики микроцефалии плода. У плодов с небольшим ГЦ наличие повышенного количества ликвора, окружающего мозг, особенно когда эта жидкость выделяется вокруг лобных рогов и в межполушарной щели, может быть показателем врожденной микроцефалии (см. Рисунок 7-3).

Точность УЗИ в диагностике микроцефалии плода проспективно не изучалась, но были опубликованы два ретроспективных анализа. В первом исследовании Ден Холландер и соавторы34 сообщили о 30 плодах, направленных в среднем гестационном возрасте 27 недель после менструации из-за уменьшения размера головы или подозрения на задержку внутриутробного роста (IUGR) или внутри- или экстракраниальных аномалий. Сопутствующие аномалии присутствовали у 83,3% пациентов: голопрозэнцефалия (16,7%), хромосомные аномалии (23,3%), генетические синдромы (20%) и множественные аномалии (23,3%). Только пять пациентов рассматривались как представляющие “изолированную микроцефалию”, но тщательный анализ этих случаев показал, что у троих из них были другие аномалии, и только двое представляли пациентов с аутосомно-рецессивной первичной микроцефалией. Авторы не описали количество плодов с микроцефалией, диагностированных после родов в их центре.34

Дальгрен и Уилсон35 проанализировали все случаи микроцефалии, диагностированные за 10-летний период в женской больнице Британской Колумбии. Они обнаружили 45 случаев; в 21 диагноз был поставлен пренатально и подтвержден постнатально. У 15 пациенток было доступно УЗИ во втором триместре, и у 12 из этих пациенток было нормальное сканирование между 15 и 20 неделями беременности после менструации. У девяти пациенток (43%) этиология микроцефалии оставалась неясной: возможная вирусная инфекция на основе плацентарных признаков ворсинки или хориоамнионита (у четырех), множественные пороки развития (у одного), конституциональные (у одного) и не выявленная конкретная этиология (у одного).

Наш диагностический подход к пациентам с подозрением на микроцефалию представлен на рисунке 7-7.

Рисунок 7-7.

Предложена блок-схема диагностики микроцефалии.

Магнитно-резонансная томография Для диагностики

Магнитно-резонансная томография (МРТ) может быть очень полезной и может добавить информацию о сопутствующих пороках развития и тонких различиях в характере вращения, которые может быть трудно визуализировать УЗИ. При МРТ были зарегистрированы характерный скошенный лоб, повышенное количество экстрааксиальной жидкости и наличие упрощенного рисунка извилин19^,36 (рисунок 7-8). Важно помнить, что всем этим пациентам МРТ была выполнена после измерения HC <-3 SD.

Рисунок 7-8.

Т2-взвешенная магнитно-резонансная томография (МРТ) на 31 неделе после менструации у плода с микроцефалией и упрощенным рисунком коры головного мозга. В аксиальной (A), корональной (B), и сагиттальной (C) плоскостях наблюдается скошенный лоб и повышенное количество экстрааксиальной жидкости с аномальным, упрощенным рисунком борозд. (Любезно предоставлено доктором Атилом Юкселем и доктором Ардой Лембет, Стамбул, Турция.)

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

К сожалению, у большинства детей, страдающих первичной микроцефалией, ГЦ будет в норме при обследовании во втором триместре и даже позже во время беременности или при рождении. Единственным шансом установить диагноз хотя бы у некоторых пациенток будет последующее обследование плодов с ГЦ в пределах нормы, но мы сомневаемся, что такой подход оправдан. Другой возможностью должно быть повторное обследование на 32-34 неделе после менструации. Плоды с синдромной микроцефалией могут быть обнаружены во время обычного УЗИ во втором триместре на основании наличия сопутствующих аномалий.

Значение для целенаправленного ультразвукового исследования

В семьях с риском развития микроцефалии после постановки диагноза заболевания у брата или сестры или когда у одного из родителей микроцефалия, важно получить точную датировку с помощью УЗИ в первом триместре. Анатомическое УЗИ в начале второго триместра беременности, выполняемое между 14 и 16 неделями беременности после менструации, может быть использовано для исключения наличия сопутствующих аномалий. Измерения плода следует проводить с интервалом в 4 недели до срока, чтобы оценить кривую роста ГЦ. Подробная нейросонограмма или МРТ показаны примерно через 32 недели после менструации, если ГЦ небольшой.

Использование диаграмм с разбивкой по полу37 может быть полезным для повышения точности диагностики.

Прогноз

Судьба плодов с ГЦ от -2 SD до -3 SD во время беременности до сих пор не ясна. В недавнем исследовании, 38 мы обнаружили, что при исключении плодов с сопутствующими пороками развития не было существенных различий в показателях развития нервной системы в возрасте от 2 до 4 лет между детьми, у которых был небольшой ГЦ (от -2 SD до -3 SD) в пренатальный период, и контрольной группой. Исследования показали, что у детей с ХС от -2 SD до -3 SD чаще наблюдаются нарушения в обучении при почти нормальном интеллекте.38

Арви и соавторы39 обнаружили, что у детей с микроцефалией, диагностированной на первом году жизни, риск умственной отсталости средней и тяжелой степени увеличился с 33% до 62% при сравнении детей с HC от -2 SD до -3 SD и детей с HC <-3 SD.

Исходы при этих синдромах и связанных с ними аномалиях могут зависеть от сопутствующих аномалий.

Акушерское ведение

Синдромная и аутосомно-рецессивная первичная микроцефалия — это состояния, связанные с высоким риском умственной отсталости от умеренной до тяжелой, и следует предложить прерывание беременности, когда это возможно по закону. Более легкие случаи по-прежнему будут очень трудно поддаваться лечению.

Тщательное обследование родителей и семейного анамнеза важно, потому что в некоторых нормальных семьях есть члены с маленькими головами.

Макроцефалия

Синонимы

Макрокрания. После исключения вентрикуломегалии и увеличенных субарахноидальных пространств мегалэнцефалия, мегацефалия, мегалоцефалия могут использоваться как синонимы.

Определение

Макроцефалия определяется у детей и взрослых как повышенная масса мозга и HC > 2 SD выше среднего или выше 98-го процентиля. Диагноз исключает увеличение головы, которое является вторичным из-за других причин, таких как гидроцефалия, субдуральная гематома и опухоли. Как и при микроцефалии, диагноз макроцефалии плода может иметь серьезный прогноз, но следует учитывать возможность ложноположительного диагноза. Распространенные ошибки могут быть связаны с ошибками измерения и отсутствием нормограмм, основанных на поле плода, этническом происхождении и HC родителей. Следует помнить, что использование +2 SD в качестве верхнего предела автоматически относит 2% населения к категории макроцефалов. В течение жизни плода нет единого мнения относительно точного определения аномально большого ГЦ, поскольку нет доступной литературы по этому вопросу.32 В таблицах роста Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) для HC недавно был определен 97-й процентиль при рождении как 39 см для мальчиков и 38 см для девочек (http://www.cdc.gov/growthcharts/). Эти диаграммы не соответствуют картам плода.

Заболеваемость

Статистические данные о распространенности макроцефалии при рождении в общей популяции скудны. В исследовании, проведенном в Швеции только у мальчиков, было обнаружено, что распространенность составила 1 к 198.40 В серии аутопсий частота макроцефалии колеблется от 1 к 1146 до 1 к 50 000.41 Макроцефалия более распространена в отдельных группах населения, таких как дети с нарушениями обучения,42 отклонениями в развитии, 43 или аутизмом.

Патогенез

Макроцефалия считается дефектом клеточной пролиферации, обусловленным либо более быстрым или длительным временем клеточной репликации, либо сниженной скоростью клеточного апоптоза.5 Хотя общее количество нейронов увеличено, клетки морфологически нормальны.

Недавно на мышиной модели постнатальную прогрессирующую мегалэнцефалию связали с дисфункцией калиевых каналов. Авторы предполагают, что ионоканалопатия калия может быть причиной идиопатической мегалэнцефалии и ранней эпилепсии в группе младенцев или детей раннего возраста с когнитивными нарушениями или без них.44

Этиология

Макроцефалия может быть изолированной или частью синдрома. Существует изолированная форма, известная как семейная доброкачественная макроцефалия, которая обусловлена расширением субарахноидального пространства и может передаваться как доминантный или рецессивный признак или быть спорадической.

Макроцефалия, связанная с другими пороками развития, обычно обусловлена специфическими синдромами, некоторые из которых могут быть диагностированы пренатально45^–69 (Таблица 7-3). У других, таких как Уивер, Стердж-Вебер, Александер и хрупкий Икс, макроцефалия может не проявляться в течение внутриутробной жизни плода.

ТАБЛИЦА 7-3.СИНДРОМЫ С МАКРОЦЕФАЛИЕЙ, ПРИ КОТОРЫХ МОЖЕТ БЫТЬ ВОЗМОЖНА ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

	Самый ранний зарегистрированный диагноз	Метод	Список литературы
Синдромы
Синдромы, связанные с PTEN	Рождение	Анализ мутаций	Tekin et al45
Нейрофиброматоз 1-го типа	27 недель	УЗИ, МРТ	Макьюинг и др.46
Синдром линейного эпидермального невуса	30 недель	США	Neis et al 47
Гемимегалэнцефалия	25 недель 32 недели	США МРТ	Малинджер и др.69 Агид и др.48
Фронтальная макроцефалия, полимикрогирия	21 неделя	УЗИ, МРТ	Параццини и др.49
Макроцефалия с утолщением мозолистого тела	23 недели	УЗИ, МРТ	Лерман-Саги и др.68
Синдромы избыточного роста
Макроцефалия, синдром порока развития капилляров	31 неделя	МРТ, УЗИ	Грипп и др.50, Нюберг и др.51
Синдром Сотоса	31 неделя	США	Томас и др.52, Чен и др.53
Синдром Симпсона-Голаби-Бехемеля	Рождение (34 недели)	Клиническая картина	Ямасита и др.54, Хьюз-Бензит и др.55
Синдром Перлмана	Рождение	Клиническая картина	Шильке и др.56, Алессандри и др.57
Синдром мегалэнцефалии, полимикрогирии и гидроцефалии (MPPH)	31 неделя	МРТ, УЗИ	Грипп и др.50
Нейро-кардио-лицевые и кожные синдромы
Синдром Костелло	27 недель	США	Лин и др.58
Метаболические заболевания
Глутаровая ацидурия 1-го типа (GA-1)	33 недели	УЗИ, МРТ	Меллерио и др.59
D-2-гидроксиглутаровая ацидурия	40 недель	УЗИ, Анализ мутаций	Зафейриу и др.60 Августиды-Саввопулу и др.67
Болезнь Канавана	Рождение	Клиническая картина	Трегер и др.61
Мегалэнцефальная лейкодистрофия с кистами (MLWC)	Первый триместр	Анализ мутаций	Шукла и др.66
Дисплазии скелета
Ахондроплазия	27 недель	США	Хаггинс и др.62
Танатофорная дисплазия	15 недель 27 недель	США США	См . Рисунок 7-9 Чен и др.63
Кампомелическая дисплазия	Рождение (33 недели)	Клиническая картина	Мишель-Калемар и др.64
Синдром цефалосиндактилии Грейга	Рождение	Клиническая картина	Собецко и др.65
Хромосомные нарушения
46XX del [3q]26.1-27.1	20 недель	США	См . Рисунок 7-10

Патология

Нет доступных данных относительно гистопатологии семейной доброкачественной изолированной макроцефалии.

Сопутствующие аномалии

Диагностика сопутствующих аномалий позволяет дифференцировать синдромные и несиндромные случаи, и при внутриутробном развитии макроцефалии следует проводить детальный поиск. Семейный анамнез важен, потому что примерно в половине случаев это доброкачественная семейная макроцефалия. Поиск сопутствующих аномалий должен быть изначально ориентирован на дифференциацию плодов с аномалиями роста (синдромы избыточного роста или дисплазии скелета) и тех, у кого только большой ГЦ (Рисунок 7-9). Как и при микроцефалии, у макроцефалов наблюдаются черепно-лицевые аномалии, которые могут быть напрямую связаны с крупным мозгом (лобное выпячивание и повышенное количество экстрааксиальной жидкости) (рисунки 7-9 и 7-10) или связаны с MCD (пахигирия, полимикрогирия, перивентрикулярная гетеротопия и дисгенезия мозолистого тела) (рисунки 7-9, 7-10 и 7-11), другими аномалиями головного мозга ( вентрикуломегалия и дисгенезия мозжечка или ствола головного мозга) (рисунок 7-10) или аномалии, не связанные с ЦНС (рисунок 7-9).

Рисунок 7-9.

Танатофорная дисплазия у плода на 15 неделе после менструации. (A) Фронтальное доминирование с HC выше 98-го процентиля. (B) Очень маленькая и изогнутая плечевая кость. (C) Аномальная височная борозда (обычно проявляется к началу третьего триместра беременности).

Рисунок 7-10.

Макроцефалия (HC = +2 SD) у плода на 20 неделе после менструации с делецией хромосомы 3q. (А) На срединном срезе головного мозга обнаружена дисгенезия мозолистого тела (стрелки). (B) Парамедиальный разрез показывает вентрикуломегалию; обратите внимание на неправильную форму стенки желудочка (стрелка). (C, D) Трехмерное изображение профиля плода показывает выпуклость лобной части (C) и широко открытый передний родничок (D).

При поиске аномалий, не связанных с ЦНС, особое внимание следует уделять конечностям (полидактилия и сосудистые мальформации)50 (Рисунок 7-11).

Рисунок 7-11.

Макроцефалия / синдром сосудистых пороков развития. Пренатальная на 32 неделе беременности (A) и постнатальная в возрасте 2 месяцев (B) аксиальная Т2-взвешенная МРТ показывает аномально открытую крышечку, выстланную аномальной корой (полимикрогирия) (стрелки). (C) Ультразвуковое исследование (УЗИ) на 33 неделе после менструации показывает синдактилию 5 и 6 пальцев стопы (стрелки). (D) МРТ плода показывает гемангиому локтевого сустава (стрелка).

Риск рецидива

Генетическое консультирование семей с известными дефектами в одном гене является простым. Риск рецидива семейной изолированной макроцефалии может достигать 50%, но обычно это относительно доброкачественное состояние. Согласно Arbour et al.,70 характер наследования несиндромальной макроцефалии значительно ниже, чем ожидалось для аутосомно-доминантного признака, и его следует рассматривать как мультифакториальный, а не доминантный. Аналогичные результаты были получены в ранее упомянутом шведском исследовании.40

Сонографическая диагностика

Из-за своего развития на поздних сроках беременности или после родов макроцефалия обычно не диагностируется во время беременности, а при подозрении на нее в третьем триместре биометрическая и анатомическая оценка обычно затруднена. Точная диагностика может быть ограничена из-за неопределенности гестационного возраста, отсутствия соответствующих карт ХС плода с учетом пола, этнического происхождения, веса и влияния ХС родителей.

Согласно нашему опыту, подавляющее большинство плодов с явно изолированной макроцефалией с ГЦ от 2,0 до 2,5 SD — мужчины, и у большинства из них ГЦ при рождении нормальный.

В исключительных случаях макроцефалия может быть диагностирована во втором триместре беременности. Эти пациенты подвергаются повышенному риску развития одного из синдромных состояний (см. Рисунки 7-9 и 7-10; Таблица 7-3). Пренатальный диагноз семейной изолированной доброкачественной макроцефалии может быть поставлен при наличии семейного анамнеза и отсутствии связанных с ним пороков развития71^,72 (Рисунок 7-12).

Рисунок 7-12.

Пренатальное УЗИ (A, B) и МРТ (C, D) на 32 неделе беременности и постнатальная МРТ (E) у пациентки с явно изолированной макроцефалией с увеличенными субарахноидальными пространствами. Субдуральная гематома была заподозрена при нейросонографии из-за присутствия плавающего эхогенного материала (стрелки в A и B). МРТ показывает асимметричное количество ликвора, покрывающего правое полушарие, с остаточным утолщением твердой мозговой оболочки (стрелка). Отец также страдает макроцефалией; ребенок нормально развивается в возрасте 3 лет. Субдуральная гематома рассосалась вскоре после рождения.

Наш диагностический подход к пациентам с подозрением на макроцефалию представлен на рисунке 7-13.

Рисунок 7-13.

Предлагаемая блок-схема диагностики макроцефалии.

МРТ-диагностика

МРТ может добавить информацию о сопутствующих пороках развития и тонких различиях в характере вращения, которые может быть трудно визуализировать УЗИ. При МРТ было зарегистрировано характерное фронтальное смещение, повышенное количество экстрааксиальной жидкости и наличие аномальных борозд19^,36 (Рисунок 7-11).При обследовании пациентов с подозрением на макроцефалию необходимо соблюдать осторожность, поскольку повышенный отток экстрааксиальной жидкости может создать ложное впечатление об аномальном характере избыточного кровообращения (см. Рисунок 7-12).

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

У большинства детей с изолированной макроцефалией при обследовании во втором триместре и даже на более поздних сроках беременности или при рождении будет выявлен ГЦ, соответствующий возрасту. Единственным шансом установить диагноз хотя бы у некоторых пациенток будет последующее обследование плодов с ХС в пределах нормы, но мы сомневаемся, что такой подход оправдан.

Синдромная макроцефалия вместе с сопутствующими аномалиями может проявляться во время планового УЗИ во втором триместре беременности.

Значение для целенаправленного обследования

В семьях, подверженных риску синдромной макроцефалии, крайне важно установить точную дату родов в первом триместре. Анатомическое УЗИ в начале второго триместра беременности, выполняемое между 14 и 16 неделями после менструации, может быть проведено, чтобы исключить наличие сопутствующих аномалий. Измерения плода можно выполнять с интервалом в 4 недели до срока, чтобы оценить кривую роста ГЦ. Подробная нейросонограмма или МРТ могут предоставить дополнительную информацию, если ГЦ большой.

Прогноз

Судьба плодов с ГЦ от 2 до 3 SD во время беременности неясна. В недавнем исследовании мы обнаружили, что при исключении плодов с сопутствующими пороками развития не было выявлено существенных различий в показателях развития нервной системы в возрасте от 2 до 4 лет между детьми с большим HC (от 2 до 3 SD) в пренатальный период и контрольной группой.38

Исследование с участием мальчиков показало, что у мальчиков с HC выше 2 SD уровень интеллекта значительно ниже (отношение шансов 1,32; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,11–1,38), но не умственная отсталость (отношение шансов 1,31; 95% ДИ 0,80–2,02).40 Других обнаружили, что риск умственной отсталости у детей без явных сопутствующих пороков развития был высоким от 7% до 10%.73^,74

Акушерское ведение

Синдромная макроцефалия — это состояния, связанные с высоким риском умственной отсталости средней или тяжелой степени, и следует предложить прерывание беременности, когда это возможно по закону. Изолированная макроцефалия, особенно у пациентов с семейным анамнезом и когда показатель HC близок к 2 SD, имеет хороший прогноз.

Гемимегалэнцефалия

Гемимегалэнцефалия описывает аномальное гамартоматозное увеличение одного полушария. Это рассматривается как аномалия пролиферации и миграции нейронов и может быть связано с аномальной функцией генов-организаторов левого и правого полушарий. Большинство случаев являются спорадическими с неизвестной этиологией.

Описаны изолированные и синдромные формы. Группа синдромов, известных как кожно-нервные синдромы, часто ассоциируются с гемимегалэнцефалией. Кожно-нервные синдромы включают синдром эпидермального невуса, синдром Протея, синдром Киппеля-Треоне-Вебера, нейрофиброматоз 1-го типа и сложный туберозный склероз, среди прочих. Церебральные находки сходны в изолированных и синдромных случаях.75^,76 Клинические проявления варьируются в зависимости от степени патологии головного мозга и могут включать эпилепсию, психомоторную заторможенность и контралатеральный гемипарез. Для контроля приступов может потребоваться гемисферэктомия.75

Они были обнаружены уже на 18 неделе беременности.77 При пренатальном УЗИ пораженное полушарие характеризуется увеличением объема, увеличением желудочков, аномальной текстурой и редкими кальцификатами (рисунок 7-14). Меньшее полушарие сжато и искажено увеличенным, также присутствуют характерные аномалии.78 Обратите внимание, что у нормальных плодов асимметрия может составлять минимум 2 мм на 20-22 неделе после менструации.79

Рисунок 7-14.

Гемимегалэнцефалия, диагностированная НАМИ на 28 неделе беременности после менструации (A–C) с подтверждением МРТ на 29 неделе беременности (D–F) и после родов (G–I). Клиническое течение осложнилось рефрактерной эпилепсией. Обратите внимание на разницу в размерах полушарий головного мозга и боковых желудочков. Мозолистое тело толстое (C, I), а червеобразный отросток не наблюдается по средней линии (E, I). Аномальная борозда в левом полушарии видна на изображениях плода и четко изображена в обоих полушариях на послеродовой МРТ (G, H). (Любезно предоставлено доктором Маурисио Эррерой, Богота, Колумбия.)

Результаты пренатального УЗИ могут быть подтверждены с помощью МРТ (рисунок 7-14). Дифференциальный диагноз включает внутричерепную опухоль или кровотечение и инфекции.

Пациентам с пренатальной диагностикой предлагается прерывание беременности.

Комплекс Туберозного склероза

Синонимы

Туберозный склероз, TSC, болезнь Борневилля, эпилойя, факоматоз TS

Определение

Комплексный туберозный склероз (TSC) — это кожно-нервный синдром, характеризующийся аномальной пролиферацией нейронов и глии в форме гамартомата или опухолей низкой степени злокачественности с сопутствующими аномалиями миграции и дифференцировки. Проявления TSC не ограничиваются головным мозгом, но обычно затрагивают и другие системы, в частности кожу, глаза, почки, легкие, сердце, кровеносные сосуды и кости. Наличие у плода рабдоимомы сердца в значительной степени указывает на ТСК (Рисунок 7-15).

Рисунок 7-15.

Множественные рабдомиомы сердца у плода с туберозным склерозом. (А) УЗИ плода на 26 неделе беременности показывает наличие как минимум четырех внутрисердечных опухолей (стрелки). (B) Коронарный снимок сердца через 30 недель показывает рабдомиому сердца (стрелки).

Заболеваемость

Распространенность, по оценкам, составляет от 7 до 12 случаев на 100 000 живорождений, причем более половины этих случаев не выявляются внутриутробно.80 Общие показатели распространенности среди населения неуклонно увеличивались с 1 на 150 000 в 1956 году до 1 на 100 000 в 1968 году, до 1 на 70 000 в 1971 году, до 1 на 34 200 в 1984 году, до нынешнего показателя в 1 на 12 500 в 1998 году.

Этиология и патогенез

TSC вызывается мутациями гена TSC1 на 9-й81-й хромосоме или гена TSC2 на 16-й хромосоме.82 Это аутосомно-доминантное заболевание проявляется следующими двумя последовательными мутациями: мутация зародышевой линии приводит к потере гетерозиготности по одному из аллелей, за которой следует соматическая мутация другого аллеля.83 TSC1 и TSC2 кодируют два белка, называемых гамартин и туберин, соответственно. Гамартин и туберин являются опухолевыми супрессорами, действующими как ингибиторы каскадного пути mTOR. Гиперактивация этого пути приводит к аномальному росту и пролиферации клеток.84 Хотя большинство случаев обусловлено спорадическими мутациями в TSC2, мутации в TSC1 чаще встречаются в семейных случаях.

Патология

TSC может поражать мозг в различных формах. Название заболевания происходит от наличия твердых кортикальных образований с углублениями, напоминающими картофелины с глазками. Аналогичные узелки могут быть обнаружены в перивентрикулярной зоне. Клубни состоят из крупных, малодифференцированных клеток нейронального и глиального происхождения. Аналогичные клетки могут быть обнаружены в белом веществе. Аномальная дифференцировка клеток также может приводить к возникновению доброкачественных гигантоклеточных астроцитом. У плода единственным другим органом, который часто поражается (до 50% случаев), является сердце в результате развития рабдомиомы.

Риск рецидива

TSC передается как аутосомно-доминантный признак с высокой пенетрантностью, но переменной экспрессией, что может привести к недиагностированию лиц с легкой степенью поражения. Подавляющее большинство случаев являются спорадическими (Таблица 7-4). После пренатальной диагностики или рождения больного пациента оба родителя должны быть обследованы на наличие субклинического заболевания.

ТАБЛИЦА 7-4.СЕРИЯ ПУБЛИКАЦИЙ О ПЛОДАХ С ПРЕНАТАЛЬНЫМ ДИАГНОЗОМ РАБДОМИОМЫ СЕРДЦА

Автор (Год)	Количество плодов	Неделя диагностики	Одиночные, Множественные	Результат	Необходимость лечения	TSC в семье	Задержка развития нервной системы
Пипитоне и др.89 (2002)	9	27-36 Означают 30,0	1 единичный, 8 множественных	9 доставлено (1 неделя)	5	7/80/9	NS
Д’Аддарио и др.90 (2002)	6	23-37 Означают 30,0	3 одиночных, 3 множественных	6 доставлено	1 (умер)	3/60/6	NS
Гамзу и др.91 (2002)	18	21-33 Означают 27,1	12 единичных, 6 множественных	12 доставлено, 6 ЛУЧШИХ	0	7/123/18	NS
Бадер и др.92 (2003)	20	19-37 Означают 28,4	2 одиночных, 18 множественных	18 доставлено 2 ЛУЧШИХ-IUFD	7	15/194/20	6/18
Tworetzky et al93 (2003)	42	15-38 Означают 28,5	9 единичных, 33 множественных	34 доставлено, 8 ЛУЧШИХ-IUFD	8	33/4210/42	85% (пренатальная + постнатальная группа)
Фесслова и др.94 (2004)	13	21-36 Означают 26,0	5 единичных, 8 множественных	9 доставлено, 4 ЛУЧШИХ	0	9/112/13	5/9 2 нейрохирургия
Чао и др.95 (2008)	11	18-39 Означают 27,5	5 единичных, 6 множественных	8 доставлено (2 NND), 3 ЛУЧШИХ-IUFD	2	3/62/11	NS
Saada et al96 (2009)	51	21-37 Означают 27,1	10 единичных, 41 множественный	25 доставлено, 26 ЛУЧШИХ	5 (1 умер)	39/518/51	9/20 При МРТ + 67% При МРТ – 33%
Всего	170	15–38	47 единичных, 123 множественных	121 доставлено (3 NND), 49 ЛУЧШИХ-IUFD	28/121	116/15529/170	20/47

Сонографическая диагностика

Зарегистрированная частота опухолей сердца у плодов при эхокардиографии плода составляет 0,14%; рабдомиомы составляют >90% из них.85 О первых пренатальных диагнозах TSC сообщили DeVore et al.86 и Crawford et al.87 Кроуфорд и его коллеги поставили свой диагноз на основании обнаружения рабдомиомы сердца во втором триместре беременности у плода из группы риска. Первое обследование на 18 неделе после менструации считалось нормальным, но к 22 неделе после менструации было очевидно наличие опухолей сердца.87

В 1986 году Мюллер и соавторы88 сообщили о первом в США пренатальном диагнозе плода на 26 неделе с поражением головного мозга. С тех пор было опубликовано большое количество отчетов о клинических случаях и небольших серий плодов со стигматами TSC.

Восемь групп изучили последствия диагноза сердечной рабдомиомы89^,96 (Таблица 7-4). У большинства пациенток диагноз был поставлен относительно поздно во время беременности, среднее время постановки диагноза составляло от 26 до 30 недель беременности после менструации. Множественные рабдомиомы обнаруживались чаще, чем единичные (72% против 28%); только 23% потребовалось послеродовое медикаментозное или хирургическое лечение, и подавляющее большинство уменьшилось в размерах после родов. Риск развития TSC у плода с рабдомиомой во всей группе составил 75%, а семейный анамнез был получен у 17%. Данные о риске развития заболеваний были получены из трех исследований, показавших, что 20 из 47 детей (42,5%) были затронуты этим заболеванием. У пострадавших детей диагноз ставился либо до, либо после родов. Tworetzky и др.93 обнаружили дефицит развития нервной системы у 85% детей, диагностированный до или после родов.

Были опубликованы отдельные сообщения о появлении в США поражений головного мозга, связанных с TSC. В большинстве случаев результаты наблюдались у пациенток с высоким риском развития ТСК (семейный анамнез или наличие рабдомиомы).88^,97^,98^,99 Миркин и его коллеги98 сообщили о наличии большой субэпендимальной опухоли, диагностированной на 27 неделе после менструации, которая была удалена после родов и оказалась гигантоклеточной астроцитомой. Диагноз TSC был поставлен только в возрасте 4 лет.

У плодов, направляемых на лечение из-за множественных рабдомиом сердца (см. Рисунок 7-15), диагноз поражения головного мозга обычно возможен при наличии множественных двусторонних паренхиматозных и перивентрикулярных эхогенных узелков77 (Рисунок 7-16). Более легкое поражение мозга может быть очень трудно или даже невозможно визуализировать (Рисунок 7-17).

Рисунок 7-16.

Трансвагинальная сонография головного мозга (ТВС) у плода с туберозным склерозом на 28 неделе после менструации (та же пациентка, что и на рисунке 7-14) показывает множественные паренхиматозные эхогенные узлы (стрелки). (А) Корональный разрез на уровне лобных рогов. (Б) Парамедиальный разрез латеральнее бокового желудочка.

Рисунок 7-17.

Туберозный склероз на 25 неделе после менструации у плода с множественными сердечными рабдомиомами и без анамнеза. (А) Трансабдоминальный вид короны, по-видимому, нормальный. (B) Трансвагинальный коронарный разрез, показывающий наличие по крайней мере одного паренхиматозного узла (стрелка).

МРТ-диагностика

Многие авторитетные специалисты100^,101 считают МРТ плода более эффективной, чем УЗИ, для диагностики поражений головного мозга TSC, но этот вопрос никогда не изучался беспристрастно.

Самая большая опубликованная серия случаев включала 51 пациентку, направленную на эхокардиографию плода из-за наличия рабдомиомы сердца во время УЗИ во втором или третьем триместре беременности.96 Хотя все пациентки прошли подробное УЗИ, результаты обследований не упоминались, и были включены только данные МРТ головного мозга плода. МРТ была выполнена при среднем сроке беременности 30 недель после менструации (диапазон 24-37 недель), поражения головного мозга были обнаружены у 25 (49%) пациенток, и 21 пациентка предпочла прерывание беременности (ВВЕРХУ), при этом аутопсия дала положительный результат на TSC у всех из них. МРТ была признана нормальной у 26 (51%) пациенток, 5 перенесли TOP, а у 3 был диагностирован TSC. Было 25 родов, в том числе четыре с положительными результатами МРТ. Неврологические осложнения были зарегистрированы у 45% обследованных пациентов (9/20) и включали судороги, умственную отсталость, спазмы при кивании и задержку речи; обычная пренатальная и даже постнатальная МРТ не исключала развития неврологических осложнений на поздних стадиях96 (Таблица 7-4).

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

Наличие рабдомиомы сердца, особенно множественной и крупной, в высшей степени указывает на наличие ТСК. Таким пациентам показано детальное нейросонографическое обследование и / или МРТ головного мозга. Хотя диагностика на ранних стадиях второго триместра может быть возможной,93^,102 следует помнить, что более чем в двух третях случаев диагноз ставится после 24 недель после менструации (рисунки 7-15, 7-16 и 7-17, — ред.).

Значение для целенаправленного обследования

Роль визуализации плода в диагностике TSC отойдет на второй план после внедрения молекулярных тестов для анализа делеции / дублирования генов TSC1 и TSC2.103 Пренатальная молекулярная диагностика может быть использована при подозрении на заболевание на ранних сроках беременности или когда известно, что поражен один из родителей.103 Когда подозрение на ТСК возникает в конце второго или третьем триместре, специализированное УЗИ или МРТ-исследование, при положительном результате, по-прежнему остается более быстрым способом постановки диагноза.

Прогноз

ТСК — это заболевание с мультиорганным поражением, но с широким диапазоном тяжести. Классическая клиническая триада лицевых ангиофибром, умственной отсталости и судорог присутствует у 30% пациентов. Умственная отсталость присутствует у 50-80% пациентов. При диагностике во время внутриутробного развития плода или в раннем младенчестве заболевание, связанное с развитием нервной системы, может поражать до 85% пациентов.93

Акушерское ведение

Пренатальная диагностика TSC ставит серьезную дилемму относительно продолжения или прерывания беременности, особенно когда поражен один из родителей. Прерывание беременности следует рассматривать, когда это возможно юридически и основано на желаниях родителей. Постнатальная нейрохирургия может потребоваться для удаления эпилептогенных узлов или когда гигантоклеточная астроцитома приводит к гидроцефалии.

ПОРОКИ РАЗВИТИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ АНОМАЛЬНОЙ МИГРАЦИЕЙ НЕЙРОНОВ

Раздел для печати

Слушать

Обзор Лиссэнцефалии

Лиссэнцефалия означает “гладкий мозг”. Оно описывает гладкий патологический вид поверхности мозга, на которой отсутствуют нормальные извилины и борозды. Существует спектр внешнего вида поверхности мозга, варьирующийся от полностью гладкой (агирия) до частично гладкой с аномально большими извилинами (агирия / пахигирия). Лиссэнцефалия подразумевает серьезное нарушение миграции нейронов, вторичную недостаточность нормальной циркуляции и приводит к серьезным нейромоторным нарушениям. Существуют два основных процесса или механизма, с помощью которых возникает миграционная аномалия: во-первых, классическая лиссэнцефалия, или лиссэнцефалия типа 1, и, во-вторых, лиссэнцефалия типа 2, или «булыжная кора». В обоих случаях наблюдается серьезное нарушение нормальной миграции нейронов, которое начинается в первом триместре, но генетические и молекулярные нарушения различны. При типе 1 / классическом нейроны не могут мигрировать на поверхность. При типе 2 миграция происходит, но не останавливается на поверхности мягкой мозговой оболочкой, что позволяет нейронам чрезмерно мигрировать в субарахноидальное пространство, где они группируются и частично покрывают поверхностные сосуды головного мозга, в результате чего образуется мелкоузловая поверхность, которая была описана как вымощенная булыжником. Поверхностная узловатость настолько мелкая, что непосвященным наблюдателям поверхность мозга кажется гладкой, но частично прикрытые поверхностные сосуды более заметны.

Есть два дополнительных соображения. Во-первых, гены и молекулярные механизмы, которые контролируют миграцию нейронов, также выполняют функции в нормальном развитии других тканей и органов. В результате, когда они работают неправильно, часто можно увидеть аномалии развития в других областях. Например, гены, связанные с булыжной корой головного мозга 2 типа, также функционируют при нормальном развитии мышц. У плодов с булыжной корой также имеется аномальная мышечная структура, клинически выражающаяся в виде врожденной мышечной дистрофии и проявляющаяся аномальной сывороточной креатинкиназой и аномальной биопсией мышц. Во-вторых, многие структуры, такие как глаза, мозжечок и мозолистое тело, развиваются одновременно с миграцией нейронов. В результате тератологического поражения (например, инфекции) в определенный момент времени могут поражаться все эти структуры на стадии их развития. Таким образом, нет ничего необычного в том, что MCD ассоциируется с аномалиями, затрагивающими глаза, мозолистое тело и мозжечок. Следствием является то, что аномалия, обнаруженная в любой из этих структур, должна привести к оценке других одновременно развивающихся областей.3

Детальное нейросонографическое обследование в поисках нарушений миграции должно проводиться на основании семейных или клинических показаний104 (Таблица 7-5).

ТАБЛИЦА 7-5.ПАЦИЕНТЫ С ВЫСОКИМ РИСКОМ АНОМАЛЬНОЙ МИГРАЦИИ НЕЙРОНОВ

Знакомая история	Родители или братья и сестры с МКД Родители или братья и сестры с недиагностированной эпилепсией Братья и сестры по материнской линии с МКД, эпилепсией, ранней смертью мужчин
Аномальные результаты УЗИ	Вентрикуломегалия (в том числе легкой степени) Подозрение на микроцефалию или макроцефалию Аномалии мозолистости Агенезия пелуцидной перегородки Аномалии мозжечка Неоднозначные гениталии Дисплазия скелета

Лиссэнцефалия / Спектр Гетеротопии подкоркового диапазона

Синонимы

Классическая лиссэнцефалия, лиссэнцефалия 1-го типа (LIS1), Х-сцепленная лиссэнцефалия, агирия /пахигирия, синдром Миллера-Дикера (MDS)

Определение

Тип 1, или классическая лиссэнцефалия (гладкий мозг), характеризуется неспособностью мигрирующих нейронов достичь поверхности коры. В результате происходит полная или частичная неспособность сформировать мозговые извилины или извилины и борозды. Гетеротопия подкорковых полос (SBH) — менее тяжелый фенотип того же заболевания, характеризующийся частичной неспособностью нейронов достичь коры, в результате чего образуется тонкая кора с аномальной бороздкой и вторым слоем / полосой нейронов, лежащих под самым внешним слоем.

Заболеваемость

В период с 1980 по 1988 год распространенность лиссэнцефалии I типа в Нидерландах составляла 11,7 на 1 миллион рождений.105 Доступных данных из других стран о частоте этого заболевания нет.

Патогенез

Миграция нейронов происходит во время и после периода пролиферации нейронов, начиная с 6-7 недель беременности после менструации и, по существу, завершается к 30 неделям беременности в коре головного мозга. Нейроны мигрируют из желудочковой и субвентрикулярной зоны, пока не достигнут поверхности мягкой мозговой оболочки, 6 последовательными волнами; описаны две различные разновидности миграции, тангенциальная и радиальная.2 Радиальная миграция отвечает за формирование большей части коры головного мозга; тангенциальная миграция — это способ, используемый интернейронами для достижения своего места в коре головного мозга.2

У пациенток с лиссэнцефалией нарушается радиальная миграция между 11 и 13 неделями беременности после менструации106 из-за аномальной функции генов, влияющих на ключевые молекулярные процессы, в частности, ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов (PAFAH), даблкортина и гликопротеина рилина.5 Различные мутации, влияющие на один и тот же ген, приводят к разным фенотипам.

Этиология

Большинство известных лиссэнцефалий передаются как аутосомно-доминантные или Х-сцепленные признаки и лишь в редких случаях как аутосомно-рецессивные.

Спектр лиссэнцефалии/SBH включает четыре различных генетических типа: мутации LIS1, мутации DCX, мутации ARX и мутации рилина (RELN) (таблица 7-1).

МутацииLIS1 являются наиболее частыми и являются результатом дефицита PAFAH и влияют на нормальную функцию цитоскелета. Изолированная лиссэнцефалия и синдром Миллера-Дикера имеют сходный локус в 17p13.3. Мэй и др.107 идентифицировали мутации в гене LIS1 у 20 (44%) из 45 пациентов с изолированной лиссэнцефалией. У 19 (76%) из 25 пациентов, у которых FISH и прямое секвенирование не выявили мутаций, анализ амплификации с помощью мультиплексного лигирования, зависящий от зонда, выявил 18 небольших геномных делеций и 1 дублирование.107 В целом, небольшие геномные делеции/дупликации составили 49% от всех выявленных изменений LIS1, и вовлечение LIS1 было продемонстрировано у 39 (87%) из 45 пациентов. Кардозо и др.108 завершили физическую и транскрипционную карту 17p13.3 области от LIS1 до теломер. Используя FISH, они составили карту размера делеции у 19 детей с изолированной последовательностью лиссэнцефалии (ILS), 11 детей с MDS и 4 детей с делециями 17p13.3, не включающими LIS1. Они показали, что критическая область, которая отличает ILS от MDS на молекулярном уровне, может быть уменьшена до 400 кБ. Используя гибриды соматических клеток отобранных пациентов, авторы идентифицировали восемь генов, которые последовательно удаляются у пациентов, классифицированных как имеющие MDS.108 В некоторых отчетах у пациентов с большими делециями и усечениями мутаций LIS1 наблюдалась диффузная или тяжелая лиссэнцефалия, тогда как у пациентов с менее тяжелыми мутациями LIS1 наблюдалась только задняя пахигирия или гетеротопия подкорковых полос с преобладанием задней части или даже нормальная МРТ головного мозга.109 Другие не смогли определить обнаружили аналогичную корреляцию, но вместо этого обнаружили, что степень тяжести коррелирует только со степенью агирии и утолщения коры головного мозга и со стандартизированной оценкой, используемой в настоящее время при интерпретации МРТ.110

Мутации DCX, локализованные в Xq22.3, вызывают дефицит даблкортина, белка, необходимого для формирования микротрубочек.111 Эта Х-сцепленная лиссэнцефалия приводит к появлению у мужчин лиссэнцефалии различной степени клинической тяжести, тогда как у пораженных женщин клинически менее выражена, хотя у них может быть картина двойной коры головного мозга или нормальная МРТ.

Мутации гомеобоксного белка, связанные с Aristaless (ARX), также локализуются в Xq22 и приводят к лиссэнцефалии с аномалиями гениталий и аномалиями мозолистого тела (XLAG). При XLAG поражаются тангенциальные нейроны. Тяжесть порока развития определяется размером и серьезностью мутации. Консервативное замещение в области homeo вызывает синдром Гордости (умственная отсталость, сцепленная с X, мозолистая агенезия и аномалии гениталий). Другие мутации вызывают менее тяжелые фенотипы.112

RELN мутации вызывают лиссэнцефалию с гипоплазией мозжечка. Дефицит Рилина приводит к аномальной стратификации коры головного мозга, при этом первые волны нейронов располагаются вблизи поверхности мягкой мозжечковой оболочки. Аномальная миграция в мозжечке приводит к гипоплазии мозжечка. В некоторых пострадавших семьях может присутствовать аутосомно-рецессивный тип наследования.113

Патология

При классической форме лиссэнцефалии масса мозга может быть нормальной или низкой, а мозг имеет форму “фигуры 9” с открытой сильвиевой областью, потому что лобная и височная крышки не растут над островковой оболочкой. Однако встречаются различия в степени тяжести — от полной агирии до различной степени агирии и пахигирии. Была разработана морфологическая классификация для описания различий в степени тяжести порока развития извилин. Лиссэнцефалия 1 степени — это полная агирия; 2 степени — широко распространенная агирия с несколькими бороздами, ограниченная преимущественно лобным и височным полюсами и базальной лобной долей; 3 степени — обширные области как агирии, так и пахигирии, при которых пахигирия чаще встречается спереди, а агирия сзади; и 4 степени — широко распространенная пахигирия без областей агирии114 (рисунок 7-18).

Рисунок 7-18.

Фокальная односторонняя теменная агирия с перивентрикулярной гетеротопией у плода на 40 неделе после менструации направлена для оценки большой межполушарной арахноидальной кисты. (А) При неортогональном осмотре пораженной стороны видна неправильная стенка желудочка с аномальной выпячиванием мозговой ткани в желудочек (стрелка). (Б) При взгляде на корону на уровне третьего желудочка видна неправильная стенка желудочка (стрелки); обратите внимание на отсутствие нормальных борозд на стороне поражения. (C) Аксиальная МРТ демонстрирует перивентрикулярную гетеротопию (стрелка) с пахигирией, перекрывающей кору головного мозга (наконечник стрелки) и заднюю межполушарную арахноидальную кисту (АС). (D) Макроскопическая патология подтверждает наличие гетеротопии (стрелка) и пахигирии (наконечник стрелы).

Имеется лишь несколько сообщений о патологии головного мозга у плодов и новорожденных со спектром лиссэнцефалии / SBH, большинство с LIS1, но также и с XLIS. Описана толстая четырехслойная кора, состоящая из поверхностного гипоцеллюлярного “молекулярного” слоя I, покрывающего клеточную зону гетеротопических крупных пирамидных нейронов в слоях V и VI нормальной коры, часто инвертированных; нижележащего малоклеточного слоя; и большого обода эктопических малых нейронов.115 В другом исследовании, в которое были включены 16 пациентов с лиссэнцефалией 1-го типа, кора головного мозга всегда была толстой, но степень поражения варьировала от пациента к пациенту. Мозг с мутациями LIS1 имел классическую четырехслойную кору, но у пациентов с мутациями DCX и ARX были обнаружены различные цитоархитектурные данные.116

У пациентов с SBH внешняя кора в норме с гетеротопическими, в основном пирамидальными, нейронами, присутствующими в более глубоких слоях коры и в белом веществе.117

Сопутствующие аномалии

Дети с лиссэнцефалией имеют глубокую умственную отсталость. Изолированный LIS1 обычно не сопровождается какими-либо сопутствующими пороками развития.

При МДС лиссэнцефалия всегда тяжелая. Сопутствующие аномалии мозга включают дисгенезию мозолистого тела и большой прозрачной полости. У некоторых пациентов наблюдается необычный кальциноз средней линии в области мозолистого тела или перегородки; мозжечок не поражен.114 Микроцефалия, как правило, отсутствует при рождении, но развивается в течение первого года жизни. Изменения, не связанные с ЦНС, включают лицо с выступающим лбом, прикусно-височной впадиной, коротким носом со вздернутыми ноздрями, выпуклой верхней губой, тонкой киноварной каймой верхней губы и маленькой челюстью.114 Некоторые распространенные находки, поддающиеся пренатальной диагностике, — пороки развития сердца (20-25%), аномалии гениталий у мужчин (70%), пороки развития пальцев (40-45%) (OMIM 247200) и синдром лиссэнцефалии Миллера-Дикера ( Леев). Задержка роста и наличие гидрамниоза были ретроспективно описаны у пострадавших пациентов.

Пациенты с мутациями RELN обычно имеют тяжелую гипоплазию мозжечка, и их можно отличить от других типов лиссэнцефалии по пренатальному развитию микроцефалии.

Риск рецидива

У изолированного LIS1 и у 80% пациентов с MDS заболевание вызвано мутациями de novo; таким образом, риск рецидива составляет ~1%. Родительские сбалансированные хромосомные перестройки и постзиготический мозаицизм могут присутствовать у пациентов с MDS или DCX-ARX, соответственно.

Сонографическая диагностика

Пренатальная диагностика МДС может быть возможна, особенно у пациентов, о которых известно, что они подвержены риску рецидива118^,119 или когда возможный диагноз подозревается во время УЗИ.118^,120^,121 Диагноз у пациентов с низким риском зависит от распознавания аномальных рисунков борозд, но дифференциация между нормальными и аномальными бороздами может быть затруднена, особенно во втором триместре122^,123^,124 (Рисунок 7-19 ).

Рисунок 7-19.

Трансвентрикулярные осевые плоскости брюшной полости у плода на 27 неделе после менструации с постнатальным диагнозом синдрома Миллера-Дикера (MDS) (A) и у нормального плода того же гестационного возраста (B). Стрелками показаны различия в форме между теменно-затылочными бороздами и хорошо развитой височной бороздой, образующей островок у B, и неглубокой сильвиевой бороздой, напоминающей плод на сроке от 18 до 20 недель беременности у A. Обратите внимание на пограничный нормальный размер бокового желудочка у плода с MDS.

Зальцман и соавторы118 сообщили в 1991 году о первых двух пренатальных диагнозах МДС. В одном случае у ребенка в анамнезе были лиссэнцефалия, агенезия мозолистого тела, поликистоз правой почки, стеноз легкого и деформированный кишечник. У матери была сбалансированная транслокация, затрагивающая хромосому 17p. Кариотип плода был 46del(17)(13) мат. Водянка присутствовала с 25 недель после менструации, а сглаженный рисунок коры наблюдался на 31 неделе беременности. МДС был подтвержден после родов. У второй пациентки, диагностированной на 31 неделе после менструации, были гидрамниоз, тетрада Фалло и слегка маленький ГК; плод также был немного маленьким для гестационного возраста, а борозды казались гладкими и недоразвитыми. МДС был подтвержден при заборе крови плода.

Сонографическая диагностика лиссэнцефалии основывается на выявлении аномального рисунка борозд. Как показано в ретроспективном исследовании, у плодов с МДС к моменту УЗИ во втором триместре были аномальные теменно-затылочные и сильвиевы трещины.120 Авторы сообщили о результатах ультразвукового исследования в группе из семи пациенток с постнатальным цитогенетическим диагнозом лиссэнцефалии, ассоциированной с MDS; у шести плодов легкая вентрикуломегалия присутствовала на момент первого УЗИ, проведенного между 20 и 33 неделями беременности, а у трех плодов пренатальный диагноз MCD был установлен с дополнительным использованием МРТ.120

В течение жизни плода и даже после прерывания беременности конкретный диагноз в этих случаях может быть очень трудным или даже невозможным без использования молекулярно-биологических тестов. В одном из первых отчетов MCD Греко и соавторы125 сообщили о зародыше с явно изолированной лиссэнцефалией, который был изучен с помощью пренатального УЗИ и пренатальной и постнатальной МРТ, но при рассмотрении изображений результаты более характерны для гемимегалэнцефалии, чем для лиссэнцефалии. По нашему опыту, мы не смогли даже после вскрытия установить конкретный окончательный диагноз большинству из наших 23 пациентов с MCD.77

Развитие борозд следует оценивать у любого плода с умеренным увеличением желудочков, поскольку это может быть начальным показателем нарушений развития коры головного мозга. Отсутствие нормальной визуализации сильвиевых и теменно-затылочных трещин, начиная с 24 недель после менструации, должно вызвать подозрение и побудить к детальному нейросонографическому исследованию головного мозга (Рисунок 7-19).

Выявление сопутствующих аномалий, в частности агенезии мозолистого тела (АКК), гипоплазии червеобразного отростка и аномалий мужских гениталий, помогает подтвердить подозрения (Рисунки 7-4 и 7-20).

Рисунок 7-20.

Лиссэнцефалия с гипоплазией мозжечка на 28 неделе после менструации. (А) Поперечный диаметр мозжечка значительно ниже пятого процентиля. Срединная (B) и корональная (C, D) плоскости, показывающие отсутствие борозд. Обратите внимание на аномальную форму и малый размер мозжечка (D).

МРТ-диагностика

У взрослых и детей МРТ является методом выбора для выявления всех МКР, особенно лиссэнцефалии. Вероятно, это верно и для плода, но интерпретация должна проводиться людьми, имеющими опыт проведения неврологической визуализации плода с помощью МРТ и знакомыми с развитием мозга плода.

В зарегистрированных случаях пациентов обычно направляли на МРТ головного мозга из-за визуализации вентрикуломегалии или аномальной бороздчатости. На МРТ четко видна гладкая аномальная поверхность мозга с аномальной операцией и утолщенной корой (рисунок 7-21). Связанные аномалии, включая дисгенезию мозолистого тела и аномалии мозжечка и ствола головного мозга, также четко визуализируются.19^,120^,126

Рисунок 7-21.

Аутосомно-рецессивная лиссэнцефалия на 22 (A, B) и 25 (C, D) постменструальных неделях беременности. Двое предыдущих детей родились с агирией и множественными пороками развития. На 22 неделе беременности сильвиева борозда отсутствует, а форма мозга ненормальная, но только на 25 неделе становится очевидной ненормальная борозда.

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

Как продемонстрировали Toi и соавторы,124 визуализация теменно-затылочной и сильвиевой щелей во время УЗИ во втором триместре выполнима и потенциально эффективна в качестве метода скрининга для диагностики лиссэнцефалии. Эффективность такого подхода еще предстоит определить при скрининге населения с низким риском.

Значение для целенаправленного обследования

Диагноз лиссэнцефалии должен быть возможен при проведении целенаправленного обследования, но это может зависеть от выбора правильного времени и тяжести заболевания и требует знакомства с нормальным состоянием мозга и борозд на разных сроках беременности (см. Главу 2).

В подозрительных случаях полезно сравнить полученные изображения с изображениями известного нормального плода аналогичного гестационного возраста в той же плоскости122^,123^,124 (Рисунок 7-19). Даже у пациенток из группы риска из-за наличия в анамнезе пахигирии/агирии при двух предыдущих беременностях нам было чрезвычайно трудно принять решение до 24-25 недель беременности77 (Рисунок 7-22).

Рисунок 7-22.

Лиссэнцефалия на 33 неделе после менструации. Трансабдоминальное УЗИ (A) и МРТ (B) в аксиальных плоскостях показывают отсутствие кольпоцефалии с бороздками, утолщенную кору и умеренную вентрикуломегалию. Обратите внимание на конфигурацию “восьмерки” на МРТ.

У пациенток с аномалиями, не связанными с ЦНС, и / или водянкой в сочетании с умеренной вентрикуломегалией следует рассмотреть возможность проведения детального нейросонографического обследования и последующих повторных обследований в течение третьего триместра беременности,127 и следует рассмотреть возможность проведения МРТ в центре, имеющем опыт проведения МРТ ЦНС плода.

Прогноз

У большинства пациентов наблюдается задержка развития от умеренной до тяжелой степени и нейромоторные нарушения. Изолированная лиссэнцефалия I типа характеризуется глубокой умственной отсталостью и судорогами, которые часто не поддаются лечению. Пациенты с МДС страдают наиболее серьезно, и они обычно умирают в течение первых лет жизни.

Х-сцепленная лиссэнцефалия и XLAG у мужчин имеют схожий прогноз. У женщин с СБГ может наблюдаться эпилепсия, развивающаяся на втором и третьем десятилетии жизни; у некоторых из них при обычной МРТ может быть бессимптомное течение.

Акушерское ведение

В случаях с пренатальным диагнозом следует рассмотреть возможность прерывания беременности.

Синдромы Комплекса Булыжника

Синонимы

Лиссэнцефалия II типа, α-дистрогликанопатии, синдром Уолкера-Варбурга (WWS), синдром Чемке, гидроцефалия-агирия-дисплазия сетчатки +/– синдром энцефалоцеле (HARD-E), врожденная мышечная дистрофия (CMD).

Определение

Синдромы комплекса булыжника (CCS) характеризуются аномальной миграцией нейронов через мягкую мозговую оболочку в мозговые оболочки (чрезмерная миграция), что приводит к появлению “булыжника” в коре головного мозга. Клеточные слои коры головного мозга не развиваются нормально, и между белым веществом и мягкой оболочкой обнаруживается гетеротопическая ткань.

В этой главе мы обратимся к наиболее распространенному CCS — синдрому Уолкера-Варбурга (WWS), который является наиболее тяжелым фенотипическим проявлением коры головного мозга булыжника. Другими синдромами, связанными с лиссэнцефалией по булыжнику, являются врожденная мышечная дистрофия по Фукуяме и мышечно-глазо-мозговая болезнь.

Заболеваемость

ОСВ — редкое заболевание, распространенное по всему миру; однако общая частота неизвестна.128 Исследование, проведенное на северо-востоке Италии, показало, что уровень заболеваемости составляет 1,2 на 100 000 живорождений.129 Одно исследование показало, что 0,7% евреев-ашкенази в Израиле являются носителями аналогичной мутации в локусе врожденной мышечной дистрофии Фукуямы (FCMD).130

Патогенез

У этих пациентов нормальная миграция нейронов не прекращается на пиальной поверхности головного мозга, а перерастает ее и проникает в субарахноидальное пространство, где окутаны поверхностные сосуды головного мозга. В результате поверхность мозга становится преимущественно гладкой с очень тонкими узловатыми образованиями (называемыми корой булыжника) и характерным нахождением сосудов, которые частично скрыты под поверхностью мозга.

На молекулярном уровне полученные данные убедительно подтверждают гипотезу о том, что дефекты дистрогликана являются центральными среди структурных и функциональных нарушений мозга, наблюдаемых при ЦМД.130 Трансмембранный гликопротеин, α-дистрогликан, взаимодействует с несколькими компонентами внеклеточного матрикса в базальной мембране, и считается, что нарушение его функции лежит в основе серьезных дефектов в различных тканях, включая мышцы, глаза и развитие мозга у пациентов с ОСВ.131

У мышей селективной по отношению к мозгу делеции дистрогликана достаточно, чтобы вызвать ЦМД-подобные пороки развития головного мозга, включая нарушение расслоения коры головного мозга, слияние полушарий головного мозга и фолий мозжечка и аберрантную миграцию гранулярных клеток. Кроме того, утрачивается высокоаффинное связывание с ламинином и наблюдаются нарушения в базальной пластинке пиальной поверхности (glia limitans), которые, вероятно, лежат в основе ошибок миграции нейронов.132

Этиология

ОСВ — генетически гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся врожденной мышечной дистрофией, брусчатой лиссэнцефалией и пороками развития глаз. Мутации в шести генах, участвующих в гликозилировании α-дистрогликана (POMT1, POMT2, POMGNT1, FCMD, FKRP, и LARGE), были идентифицированы у пациентов с WWS, но эти гены α-дистрогликанопатии связаны с чрезвычайно вариабельными фенотипами, варьирующимися от легкой формы CMD до WWS.

В исследовании 43 пациентов с ОСВ Манзини и соавторы130 обнаружили, что у 40% из них были мутации POMT1, POMT2, FCMD, и FKRP. В популяционном исследовании, в которое были включены все итальянские пациенты с ЦМД, гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации были обнаружены в общей сложности у 43 из 81 пациента (53%) и включали 7 новых вариантов. Мутации в POMT1 были наиболее распространенными в этой когорте (21%), за ними следовали POMT2 (11%), POMGnT1 (10%) и FKRP (9%). У одного пациента были две гетерозиготные мутации по фукутину, а у другого — новый гомозиготный вариант по ЛАРГЕ.133

Патология

Макроскопическим признаком головного мозга при ОСВ является наличие лиссэнцефалии с очень тонкой, “галечной” поверхностью с частично заглубленными поверхностными сосудами головного мозга в сочетании с вентрикуломегалией, толстыми мозговыми оболочками и аномалиями мозжечка.

Патогномоничным признаком лиссэнцефалии по типу булыжника является нарушение пиального барьера с миграцией нейронов и глии в лептоменинги (рисунок 7-23). Это открытие наблюдалось уже на сроке от 18 до 20 недель.134 Дезорганизация коры головного мозга и мозжечка происходит параллельно с разрушением пиального барьера.135 На 34 неделе границу между менингеальными и нервными структурами становится труднее различить; лептоменингеальные оболочки поражены эктопическими клетками нейроглии и кажутся насыщенными клетками; кроме того, они становятся сильно васкуляризованными.135

Рисунок 7-23.

Результаты микроскопического исследования у плода на 24 неделе после менструации с синдромом комплекса булыжника. (А) Слайд головного мозга с низким увеличением, показывающий нерасслоенную кору с инвазией нейронов под мягкой оболочкой. (B) Нейронная инвазия приводит к утолщению мозговых оболочек; зернистый слой отсутствует. (C) Поражение мышц. Обратите внимание на различные размеры мышечных волокон. (D) Дисплазия сетчатки (стрелка). (Любезно предоставлено доктором Деборой Кидрон, Кфар-Саба, Израиль.)

У этих пациентов также часто встречаются поражения мышц и сетчатки (рисунок 7-23).

Сопутствующие аномалии

Согласно Dobyns и соавт., у 136 пациентов с WWS постоянно наблюдались лиссэнцефалия по типу булыжника, понтоцеребеллярные мальформации и мальформации сетчатки, а также CMD. Аномалии ЦНС, включая расширение желудочков с гидроцефалией или без нее, макроцефалия, мальформация Денди-Уокера и цефалоцеле, также относительно распространены. Аномалии, не связанные с ЦНС, включают пороки развития передней камеры, микрофтальмию, глазные колобомы, врожденную катаракту, заячью губу и небо, а также аномалии гениталий у мужчин.136 В исследовании когорты пациентов с “дистрогликанопатиями” Клемент и коллеги137 обнаружили, что у 8 из 27 пациентов при МРТ не было или было минимальное поражение мозга, у 4 пациентов было только поражение мозжечка, а у 15 были различные виды MCD. Только у 2 был ВСС, но у 23 было аномальное когнитивное развитие. Эта комбинация результатов с ОСВ была описана под аббревиатурой HARD +/– E (гидроцефалия, агирия, дисплазия сетчатки +/– энцефалоцеле).

Риск рецидива

ОСВ — аутосомно-рецессивное заболевание с 25%-ным риском рецидива в семьях с пораженным братом или сестрой.

Сонографическая диагностика

Сообщалось о пренатальной диагностике ОСВ в семьях группы риска.138^,139 Кроу и др.138 сообщили о первом пренатальном диагнозе в 1985 году, после постнатального диагноза у брата или сестры с гидроцефалией, двусторонним микрофтальмом, тяжелой задержкой развития и множественными аномалиями головного мозга. Пораженный плод был диагностирован на 15 неделе после менструации из-за наличия цефалоцеле.

Фаррелл и соавторы140 описали наличие гидроцефалии, энцефалоцеле, аномального червеобразного отростка и отслойки сетчатки у плода при некровной беременности с рецидивом при второй беременности. В той же группе сообщили о другом случае, диагностированном на 37 неделе после менструации с тяжелой асимметричной гидроцефалией и признаками отслойки сетчатки.141

Монтеагудо и соавторы142 сообщили о результатах со стороны ЦНС у пациентки, направленной на 34 неделе после менструации по поводу вентрикуломегалии; пациентка была обследована с помощью TVS, таким образом, впервые были выявлены аномальные борозды, характерные для WWS, в сочетании с наличием цефалоцеле, червеобразного отростка, микрогнатии и катаракты левого глаза (рисунок 7-24). Наличие аномальной борозды может быть продемонстрировано у пациенток с подозрением на ОСВ в течение третьего триместра, но в рецидивирующих случаях раннего выявления вентрикуломегалии или любых других признаков аномалии ЦНС или глаз должно быть достаточно для установления диагноза143^,144 (Рисунок 7-25). У пациентов с низким риском та же ассоциация должна вызывать подозрение на СХУ (Рисунок 7-26).

Рисунок 7-24.

Синдром Уолкера-Варбурга (WWS) у плода на 34 неделе после менструации, диагностированный по причине вентрикуломегалии. (А) В трансабдоминальной аксиальной плоскости показано наличие небольшого затылочного энцефалоцеле (стрелка). Обратите внимание на, по-видимому, нормальный размер дистального бокового желудочка и отсутствие борозды на той же стороне. (B) В трансвагинальной срединной плоскости обнаружена дисгенезия мозолистого тела. Мозолистое тело короче обычного, а гениталия и селезенка развиты слабо (маленькие стрелки). Обратите внимание на четкую визуализацию интраталамического сращения из-за расширения третьего желудочка (большая стрелка). (C) В парамедиальной плоскости показано расширение бокового желудочка и лиссэнцефалической коры. (D) На лобной венечной плоскости наблюдается почти полное отсутствие борозд. (E) В транскаудальной корональной плоскости видны расширенные боковые желудочки и отсутствуют борозды и извилины. (F) Катаракта левого глаза (стрелка). (С разрешения Монтеагудо А., 2001.142)

Рисунок 7-25.

Нейросонографическое трансабдоминальное исследование на 21 неделе после менструации соответствовало рецидиву ОСВ. При предыдущей беременности у плода с подозрением на ОСВ был диагностирован на 26 неделе беременности. (А) В аксиальной трансвентрикулярной плоскости отмечается умеренная дилатация желудочков (12,6 мм). (B) В плоскости короны, проходящей через лобные рога, наблюдается расширение. (C) В срединной плоскости показаны аномальная форма искривленного ствола головного мозга и отсутствие переднего выступа моста (стрелки). (D) Наличие отслойки сетчатки подтверждает диагноз (стрелка).

Рисунок 7-26.

Раннее развитие вентрикуломегалии на 15 неделе после менструации (A), с сопутствующей аномалией червеобразного отростка (стрелка в B) и катарактой (стрелка в C). (Любезно предоставлено доктором Мордехаем Тамаркиным, Холон, Израиль.)

В нашей опубликованной серии из 23 пациентов с MCD мы заподозрили наличие WWS у 1 пациентки без постнатального подтверждения, а у другой пациентки с пренатальным диагнозом лиссэнцефалии при вскрытии было обнаружено наличие WWS.77

МРТ-диагностика

Пренатальная диагностика ОСВ с использованием МРТ описывалась несколько раз145^,146 (Рисунок 7-27). Гарел, 19 лет, считал, что основным преимуществом этой МРТ является ее способность анализировать заднюю ямку и извилины, которые неясно видны при сонографии. Но критический обзор цитируемых работ далек от убедительности в отношении пренатальной демонстрации лиссэнцефалии по булыжнику. В одной из немногих статей, в которых сравниваются УЗИ и МРТ у плода с ОСВ, диагностированным на 20 неделе, средние изображения довольно похожи, демонстрируя поразительный перегиб ствола головного мозга, тяжелую дисгенезию мозжечка и червеобразного отростка, связанную с изменениями зрения, и небольшое энцефалоцеле. Искривление ствола головного мозга или Z-образная мальформация представляет собой ненормальное сохранение нормальной мезэнцефальной складки, которая присутствует у нормальных плодов в первом триместре беременности. Складка обычно выпрямляется примерно к 12-13 неделям после менструации. Перегиб можно продемонстрировать с помощью 3D-УЗИ, но его бывает трудно показать на 2D-снимках. Их персистирование подразумевает серьезное нарушение развития мозга и недостаточность развития кортикоспинального тракта, начиная с середины первого триместра.147 Strigini et al.148 сообщалось о случае с гомозиготной мутацией в гене POMT1. УЗИ на 26 неделе показало вентрикуломегалию с аномалией мозжечка; МРТ добавила информацию о наличии искривления ствола головного мозга и раздвоения моста. УЗИ на 31 неделе показало непривязанность сетчатки.

Рисунок 7-27.

МРТ на 34 неделе после менструации у плода с ОСВ. Аксиальный (A) и корональный (B) срезы показывают тяжелую вентрикуломегалию с тонкой лиссэнцефалической корой и диспластичным мозжечком. (C) В сагиттальной плоскости показана характерная Z-образная форма ствола головного мозга и дисгенезия червеобразного отростка. (Любезно предоставлено доктором Ченом Хоффманном, Тель-Хашомер, Израиль.)

Даже при использовании МРТ окончательный диагноз ОСВ может быть невозможен, особенно во втором триместре, из-за трудностей патологической диагностики ОСВ и пороков развития глаз на этой ранней стадии.149 В крайне подозрительных случаях может помочь поиск предполагаемых генов WWS.148

Значение для скрининга, включая время раннего распознавания

ОСВ — редкое заболевание, и в большинстве случаев диагноз будет возможен только после родов или в семьях из группы риска. Во время рутинных обследований во втором и третьем триместре беременности первым признаком заболевания обычно является вентрикуломегалия средней или тяжелой степени с сопутствующими аномалиями или без них. Всем пациентам с вентрикуломегалией следует пройти специальное сканирование на наличие цефалоцеле, аномалий мозжечка и ствола головного мозга и дисморфологических признаков, уделяя особое внимание глазам.

Наличие вентрикуломегалии с аномалиями головного мозга и эхогенными линзами может проявляться уже на 15 неделе после менструации (Рисунок 7-26). Однако из-за своей редкости ОСВ может оставаться недиагностированным у плодов с вентрикуломегалией до окончания родов.150

Значение для целенаправленного обследования

В семьях, относящихся к группе риска, наличия любой аномалии мозга или глаза должно быть достаточно для постановки диагноза. Эти результаты могут быть обнаружены уже на 12-14 неделе после менструации.143^,144 Как упоминалось ранее, плоды с вентрикуломегалией должны пройти подробное многоплоскостное нейросонографическое обследование с особым акцентом на изображении срединной плоскости для демонстрации ствола головного мозга и червеобразного отростка (см. Главу 2). МРТ может быть полезна пациентам, у которых невозможно провести оптимальное ультразвуковое исследование19^,148 (Рисунок 7-27).

Прогноз

Дети, рожденные с ОСВ, имеют очень низкий тонус (дряблый ребенок) из-за связанного с этим аномального развития мышц. Биопсия мышц и молекулярно-генный анализ могут помочь в постановке диагноза. Это заболевание обычно приводит к летальному исходу в течение первых нескольких месяцев жизни, почти все дети умирают в возрасте до 3 лет.128

Акушерское ведение

После пренатальной диагностики ОСВ следует рассмотреть вопрос о прерывании беременности.

НЕЙРОННАЯ ГЕТЕРОТОПИЯ

Раздел для печати

Слушать

Синонимы

Гетеротопическое серое вещество, гетеротопия

Определение

Нейронная гетеротопия характеризуется наличием скоплений нейронов в любом аномальном месте на пути их миграции из перивентрикулярного зародышевого матрикса в кору (Рисунок 7-28). При перивентрикулярной узловой гетеротопии (PNH) нейроны остаются в субэпендимальной области желудочка, где они появляются в виде узелков на поверхности желудочка. При узловой подкорковой гетеротопии нейронные группы нейронов расположены в белом веществе. Гетеротопия подкорковых полос приводит к синдрому двойной коры головного мозга, обсуждаемому в разделе лиссэнцефалия.

Рисунок 7-28.

Результаты микроскопического исследования у трех разных пациентов с гетеротопией. (А) Гетеротопия коры головного мозга. (Б) ламинарная гетеротопия белого вещества. (C) Узелковая гетеротопия белого вещества.

Заболеваемость

Клинически значимая гетеротопия встречается крайне редко; однако пораженные дети могут страдать эпилепсией, различным интеллектуальным дефицитом, другими пороками развития и генетическими аномалиями или развиваться нормально.3 Нет данных о частоте их возникновения. Перивентрикулярная узловая гетеротопия может быть обнаружена внутриутробно.

Патогенез

ПНГ в основном вызывается дефектами гена филамина А (FLNA). Специфическая роль филамина А и его связь с патологическими состояниями еще предстоит до конца понять.151 Гомологи филамина участвуют в регуляции стабильности, протрузии и подвижности клеток в различных биологических системах.152 FLNA, вероятно, влияет на миграцию нейробластов во время развития коры головного мозга у позвоночных, а гетеротопия у людей, вероятно, является результатом нарушения этого процесса.153

Этиология

Перивентрикулярная гетеротопия — гетерогенное заболевание с 15 описанными фенотипами. Двусторонняя ПНГ является наиболее распространенным подтипом и была выявлена в большой серии у 54% (98 из 182) пациентов.154 Двусторонняя ПНГ — это Х-сцепленное доминантное заболевание, гораздо более частое у женщин с нормальным интеллектом, пограничной умственной отсталостью, эпилепсией различной степени тяжести и сердечно-сосудистыми дефектами или коагулопатией. Это заболевание обычно связано с внутриутробной летальностью у мужчин, хотя сообщалось о нескольких случаях у мужчин с Х-сцепленной ПНГ из-за мутаций зародышевой линии и мозаики.154 Было продемонстрировано, что Х-сцепленная ПНГ связана с мутациями в гене филамина A (FLN1, FLNA, или ABP-280). FLN1 соответствует Xq28 и кодирует филамин А, который связывается с актином и широким спектром цитоплазматических сигнальных белков. Дополнительные фенотипы включают PNH с синдромом Элерса-Данлоса (EDS), височно-затылочную PNH с пороком развития гиппокампа и гипоплазией мозжечка, PNH с лобно-перисильвиальной или височно-затылочной полимикрогирией, заднюю PNH с гидроцефалией, PNH с микроцефалией (аутосомно-рецессивной из-за мутаций Ген ARFGEF2), ПНГ с лобно-носовой дисплазией, ПНГ с аномалиями конечностей, ПНГ с синдромом хрупкой Х-образной кости, ПНГ с неоднозначными гениталиями, микроузловым РН, односторонним ПНГ, а также ламинарным лентообразным и линейным РН.154

Также сообщалось о ПНГ у нескольких пациентов с хромосомными перестройками в 5p15.1 и в 5p15.33155 и как об аутосомно-доминантном заболевании, поражающем отца и его сына.156

Патология

Данные о невропатологических находках у пациентов с гетеротопией ограничены. В самой большой опубликованной серии (24 пациента) Мерони и соавторы157 описали две разные группы патологий при узловой гетеротопии. У пациентов 1-й группы были скопления с большим количеством нормальных нейронов в белом веществе, что указывает на существование возможного механизма чрезмерной пролиферации нейробластов. Вышележащая кора была диспластичной, но нормальной толщины, что свидетельствует о перепроизводстве нейронов в процессе кортикогенеза.157 Узелки, наблюдаемые у пациентов 2-й группы, были меньше, чем у пациентов 1-й группы, всегда обнаруживались чуть ниже серого вещества и были связаны с изменениями коры, которые были особенно очевидны в зернистом и надзернистом слоях. Это позволяет предположить, что нарушение миграции нейронов произошло на поздних фазах кортикогенеза в соответствии с внутренними механизмами развития коры головного мозга.157

В исследовании пренатальной диагностики MCD Малинджер и соавторы77 обнаружили, что у 12 из 17 плодов, подвергшихся вскрытию, наблюдалась гетеротопия различных типов и степеней тяжести, в том числе у 2 пациентов с гетеротопией белого вещества мозжечка (рисунок 7-28).

Сопутствующие аномалии

У плодов женского пола ПНГ может быть выделен и диагностирован случайно или после рождения больного ребенка. Другие описанные фенотипы могут проявляться микроцефалией, полимикрогирией, гипоплазией мозжечка и вентрикуломегалией.151 Вероятно, гетеротопия встречается чаще, чем считалось ранее, у плодов с множественными врожденными аномалиями, затрагивающими ЦНС. В нашей серии исследований мы обнаружили, что гетеротопия связана с агенезией мозолистого тела, лиссэнцефалией и синдромами комплекса булыжника.77

Аномалии, не связанные с ЦНС, включают аортальную вальвулопатию, открытый артериальный проток, аневризму аорты, лобно-носовую дисплазию, аномалии конечностей и неоднозначные гениталии.151 У этих пациентов часто встречаются умственная отсталость и эпилепсия.

Риск рецидива

Генетическое консультирование является простым в семейных случаях с четким Х-сцепленным типом наследования. Семья должна быть проинформирована о внутриутробной или ранней летальности у мальчиков и 50%-ном риске рецидива у дочерей. Хотя передача от матери гораздо более вероятна, возможна передача от отца к дочери, что подразумевает, что любой из родителей может передать мутацию пробанду женского пола. Ожидается, что мужчина с ПНГ, вызванным мутацией FLN1, передаст мутацию всем своим дочерям, если только не присутствует соматический мозаицизм. Если ни у одного из родителей нет эпилепсии или когнитивных нарушений, мать пробанда должна быть обследована в первую очередь, чтобы подтвердить мутацию или аномалию мозга. Если результат матери отрицательный, а пробанд — женщина, следует также изучить отца, поскольку сообщалось о мутациях зародышевой линии и мозаичности.154 В аутосомно-рецессивных случаях риск рецидива составляет 25%.

Сонографическая диагностика

Пренатальная диагностика ПНГ при УЗИ должна рассматриваться, когда стенка бокового желудочка имеет изменчивую форму с углублениями в виде перивентрикулярных гетеротопических узелков (Рисунок 7-18). В случаях, когда размер желудочка нормальный, может быть трудно обнаружить узловатость. Мы обнаружили очень небольшое количество случаев с пренатальным диагнозом, и у всех них были сопутствующие аномалии. Митчелл и соавторы158 сообщили о зародыше женского пола, направленном на обследование на 23 неделе после менструации с подозрением на порок развития Денди-Уокера. Их УЗИ продемонстрировало наличие большой большой кисты и двусторонних перивентрикулярных узелков, соответствующих гетеротопии. Диагноз был подтвержден пре- и постнатальной МРТ. Garel19 описал пациентку с прогрессирующей вентрикуломегалией, первоначально выявленной на 22 неделе беременности; на 30 неделе неправильная, “бугристая” стенка желудочка вызвала подозрение на ПНГ, что было подтверждено МРТ. Мы сообщили о двух пациентах с аномалиями неправильной формы стенок бокового желудочка с сопутствующими пороками развития.77 Одна пациентка была направлена на 40 неделе после менструации из-за большой межполушарной арахноидальной кисты, и трансвагинальное обследование показало наличие очаговых аномально широких извилин, атипичных асимметричных боковых желудочков и выпячивания мозговой ткани в боковой желудочек, подтвержденное МРТ (рисунок 7-18). У второй пациентки, направленной на 22 неделе после менструации из-за АКК, была выявлена односторонняя неправильная стенка бокового желудочка с эхогенными очагами в перивентрикулярной области. В обоих случаях диагноз был подтвержден при вскрытии. Другие также сообщали об обнаружении ПНГ при нейросонографии и подтвержденной МРТ при обследовании плодов с пороками развития головного мозга, особенно с агенезией мозолистого тела.159 Гетеротопию можно не распознать, если узелки маленькие или подкорковые. Дифференциальный диагноз включает опухоли (особенно туберозный склероз), геморрагические образования и нарушения в работе желудочков, связанные с такими инфекциями, как цитомегаловирус. В некоторых случаях окончательный диагноз будет невозможен даже после биопсии.160 Мы изучили двух пациентов с асимметричной вентрикуломегалией и гиперэхогенной корой головного мозга, у которых постнатально диагностировали узловую гетеротопию; у одного из них эпилепсия развилась к 8 месяцам, но окончательный диагноз был установлен только в возрасте 5 лет161 (рисунок 7-29).

Рисунок 7-29.

Перивентрикулярная узловая гетеротопия, первоначально оцененная из-за асимметричной вентрикуломегалии плода и подозрения на эхогенность белого вещества. К 2 годам у девочки развились сложные парциальные судороги. МРТ была выполнена в возрасте 5 лет после первого эпизода генерализованных судорог.Изображения T2 axial (A), T1 axial (B), и T1 coronal (C) демонстрируют перивентрикулярную гетеротопию, окружающую затылочный рог и выступающую в него, и связанную с ней аномалию вышележащей коры головного мозга.

МРТ-диагностика

МРТ плода использовалась для подтверждения диагноза УЗИ у трех из упомянутых ранее плодов.19^,77^,158 В других зарегистрированных случаях МРТ-диагноз ПНГ был поставлен пациентам, направленным с подозрением на аномалии ЦНС, включая вентрикуломегалию,162 большую цистерну,163 и толстую мозолистую оболочку.164

Значение для скрининга, включая время раннего распознавания

Согласно отчетам о единичных случаях, ПНГ может быть диагностирована уже на 22 неделе после менструации, но большинство случаев, особенно если они изолированы, остаются недиагностированными во время беременности.

Значение для целенаправленного обследования

Визуализация гладкости стенок боковых желудочков и перивентрикулярной зоны является неотъемлемой частью детального нейросонографического обследования. В одних только аксиальных плоскостях могут быть не видны тонкие узелки, и мы предпочитаем получать корональные и парасагиттальные изображения обоих желудочков (рис. 7-30).

Рисунок 7-30.

Гистологически подтвержденная перивентрикулярная узловая гетеротопия с агенезией мозолистого тела у плода женского пола на 22 неделе беременности после менструации. Трансвагинальный метод. (A) Измененная аксиальная плоскость показывает параллельные боковые желудочки кольпоцефалии. Обратите внимание на увеличение эхогенности в перивентрикулярной зоне (стрелки). (B) В лобной коронарной плоскости виден одиночный гиперэхогенный узелок. (C) В срединной плоскости не видно мозолистого тела, которое заменено большими внутриполушарными кистами (IHC). (D) В парамедиальной плоскости на уровне бокового желудочка показана неправильная стенка желудочка с узелками, выступающими в желудочек (стрелки).

При дифференциальной диагностике следует учитывать туберозный склероз (ТС), перивентрикулярное кровоизлияние (ПВЖ) и нарушения, связанные с инфекциями. TS обычно ассоциируется с визуализацией внутрисердечных рабдомиом, причем узелки бывают не только перивентрикулярными.77 PVH возникает в основном вокруг хвостатых ядер или в них; поражения развиваются со временем и часто сопровождаются внутрижелудочковым кровотечением и образованием тромбов. В некоторых случаях может помочь МРТ с экспертной интерпретацией наряду с обследованием остальных членов семьи на наличие едва заметных признаков ТС.

Прогноз

В семьях, относящихся к группе риска, идентификация ПНГ затруднена из-за широких фенотипических и функциональных вариаций заболевания. Двусторонняя ПНГ у мужчин почти всегда приводит к летальному исходу.

Акушерское ведение

Многопрофильное консультирование может быть полезным, но ограничения в определении прогноза затрудняют принятие решений.

Шизэнцефалия

Синонимы

Нет

Определение

Шизэнцефалия — это церебральное заболевание, характеризующееся наличием расщелины головного мозга, выстланной аномальным серым веществом и соединяющей менингеальную поверхность с боковым желудочком (см. Главу 10). При закрытой губе или шизэнцефалии I типа стенки дефекта соприкасаются, и виден столбик серого вещества, пересекающий белое вещество между корой и желудочком, часто с углублением на поверхности желудочка, но сообщения между желудочками и субарахноидальным пространством нет. Шизэнцефалия с открытой губой или II типом относится к широко открытому дефекту, при котором выстланные серым веществом губы расщелины разделены, что обеспечивает коммуникацию.165

Заболеваемость

В популяционном исследовании пораженных пациентов, диагностированных в возрасте до 1 года, Curry et al.166 сообщили о распространенности 1,54 на 100 000. Примерно у двух третей пациентов заболевание было изолированным, а у оставшейся трети имелись сопутствующие аномалии. В детской популяции с МКД только у 5% была шизэнцефалия.167

Патогенез

Механизм развития шизэнцефалии до сих пор не ясен. Некоторые авторы предполагают, что наблюдаемые структурные изменения являются истинным пороком развития коры головного мозга;168 однако подобные поражения могут быть результатом нарушений артериального или венозного кровообращения, инфекций или даже травмы матери. В любом случае, шизэнцефалия возникает в результате ранней остановки роста частей стенки полушария при количественном (если не качественном) нормальном росте или даже чрезмерном разрастании сохраненной ткани, происходящем до или вскоре после начала миграции.169 Возможность деструктивного процесса у некоторых пациентов подчеркивается тем фактом, что более чем у половины пациентов с аномалиями, не связанными с ЦНС, он был обнаружен вторичным по отношению к сосудистому нарушению.166

Баркович и др.3 классифицировали шизэнцефалию и полимикрогирию в рамках комплекса полимикрогирия / шизэнцефалия, поскольку они часто наблюдаются вместе.3

Было высказано предположение, что у некоторых пациентов шизэнцефалия может быть результатом мутации в гене homeobox 2 (EMX2), который играет роль в формировании структуры развивающегося неокортекса.170 Но недавнее исследование 37 пациентов с шизэнцефалией не выявило какой-либо патогенной мутации.171

Этиология

Этиология шизэнцефалии неоднородна, имеются хорошо документированные случаи множественных проявлений в семье, но у пациентов с шизэнцефалией также были обнаружены внутриутробные вирусные инфекции, воздействие тератогенов или травма матери.166 Было обнаружено, что шизэнцефалия связана с некоторыми четко определенными синдромами.166 Общими ассоциациями являются отсутствие прозрачной перегородки и септооптическая дисплазия.168^,172

Патология

Трансмантальное соединение серого вещества с поверхности мозга к поверхности желудочка характеризует этот порок развития (Рисунок 7-31). Аномалия может быть односторонней или двусторонней, и между желудочками и субарахноидальным пространством может быть сообщение (закрытая или открытая губа), а может и не быть. При вскрытии стенки дефекта выстланы серым веществом. Шизэнцефалия всегда сопровождается полимикрогирией (рисунок 7-31). У некоторых пациентов также могут быть обнаружены пахигирия или гетеротопия. Глиальные рубцы обычно отсутствуют.

Рисунок 7-31.

Результаты макроскопии головного мозга на 26 неделе после менструации у плода с шизэнцефалией. (A, B) Боковой и верхний виды головного мозга демонстрируют фокальную полимикрогирию (стрелки). (C) Вид головного мозга снизу, показывающий связь между лобной корой и боковыми желудочками; стрелка указывает на правый боковой желудочек. (D) Ассоциированная агенезия прозрачной оболочки.

Сопутствующие аномалии

Аномалии ЦНС очень распространены у этих пациентов. Packard и соавт. в серии из 47 пациентов обнаружили, что 43 (91%) имели сопутствующие аномалии развития головного мозга, чаще всего отсутствие прозрачной перегородки (45%) (рисунки 7-31 и 7-32) и фокальную дисплазию коры головного мозга (40%).173 Другими часто наблюдаемыми аномалиями являются дисгенезия мозолистого тела, большая цистерна, гидроцефалия, пороки развития извилин и гипоплазия зрительного нерва.166^,Было описано 172 аномалии, не связанные с ЦНС, но в большинстве случаев они, по-видимому, возникают спорадически. Артрогрипоз и эктродактилия были зарегистрированы более чем в единичных случаях.166

Рисунок 7-32.

Трансабдоминальные аксиальные (A, B) и трансвагинальные корональные (C, D) и сагиттальные (E, F) УЗИ у того же плода, что и на рисунке 7-30. Хотя агенезию пеллюцидиальной перегородки можно заподозрить в B (стрелка), эти аксиальные плоскости могут быть ошибочно истолкованы как нормальные. Обратите внимание на очевидное наличие прозрачной перегородки в А (стрелка) и нормальный размер бокового желудочка (ЛЖ). Диагноз очевиден в корональной и аксиальной плоскостях. Мозолистое тело присутствует и, по-видимому, в норме (стрелки в E).

Риск рецидива

В подавляющем большинстве случаев это спорадическое заболевание, но сообщалось о некоторых аутосомно-доминантных и рецессивных случаях.

Сонографическая диагностика

Пренатальный УЗИ-диагноз шизэнцефалии возможен, но зависит от степени разделения щелей и наличия сопутствующих пороков развития (Рисунок 7-32). Варианты закрытой и открытой губы с очень маленьким зазором могут не обнаруживаться. У некоторых пациентов затылочная срединная борозда в области зрительной коры может быть ошибочно заподозрена как дефект закрытой губы.

Первая пренатальная диагностика была проведена в 1986 году Клингенсмитом и Чиоффи-Раган плоду на 31 неделе после менструации с тяжелыми двусторонними расщелинами.174 После этого отчета по меньшей мере у 17 плодов с шизэнцефалией был диагностирован средний гестационный возраст 29,3 недели после менструации (диапазон 21-28 недель).77^,175^,176^,177^,178 ^,179^,180^,181^,182^,183 Эти зародыши были диагностированы во время рутинных УЗИ (4), после визуализации увеличенных боковых желудочков или неуточненного подозрения на аномалии головного мозга (9), после диагноза септооптической дисплазии (2), вдыхания органических растворителей (1) и из-за отсутствия движений плода (1). Все расщелины были II типа (открытая губа), 12 были двусторонними и 5 односторонними.

Описана связь с окклюзией сосудов головного мозга и сосудосуживающими веществами (кокаин).184

МРТ-диагностика

Сообщалось о МРТ-диагностике шизэнцефалии плода после выявления при УЗИ различных пороков развития плода.77^,178^,179^,182 МРТ показана, когда при УЗИ выявляется аномальный рисунок борозды и возникает подозрение на шизэнцефалию, или у пациентов с агенезией CSP для поиска наличия закрытых или небольших открытых дефектов губ, которые могут остаться недиагностированными после УЗИ179 (рисунок 7-33). Хотя крупные очаги поражения легко обнаруживаются, более мелкие закрытые очаги могут быть пропущены при МРТ.

Рисунок 7-33.

Т2-взвешенная МРТ на 28 неделе после менструации показывает двустороннюю шизэнцефалию с множественными расщелинами, выстланными аномальным серым веществом. (А) Аксиальный разрез демонстрирует наличие открытой губы (стрелка) и закрытой губы (стрелка). В корональной (B) и сагиттальной (C) плоскостях видны дефекты открытой губы, выстланные серым веществом.

Значение сонографического скрининга, включая раннее распознавание

Шизэнцефалия время от времени диагностировалась во время рутинных сонографических исследований; тщательное обследование обоих полушарий, проведенное в трех осевых плоскостях, как рекомендовано при базовой оценке головного мозга, выявит, по крайней мере, у некоторых плодов шизэнцефалию с большой открытой губой. Самый ранний диагноз кортикальной расщелины был поставлен на 21 неделе после менструации у плода с несовершенным остеогенезом.181 Последовательный “срез” объемного 3D УЗИ с использованием трансграфического дисплея может помочь локализовать и диагностировать патологию.

Значение для целенаправленного обследования

У большинства пострадавших пациенток в постнатальных сериях и в пренатальных описаниях присутствуют вентрикуломегалия и / или агенезия CSP. Многоплоскостное нейросонографическое исследование может быть полезным для исследования паренхимы головного мозга в поисках аномальной непрерывности между арахноидальным пространством и боковыми желудочками (Рисунок 7-32). Когда УЗИ ограничено или есть подозрение на закрытый дефект губы, МРТ может помочь в диагностике, но также может пропустить небольшие закрытые поражения.

Прогноз

Пациенты с шизэнцефалией обычно имеют задержку психомоторного развития (57-80%), церебральный паралич (80-85%) и эпилепсию (34-65%).172^,185^,186 Когда расщелины двусторонние или односторонние, но большие, прогноз значительно хуже. Пациенты с небольшой односторонней шизэнцефалией могут иметь хороший прогноз развития, особенно когда не задействована моторная кора.187

Акушерское ведение

Поскольку все случаи пренатальной диагностики, как правило, имеют двусторонние или большие односторонние расщелины и очень неблагоприятный прогноз, мы считаем, что прерывание беременности должно быть предложено, когда это возможно законом, особенно при обнаружении сопутствующих аномалий. При диагнозе односторонней шизэнцефалии с закрытыми губами трудно дать однозначную рекомендацию, и лечение должно быть индивидуальным.