Развитие и аутопсийная оценка головы и лица плода

(1)

Отделение детской патологии, детская больница Грейт-Ормонд-стрит, Лондон, WC1N 3JH, Великобритания

Дж. Кьяран Хатчинсон

Электронная почта: Neil.Sebire@gosh.nhs.uk

10.1 Обзор

Эмбриональное развитие головы и лица — сложный процесс, происходящий в течение первого триместра беременности, включающий взаимодействие между компонентами всех трех зародышевых листков, между формированием нервной трубки и связанным с этим развитием головы и лица, а также между многочисленными компонентами жаберной дуги / глоточной дуги. По этим причинам могут возникать многочисленные аномалии в зависимости от локализации, сроков и тяжести любых дефектов в этих процессах. Однако общие типы и механизмы таких аномалий можно разумно сгруппировать вместе, и цель этой главы — дать краткий обзор основных компонентов развития лица в связи с клинически значимыми аномалиями развития плода. Кроме того, в этой главе будет кратко описан подход к исследованию таких аномалий при аутопсии и основные связанные с ними особенности. Для тех, кто интересуется, доступны отличные и очень подробные описания этих процессов с эмбриологической точки зрения, документирующие механизмы клеточных взаимодействий во время этих процессов и экспериментальные доказательства происхождения различных компонентов в процессе развития, которые выходят за рамки этой главы [7, 12, 16, 21].

10.2 Аспекты развития головы и лица

Развитие головы, особенно лицевых структур, представляет собой последовательную серию событий, приводящих к формированию нескольких анатомических систем, включая центральную нервную систему, специальные органы чувств, такие как уши, и первые отделы дыхательной и пищеварительной систем, включая нос, глотку и рот. Кроме того, в этой области наблюдается сложное формирование костных структур, мышц и иннервации, позволяющее моргать, жевать, глотать, говорить и выражать мимику.

Для достижения этой окончательной договоренности эмбриональное развитие требует строго контролируемых взаимодействий между многочисленными системами и элементами развития. Наиболее важными основополагающими концепциями в этом отношении для общего развития головы и лица являются:

• Формирование головного мозга, лежащего в основе, и его влияние на развитие как черепа, так и лица
• Ключевая роль нервного гребня для всех аспектов развития в этом месте
• Важный вклад жаберных / глоточных дуг в развитие структуры лица и шеи

10.2.1 Развитие нервной системы

Формирование собственно мозга здесь рассматриваться не будет; достаточно отметить, что собственно структуры мозга, элементы периферической нервной системы и эктодермальные плакоды в конечном счете происходят из нервной пластинки и нервных складок, эта ткань формирует собственно структуры мозга, элементы периферической нервной системы и эктодермальные плакоды. Кроме того, поскольку нервная пластинка образует нервную трубку и последующую центральную нервную систему, элементы, не относящиеся к нейронам, играют важную роль в формировании мезенхимальных элементов различных структур головы и лица, как указано ниже.

Основные области мозга формируются на ранних стадиях зачатия, еще до закрытия самой нервной трубки. При дальнейшем дифференцированном росте этих областей возникает серия складок или изгибов, которые делят мозг на сегменты, каждый из которых образует отдельные компоненты зрелой центральной нервной системы. Одновременно из этих областей формируются клетки нервного гребня, которые затем вносят вклад в определенные региональные элементы, такие как тройничный, лицевой, вестибулоакустический и верхний каменистый ганглии, в дополнение к другим элементам симпатической и парасимпатической нервной системы в этой области. Аналогичным образом, на этом этапе определяется региональное и упорядоченное распределение черепных нервов и их ядер [22].

10.2.2 Развитие черепа

Череп развивается как собственно черепная коробка из локальной параксиальной мезенхимы, которая образует перепончатую лобную, теменную, плоскую и затылочную кости, окружающие мозг. Кости лица и челюсти получены из компонентов нервного гребня.

10.2.3 Обзор развития лица

Структурная сложность лица обусловлена тем, что его развитие связано с ростом и складыванием головного мозга, черепных покровов, компонентов, сформированных из жаберных дуг (см. Ниже), а также взаимосвязью с системой передней кишки, полученной энтодермально [4]. Лицо, по существу, формируется вокруг краниального конца передней кишки, который изначально закрыт щечно-глоточной мембраной, местом соединения энтодермы и эктодермы, внутри углубления, устья. Эта область станет ртом, а другие элементы лица, следовательно, сформируются из окружающих областей. Щечно-глоточная мембрана разрушается, и с развитием глоточных дуг эта часть передней кишки образует рот и глотку и их производные. Таким образом, большая часть лица и шеи, включая глотку и гортань, образована комбинацией эктодермы, образованной нервными складками, и мезодермы глоточных дуг, которые окружают развивающуюся переднюю кишку.

Большая часть лицевого развития с точки зрения формирования структур происходит примерно на 4-8 неделе после зачатия. Дальнейшие анатомические изменения происходят как следствие дифференцированного роста, а не развития новых структур.

10.2.4 Жаберно-глоточный аппарат

Учитывая важность и сложность развития жаберно-глоточного аппарата для формирования структур головы и шеи, в этом разделе будут представлены дополнительные подробности. Эти примитивные структуры образуют жабры у рыб, но вносят вклад во многие элементы головы и шеи у человека [15]. Примерно на четвертой неделе развития клетки нервного гребня мигрируют в гребни по обе стороны будущей головы, которые разделены бороздками или расщелинами, при этом у человека формируются четыре основные дуги (всего пять). С последующим ростом эти структуры срастаются, и внешняя поверхность лица и шеи становится гладкой.

Каждая из пяти дуг глотки состоит из эктодермы (некоторые также содержат энтодерму), с соответствующими мезенхимальными элементами, происходящими из нервного гребня. Таким образом, дуги вносят вклад в структуры эпителиального происхождения, мезенхимальные элементы, такие как соединительная ткань и мышцы, а также сосудистые структуры и нервы мезенхимального происхождения. Лицевые мышцы происходят из мезенхимы жаберных дуг. Каждая дуга связана с соответствующим черепно-мозговым нервом, что объясняет иннервацию структур лица и шеи. Общий контроль этого процесса с точки зрения порядка и регуляции, по-видимому, в значительной степени контролируется паттернами экспрессии гомеобоксных (Hox) генов [4], но в настоящее время большое количество дополнительных факторов признается потенциально важными, включая BMP и FGF [13, 23].

Первые дугообразные структуры формируют нижнюю челюсть и среднюю часть лица, включая верхнюю и нижнюю челюсти, кости среднего уха (молоточек и наковальня) и связанные с ними мышцы и связки, и связаны с тройничным нервом.

Вторая дуга образует стремечко среднего уха и часть височной и подъязычной костей и связана с лицевым нервом.

Третья дуга образует часть подъязычной кости и связана с языкоглоточным нервом.

Четвертый-пятый своды образуют гортань и связаны с блуждающим нервом.

Поскольку дуги разделены бороздками, следовательно, также образуются четыре четко очерченных глоточных мешочка, в которых примитивная передняя кишка / глоточная энтодерма находится в непосредственной близости от эктодермы у основания бороздок.

Первый мешочек образует барабанную перепонку, полость и сосцевидный отросток, а также евстахиеву трубу. Второй мешочек образует миндалину, третий мешочек образует нижние паращитовидные железы и тимус, а четвертый мешочек образует верхние паращитовидные железы. Таким образом, первая борозда сохраняется как наружный слуховой проход, в то время как все остальные бороздки стерты, обеспечивая нормальный плавный контур шеи.

Нарушение этого сложного процесса взаимодействия клеток энтодермы, мезодермии и эктодермы, дифференциального роста и миграции может привести к ряду сопутствующих аномалий, которые можно легко предсказать, основываясь на знании их нормальных эмбриологических производных. Например, сохранение элементов первой бороздки может привести к аномалиям ушной раковины и врожденным ушным пазухам / остаткам. Жаберные пазухи на боковой шейке являются следствием сохранения элементов второй бороздки. Истинные жаберные свищи возникают в результате сообщения в месте основания желобков глотки, обычно между миндалинами и боковой шейкой, а остатки второго жаберного желобка или шейного синуса могут приводить к образованию жаберных кист.

Аналогичным образом, аномальное развитие различных структур жаберных дуг само по себе может привести к целому ряду аномалий в отношении их структур развития, описанных выше. Аномалии первой жаберной дуги могут быть связаны с аномалиями развития глаз, ушей, нижней челюсти и неба, предположительно, как следствие дефектной миграции нервного гребня или взаимодействия с окружающими тканями. Примерами таких так называемых “синдромов первой дуги” являются синдром Тричера Коллинза и синдром Пьера Робена, оба из которых имеют характерные дисморфические черты лица. Нарушение нормального развития третьей и четвертой дуги приводит к синдрому Дигеорджа с аплазией вилочковой железы и отсутствием паращитовидных желез.

10.2.5 Формирование центральных лицевых структур

Само лицо сформировано из нескольких компонентов, или лицевых зачатков, которые развиваются вокруг примитивного устья. Лобно-носовые отростки развиваются из нервной складки, а важные компоненты, включая парные верхнечелюстные и нижнечелюстные отростки, развиваются из первой глоточной дуги, включая парные верхнечелюстные и нижнечелюстные отростки. Мезенхима нервной складки формируется вокруг обонятельных плакод, образуя медиальную и латеральную носовые выпуклости, которые сливаются с лобно-носовым выступом, образуя нос. Полости носа формируются из нижележащих носовых мешочков, а при дегенерации ротоназальной оболочки и последующем формировании неба полости носа и рта разделены, но соединены хоанами. Эктодермальный эпителий в этой области формирует обонятельный эпителий. Околоносовые пазухи развиваются только на поздних сроках внутриутробной жизни и в детском возрасте, будучи маленькими и примитивными у плода.

Верхнечелюстные отростки первой дуги срастаются с боковыми носовыми припухлостями в средней части лица, эпителиальное соединение которых (носослезная борозда) переходит в носослезный проток. Верхнечелюстные отростки также растут медиально, через небные полочки, срастаясь по средней линии, а также соединяясь с межчелюстным сегментом лобно-носового выступа / премаксиллы (который также формирует центральный губной желоб), образуя нормальные неповрежденные губу и небо (рис. 10.1 и 10.2).

Рис. 10.1

Фронтальная часть лица. (a) Семинедельный эмбрион. Верхнечелюстные выступы срослись с медиальными носовыми выступами. (b) Десятинедельный эмбрион. (c) Фотография человеческого эмбриона на стадии, аналогичной той, что приведена в (a) (Из Sadler [16], 12-е изд., рис. 17.23, стр. 277 и рис. 17.24, стр. 278)

Рис. 10.2

(a) Межчелюстной сегмент и верхнечелюстные отростки. (b) Межчелюстной сегмент, дающий начало желобку верхней губы, средней части верхнечелюстной кости с ее четырьмя резцами и треугольному первичному небу (Из Sadler [16], 12-е изд., рис. 17.23, стр. 277 и рис. 17.24, стр. 278)

Если такие элементы не срастаются нормально, могут возникнуть различные типы трещин на лице [20]. Например, если мезенхимальное сращение между верхнечелюстным отростком и носовым отростком является дефектным, возникает типичная передняя асимметричная заячья губа; центральная область желобка, образованная из лобно-носового отростка, часто остается неповрежденной, хотя дно носовой полости обычно имеет дефект. Двусторонняя заячья губа (рис. 10.3) возникает, когда верхнечелюстные отростки не срастаются двусторонне с медиальным носовым отростком. Центральная расщелина неба возникает из-за того, что срединные верхнечелюстные отростки / небные полочки не срастаются [6]. Реже более обширная недостаточность сращения может привести к серьезным расщелинам, таким как косая расщелина из-за сохранения носогубно-челюстной бороздки, и редко другие типы расщелин лица могут возникать из-за нарушения эмбриологического развития или сращения в других местах, таких как расщелина по средней линии.

Рис. 10.3

Двусторонняя заячья губа с гипертелоризмом и широкой переносицей. Двусторонняя расщелина возникает, когда верхнечелюстные отростки не срастаются двусторонне с медиальным носовым отростком.

10.2.6 Язык

Язык формируется на дне примитивной глотки в виде срединного язычного зачатка, а боковые язычные зачатки развиваются из мезенхимы первых жаберных дуг, которые сливаются, образуя переднюю часть языка. Задние, глоточные элементы языка происходят от второй, третьей и четвертой жаберных дуг. Таким образом, чувствительность передних двух третей языка обеспечивается тройничным нервом (вкусовые рецепторы снабжаются лицевым нервом), тогда как большая часть остальной части языка обеспечивается языкоглоточным нервом. Мускулатура языка, которая формируется из миоцитов затылочного сомита, снабжается в основном подъязычным нервом.

Аномалии развития языка обычно связаны с другими аномалиями развития жаберных дуг, но в дополнение к язычной щитовидной железе и язычным кистам из-за остатков щитовидно-язычного протока (см. Выше) могут возникать изолированные аномалии, такие как аномальное сращение боковых язычных зачатков, приводящее к расщелине языка.

10.2.7 Щитовидная железа

Щитовидная железа формируется из энтодермы глотки, образуя дивертикул щитовидной железы, который изначально соединен с основанием языка щитовидно-язычным протоком. Затем проток обычно атрофируется с сопутствующим снижением функции щитовидной железы. Сохранение элементов щитовидно-язычного протока может привести к пирамидальной нижней доле щитовидной железы, эктопической щитовидной железе, такой как язычная щитовидная железа, и остаткам щитовидно-язычного протока, а также кистам в любом месте по ходу тракта по средней линии шеи.

10.2.8 Уши

Уши формируются из ушных плакод, двусторонних участков эктодермы, которые инвагинируют в ушные пузырьки, из которых развиваются структуры внутреннего уха — улитка и полукружные каналы. Среднее ухо и Евстахиева труба происходят энтодермально из первого глоточного мешка, а косточки формируются из первого и второго сводов глотки (см. Выше). Наружный слуховой проход и барабанная перепонка сформированы из первой глоточной щели, тогда как ушная раковина сформирована из шести ушных узелков (бугорков) из первой и второй глоточных дуг. Таким образом, уши обычно “низко посажены” в области шеи на ранних этапах эмбриональной жизни, но их нормальное положение достигается с развитием других лицевых структур.

10.2.9 Глаза

Боковые выступы переднего мозга образуют зрительные пузырьки, которые взаимодействуют с вышележащей эктодермой. В сочетании с окружающей мезенхимой, которая формирует сосудистую оболочку и склеру, эти элементы образуют глазной шар и передние структуры, такие как хрусталик и роговица. Недавнее понимание молекулярных взаимодействий, участвующих в развитии глаз, продемонстрировало сложную связь между различными эпителиальными / мезенхимальными компонентами, при этом PAX6 является основным вовлеченным геном [2].

10.2.10 Зубы

Зубы образуются в результате сложного взаимодействия между эктодермой области рта и мезенхимой, лежащей в основе нервной коры. Эпителий первоначально формирует зубные зачатки, которые затем развиваются в зубные шляпки и последующие наружные слои путем дифференцировки в амелобласты, тогда как мезенхима нервного гребня образует центральный зубной сосочек и нижележащие одонтобласты и цементобласты.

10.3 Подход к аутопсийной оценке головы и лица

Хотя дефекты эмбриогенеза, описанные выше, являются пороками развития (структурными отклонениями, возникающими непосредственно в результате аномального процесса развития), аномалии лица также могут быть деформациями (структурными отклонениями, возникающими в результате локализованных или обобщенных механических воздействий, действующих на формирующуюся анатомическую структуру) или нарушениями (вторичное разрушение органа или структуры, которые ранее были сформированы нормально). Поэтому при оценке таких аномалий важно иметь в виду этиологию имеющейся патологии и проводить различие между спорадическим нарушением и пороком развития со значительным риском рецидива. Например, разрыв, подобный расщелине, из-за последовательности амниотических полос, влечет за собой иные последствия в будущем, чем орофациальная расщелина при аутосомно-рецессивном синдроме с 25 %-ным риском рецидива.

Для большинства пренатально выявленных аномалий лица посмертная оценка является простой, требующей прямой визуализации и фотографического подтверждения только в большинстве случаев (рис. 10.4 и 10.5). Однако следует признать, что изменения, происходящие после смерти, особенно при длительной внутриутробной задержке, могут приводить к вторичным изменениям внешнего вида лица, что делает невозможной интерпретацию едва заметных дисморфических черт и даже затрудняет идентификацию более очевидных аномалий (рис. 10.6 и 10.7).

Рис. 10.4

Наклонные глазные щели, выступающие эпикантальные складки, плохо развитая переносица, длинный желобок и микрогнатия при возможном синдроме Паллистера-Холла. Посмертная фотосъемка позволяет клинически сопоставить результаты с антенатальными данными в сложных случаях

Рис. 10.5

Оценка состояния плода в этом случае выявила выраженный гипертелоризм с очевидной центральной расщелиной губы и неба и минимальным развитием носа. Кариотипирование выявило наличие триплоидии.

Рис. 10.6

Мацерация после 7 недель внутриутробного удержания

Рис. 10.7

Мацерация после 5 недель внутриутробного удержания

Тем не менее, есть две области, в которых посмертная оценка таких случаев может предоставить дополнительную клинически полезную информацию. Во-первых, многие аномалии лица, такие как лицевая расщелина, связаны с лежащими в основе мультисистемными синдромными нарушениями (таблица 10.1). При некоторых из этих состояний связанные аномалии в других системах могут быть незаметными, и их трудно обнаружить антенатально (например, трахеопищеводный свищ или неперфорированный задний проход); поэтому детальное аутопсийное исследование может подтвердить изолированную аномалию лица или предложить конкретное лежащее в основе синдромное нарушение, которое может существенно повлиять на риск рецидива и ведение будущих беременностей. Во-вторых, аномалии лица могут быть связаны с лежащими в основе пороками развития центральной нервной системы (ЦНС), точная идентификация которых может быть оптимальной посмертно, особенно с использованием вспомогательных исследований, таких как посмертная магнитно-резонансная томография (МРТ), которая может надежно идентифицировать аномалии ЦНС даже в случаях, когда формальное невропатологическое обследование невозможно из-за мацерации и аутолиза, или в случаях, когда родители не соглашаются на инвазивное вскрытие [1]. Кроме того, посмертная визуализация с помощью таких методов, как компьютерная томография (КТ) или МРТ, позволяет выполнять высокоточные трехмерные реконструкции анатомии лица неразрушающим способом, что позволяет проводить морфометрический анализ. Этот подход, вероятно, принесет значительную пользу в будущем для объективной оценки более тонких дисморфических черт лица. Наконец, хотя большинство аномалий лица хорошо видны снаружи, следует признать, что некоторые пороки развития, такие как изолированная задняя волчья пасть, может быть сложнее распознать при обычной дородовой сонографии, и по возможности следует проводить неинвазивную оценку, даже в тех случаях, когда родители не соглашаются на инвазивное вскрытие (рис. 10.8).

Таблица 10.1

Примеры генетических ассоциаций орофациальных аномалий

Синдром	Ген	Схема наследования	Лицевые аномалии	Другие аномалии, выявленные при вскрытии	Сопутствующие новообразования
Альпорт	COL4A3, COL4A4, COL4A5	Рентгенологический анализ (AD в 5 % случаев, AR редко)	Деформированные хрусталики, катаракта, лентиконус, кератоконус, сетчатка неправильной окраски.	Лейомиоматоз пищевода или матки. Гистологические поражения почек.	Широко не сообщалось
Apert	FGFR2	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Краниосиностоз приводит к турибрахицефальному черепу с гипоплазией средней части лица, проптозом и прогнатизмом. Может быть волчья пасть	Синдактилия “варежки” из 3 пальцев на руках и ногах, сращение шейных позвонков. Иногда — аномалии сердца, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.	Сообщения о случаях ассоциированной дисгерминомы и рабдомиосаркомы
Бир-Стивенсон	FGFR2	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Краниосиностоз с гипоплазией средней части лица, проптоз, прогнатизм, врожденные зубы, череп в виде листа клевера и аномальное развитие ушей	Часто встречается черный акантоз и извилистая кишка. Также атрезия хоан, раздвоение мошонки, пилорический стеноз, смещение заднего прохода и большие половые губы в рубцах. Конечности в норме, в отличие от задних.	Широко не сообщалось
Beckwith-Wiedemann	Комплекс, хромосома 11	Комплекс в 85 % AD в 15 %	Гемигиперплазия, макроглоссия	Омфалокоэле, аномалии почек, висцеромегалия, гипогликемия	Опухоль Вильмса, гепатобластома
Карпентер	RAB23/MEGF8	AR	Краниосиностоз с акроцефалией приводит к плоской переносице, наклонным глазным трещинам, низко посаженным ушам неправильной формы	Могут присутствовать крипторхизм, пороки сердца, полидактилия, кожная синдактилия и брахидактилия. Также пупочная грыжа и ожирение.	Широко не сообщалось
Cornelia de Lange	NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21, SMC3	Переменная: AD или доминантная Х-сцепленная Большинство случаев de novo	Большие различия в фенотипе. Микроцефалия, расщелина неба, изогнутые брови с синусоидами, длинные ресницы, птоз, низко посаженные уши, мелкие и широко расставленные зубы, вздернутый нос.	Задержка роста, гипертрихоз, пороки сердца, аномалии желудочно-кишечного тракта	Широко не сообщалось
Синдром критического состояния	Хромосома 5p	Большинство случаев спорадические	Телеантус или гипертелоризм, низко посаженные уши, микроцефалия, микрогнатия, округлое лицо	Аномалии сердца	Не сообщается
Crouzon	FGFR2/3	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Краниосиностоз приводит к значительному смещению нижней челюсти, прогнатизму	Может наблюдаться с (FGFR3) или без (FGFR2) черного акантоза. Гидроцефалия встречается в 30 % случаев. Конечности практически нормальные.	Широко не сообщалось
Внизу	Трисомия 21 или несбалансированная транслокация	Только при несбалансированной транслокации	Маленький нос, плоская переносица, скошенные глазные щели, эпикантальные складки, макроглоссия, микротия, пятна в области кисти	”Щель между сандалиями» между первым и вторым пальцами ноги, единственная ладонная складка, широкие кисти, аномалии сердца, пупочная грыжа, аганглионоз толстой кишки	Лейкемия и рак яичек
Эктродактилия, эктодермальная дисплазия и синдром заячьей губы / неба	7q11.2-q21.3 TP63	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Орофациальная расщелина с эктодермальной дисплазией, пороки развития зубов, наблюдаемые при родственных синдромах	Эктродактилия, урогенитальные аномалии	Широко не сообщалось
Эдвардс	Трисомия 18 (мозаика 5 %)	N/A	Микроцефалия, микрогнатия, орофациальные расщелины	Дефекты сердца, пищевода, почек, диафрагмы, брюшной стенки и нервной трубки. Также искривленные пальцы и ножки в виде качалки.	Сообщения о случаях опухоли Вильмса и гепатобластомы
Фримен-Шелдон	MYH3	Переменная: AD, AR	Микростомия с поджатыми губами, гипоплазия средней части лица, короткий желобок, ямочка на подбородке, гипертелоризм, скошенные глазные щели, птоз, микроглоссия, микрогнатия, высокое небо.	Дистальный артрогрипоз, сколиоз, локтевое отклонение пятого пальца, косолапость	Широко не сообщалось
Голденхар (Окуло-аурикуло-позвоночный)	Неясно	В основном не передается по наследству 1-2 % АД	Спектр аномалий; асимметрия лица с гипоплазией верхней и нижней челюстей. Также наблюдаются микротия, микрофтальмия.	Дефекты почек, сердца и позвонков	Глазные эпибульбарные дермоиды (хористомы)
Горлин-Гольц	PTCH1	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Множественные базалиомы и кератоцистозные одонтогенные опухоли. Также наблюдается макроцефалия.	Углубления на коже рук, аномалии осевого скелета	Медуллобластома, базалиома сердца и фиброма яичников
Hurler	IDUA	AR	Фронтальное смещение, долихоцефалия из-за преждевременного закрытия швов, вдавленная переносица, загнутые вперед ноздри, макроглоссия. Часто наблюдается помутнение роговицы.	Аномалии сердца, паховая грыжа, кардиомиопатия, обструкция дыхательных путей, кожный меланоцитоз, гипоплазия зубовидного отростка и подвывих C1 / 2	Не сообщается
Jackson-Weiss	FGFR2	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Прогнатизм нижней челюсти	Аномалии предплюсневых костей, медиально отклоненные пальцы ног	Широко не сообщалось
Klippel-Feil	GDF6, GDF3, MEOX1	GDF6 и GDF3: AD MEOX1: AR	Асимметрия лица, волчья пасть, глазные аномалии	Низкая линия роста волос на задней поверхности шеи, сращение шейных позвонков, аномалии мочеполовой системы, аномалии сердца	Широко не сообщалось
Лакримо-аурикуло-денто-цифровой (LADD)	FGF10 FGFR2 FGFR3	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Отверстия слезных протоков отсутствуют или гипопластичны, что приводит к кератоконъюнктивиту или эпифоре. Низко посаженные уши, ксеростомия, мелкие зубы. Орофациальные расщелины.	Отсутствие или дублирование больших пальцев, синдактилия, трехфаланговый палец, клинодактилия, нефрокальциноз, гидронефроз	Широко не сообщалось
Мебиус	Неизвестно	Большинство случаев спорадические	Слабость или паралич мышц лица и глаз вследствие неврологической патологии. Также наблюдаются: микрогнатия, микростомия, зубные аномалии, волчья пасть.	Скелетные аномалии конечностей	Широко не сообщалось
Мюнке	FGFR3	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Односторонний или двусторонний коронарный синостоз или мегалэнцефалия без синостоза. Умеренная гипоплазия средней части лица.	Сращение запястий, широкие пальцы ног	Широко не сообщалось
Nager	Неизвестно, вовлечена хромосома 9	Переменная, наиболее единичная, хотя сообщалось о БА и АР	Гипоплазия скуловой кости, микрогнатия, волчья пасть, скошенные глазные щели, отсутствие ресниц, колобома века, микротия	Деформированные или отсутствующие большие пальцы. Также клинодактилия и синдактилия. Реже — аномалии сердца, почек и мочеполовой системы.	Широко не сообщалось
Patau	Трисомия 13	Только при транслокации	Микрофтальмия, орофациальные расщелины, гипотелоризм (может быть такой же тяжелой, как циклопия с хоботком)	Голопрозэнцефалия, полидактилия, пороки развития сердца, почек	Широко не сообщалось
Pfeiffer	FGFR1 /2 (три подтипа)	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Тип 1: гипоплазия средней степени тяжести Тип 2: череп в форме листа клевера и тяжелый проптоз туррибрахицефалия 3-го типа с тяжелым проптозом	Широкие, отклоненные в медиальном направлении большие пальцы рук и ног характерны для всех подтипов Также могут быть обнаружены аномалии гортани, атрезия хоанального канала 2-го и 3-го типов	Широко не сообщалось
Робертс	ESCO2	AR	Орофациальные расщелины, микрогнатия, микроцефалия, скошенные глазные щели, энцефалокоэле, маленький нос, гипопластические ноздри	Симметричная гипомелия или фокомелия; часто руки поражаются серьезнее, чем ноги. Также пальцевые аномалии, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы.	Широко не сообщалось
Рубинштейн-Тайби	CREBBP	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Наклонные глазные щели, низкая колумелла, высокое небо, зубные аномалии	Широкие большие пальцы рук и ног; пороки сердца, крипторхизм, аномалии почек	Лейкемия, олигодендроглиома, медуллобластома, нейробластома, менингиома, пиломатриксома, хористома
Сэтре-Чотцен	TWIST1	ОБЪЯВЛЕНИЕ	Односторонний или двусторонний краниосиностоз, асимметрия лица, птоз, малая ушная раковина и выступающая голень. Иногда волчья пасть, гипоплазия верхней челюсти, гипертелоризм	Синдактилия, аномалии сердца, сращения позвонков, дублированный большой палец ноги	Широко не сообщалось
Симпсон-Голаби-Бехмель	GPC3	Рентгенологический анализ	Гипертелоризм, макростомия, макроглоссия, небные аномалии, вздернутый нос, морщинистый язык	Пупочная и диафрагмальная грыжи, прямой диастаз, висцеромегалия, пороки сердца, аномалии мочеполовой системы	Опухоль Вильмса Нейробластома
Смит-Лемли-Опитц	DHCR7	AR	Микроцефалия, двувисочное сужение, птоз, катаракта, широкая переносица, загнутые вперед ноздри, микрогнатия, расщелина неба / язычка	Синдактилия 2-3 пальцев на ногах, полидактилия, аномалии сердца, аномальная сегментация легких, пилорический стеноз, аганглионоз толстой кишки	Не сообщается
Приверженец	COL11A1 COL11A2 COL2A1 COL9A1 COL9A2	AD или AR	Плоский профиль лица, последовательность Пьера Робена, глазные аномалии	Сколиоз, кифоз, плоскостопие	Широко не сообщалось
Sturge-Weber	Комплекс	N/A	Воспалительный невус, макроцефалия, глазные проявления, гипертрофия мягких тканей	Ангиомы хориоидеи и лептоменингеальные	Лептоменингеальная ангиома
Тричер Коллинз	TCOF1 POLR1D POLR1C	TCOF1 и POLR1D: AD POLR1C: AR	Микрогнатия, иногда тяжелая. Микротия, расщелина неба, скошенная глазная щель, колобома века, редкие ресницы, зубные аномалии.	Дефекты костей среднего уха	Не сообщается
22q11.2 удаление	TBX1 и COMT	В основном AD. Большинство случаев возникает de novo	Орофациальные расщелины, гипертелоризм, микротия, периорбитальная полнота, вывернутая верхняя губа, косые глазные щели	Гипоплазия / отсутствие тимуса, аномалии сердца, почек, позвоночника	Не сообщается

Рис. 10.8

Заднюю срединную линию волчьей пасти нелегко определить при дородовом ультразвуковом исследовании, но ее можно обнаружить при тщательном внешнем осмотре во время аутопсии

Посмертная оценка формы головы и лица плода должна проводиться систематически и обычно начинается с общей оценки формы головы и лица. Например, “выпуклость” лобной части — это термин, используемый для описания необычного выступания лобной кости; это может быть вторичным по отношению к краниосиностозу, но также может возникнуть из-за усиленного экстрамедуллярного кроветворения. Аналогичным образом, череп в форме листа клевера может быть связан с лежащей в основе дисплазии скелета или синдромом синостоза; двувисочная впадина была описана в связи с лиссэнцефалией, особенно при синдромах Миллера-Дикера и Нормана-Робертса [9].

Гипоплазия средней части лица и гипоплазия верхней челюсти по существу эквивалентны терминам, используемым для описания недоразвития области верхней челюсти, приводящего к заметному выступанию нижней челюсти и неправильному профилю лица. Гипоплазия средней части лица может затрагивать зубочелюстную область или всю среднюю часть лица и является характерной чертой синдромов краниосиностоза, таких как синдром Аперта и синдром Крузона (рис. 10.9).

Рис. 10.9

Тяжелая гипоплазия средней части лица в сочетании с синдромом Аперта. Посмертная фотосъемка помогает продемонстрировать такие результаты клинической группе.

Обследование глаз начинается с учета их размера, формы и взаимосвязи друг с другом. Эти факторы можно оценить путем измерения внутреннего и внешнего кантальных расстояний, а также межзрачкового расстояния. Телекантус относится к увеличенному внутреннему кантальному расстоянию при наличии нормального межзрачкового расстояния. Телеантус может возникнуть в результате травмы или как часть многочисленных генетических синдромов, включая алкогольный синдром плода и синдром Кри-дю-Чата. Гипертелоризм глаза описывает увеличение внутреннего кантального и межзрачкового расстояния, которое может присутствовать при многочисленных синдромах, таких как делеция 22q11.2 и синдромы Крузона. Гипотелоризм глаза, напротив, указывает на уменьшение внутреннего кантального и межзрачкового расстояний и связан с синдромами, включая Меккеля-Грубера и голопрозэнцефалию, и может быть вызван аномалиями в проводящем пути sonic hedgehog [10]. Глазная щель относится к эллиптическому пространству самого глаза, угол наклона которого определяется положением латерального и медиального канти. Небольшое изменение угла глазных щелей может быть наследственным или связанным с этнической принадлежностью; однако несколько синдромов связаны с выраженными изменениями этого угла. Например, наклонные глазные щели описаны при синдроме Дауна и исключении 22q11.2, в то время как наклонные глазные щели связаны с синдромами Тричера Коллинза, Наджера, Карпентера и Рубинштейна-Тайби. Веки и глазные яблоки также следует тщательно осмотреть на предмет зазубрин (колобомы) и аномалий развития ресниц.

Следует оценить положение, вращение и развитие ушей. Положение плода в первом и начале второго триместра трудно оценить, а при выраженной мацерации определенные аномалии положения, развития или ротации могут быть связаны с многочисленными синдромами. Наиболее распространенной аномалией положения являются “низко посаженные” уши относительно положения боковых кантусов глаз, но были описаны упрощение внешнего уха, маленькие уши (микротия) и закрученные уши спереди или сзади.

Оценка рта и ротовой полости включает в себя его положение и размер. Длина желобка может быть удлиненной или укороченной, в то время как при синдромах чрезмерного роста рот и язык могут быть увеличены. И наоборот, микростомия может быть связана с синдромами Фримена-Шелдона и Мебиуса. Расщелина губы и неба описаны ранее и могут быть синдромными или несиндромными, при этом как экологические, так и генетические факторы (такие как тератогены, хромосомные перестройки) способствуют развитию этой патологии, хотя конкретная группа генов пока не идентифицирована [11].

Аномалии зубов могут быть связаны с аномалиями формирования дуги глотки, такими как синдром Тричера-Коллинза, а также с рядом состояний, таких как эктодермальные дисплазии. Оценка челюсти может демонстрировать прогнатизм или микрогнатию, хотя следует провести тщательную оценку средней части лица, чтобы избежать неправильного толкования нормальной челюсти для прогнатизма в контексте гипоплазии верхней челюсти. Микрогнатия является компонентом многих синдромов и может варьироваться от относительно незначительной аномалии до полного отсутствия челюсти (агнатия).

10.3.1 Опухоли

Врожденные опухоли лица встречаются редко, но могут демонстрировать ряд необычных проявлений при антенатальной визуализации, и, следовательно, их специфический диагноз часто требует посмертной оценки. Ввиду часто сложных анатомических изменений может быть полезна посмертная визуализация [14]. На сегодняшний день наиболее распространенной врожденной опухолью лица является тератома, которая, как считается, происходит из эктопических зародышевых клеток [17]. Тератомы обычно возникают по средней линии и в этом месте могут быть действительно внутричерепными, смещая мозг в пределах свода черепа, или возникающими на дне рта (эпигнатус), или на шее, обычно возникающими в тимусе. Гистологическая оценка демонстрирует характерную смесь элементов, полученных из всех трех зародышевых листков, которые в данном контексте обычно содержат незрелые ткани [8]. Сосудистые мальформации лица и гемангиома также хорошо описаны, но их диагностика часто легче поддается ультразвуковому исследованию и реже ассоциируется с неблагоприятным исходом [3]. Редко сообщалось о ряде других типов опухолей, включая опухоли кожи и мягких тканей и даже врожденные злокачественные новообразования, такие как врожденная рабдомиосаркома орбиты [18, 19], хотя наиболее распространенной злокачественной опухолью глаза у детей является ретинобластома [5].