Сахарный диабет и беременность
Питер В. Каллен
По оценкам, в США сахарным диабетом страдают от 1 до 2 миллионов женщин детородного возраста.1 Лечение этого заболевания развивалось от попыток улучшить выживаемость матерей в 1900-х годах и выживаемость плода в середине века до профилактики заболеваемости плода в 1990-х годах. Диагностика и лечение осложнений сахарного диабета у матери многочисленны и сложны и не будут рассматриваться в данном обсуждении. Скорее, осложнения плода, включая пороки развития плода; нарушения роста, включая задержку внутриутробного развития; макросомия; и недоношенность будут обсуждаться. 2 , 2
Патофизиология и классификация
Саму беременность часто называют диабетогенной. На самом деле это верно лишь отчасти. В первом триместре эстроген- и прогестерон-индуцированная гиперплазия β-клеток поджелудочной железы приводит к увеличению выработки инсулина и снижению уровня сахара в крови натощак как при диабетической, так и при недиабетической беременности. Во втором и третьем триместрах повышается уровень плацентарного лактогена человека – полипептидного гормона, являющегося антагонистом инсулина. Кроме того, контринсулиновый эффект оказывают пролактин, кортизол, эстроген и прогестерон.
Сахарный диабет, возникающий во время беременности, традиционно классифицируется по классификации Уайта. В основу этой системы положен тот факт, что тяжесть диабета можно определить количественно и она напрямую связана как с материнскими, так и с перинатальными исходами. Классификация Уайта сгруппировала пациентов в классы от А до F на основании типа проводимой терапии, продолжительности диабета у матери до беременности и наличия или отсутствия сосудистых осложнений у матери. Класс А относится к пациентам с гестационным диабетом, тогда как классы B, C и D включают пациентов с сахарным диабетом до беременности. Классы F, R и H представляют женщин с диабетом с признаками сосудистых заболеваний. Хотя классификация Уайта была полезна для выявления женщин с риском неблагоприятного исхода, в последнее время она вышла из употребления. По мере того, как наше понимание диабета и беременности улучшилось, стало ясно, что большая часть риска для плода связана со сроком беременности, когда присутствует диабет, степенью метаболического контроля, достигнутой с помощью терапии, наличием сосудистых осложнений у матери и наличием диабета. медицинских осложнений, таких как гипертония и инфекции мочевыводящих путей.
Более современная классификация делит пациентов на две большие группы: тех, у кого диабет возник до беременности (прегестационный диабет), и тех, у кого диабет был впервые диагностирован во время беременности (гестационный диабет). 4 Риски для плода в первой группе включают риски, связанные с метаболическими нарушениями у матери в первом триместре (врожденные дефекты и самопроизвольный аборт), а также во втором и третьем триместрах. (например, макросомия, гиперинсулинемия и мертворождение). Риски для плода у женщин с гестационным диабетом в первую очередь связаны с метаболическими нарушениями во втором и третьем триместрах беременности. Помимо вышеуказанных классификаций, сахарный диабет можно охарактеризовать как инсулинозависимый сахарный диабет I типа (ИЗСД) и инсулиннезависимый сахарный диабет II типа. Диабет I типа представляет собой форму заболевания, склонную к кетозу, тогда как диабет типа II представляет собой так называемую форму заболевания с началом зрелости, не склонную к кетозу.
Ультразвуковая оценка
С помощью биометрии плода УЗИ позволяет определить возраст, вес и рост плода. Точное определение гестационного возраста плода важно у пациентов с диабетом, поскольку помогает определить время и интерпретировать уровни альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке матери, определить время амниоцентеза и родов в третьем триместре, а также оценить рост плода. У пациенток, у которых менструальный анамнез неясен, может потребоваться ультразвуковое исследование в первом триместре для установления гестационного возраста, чтобы помочь определить время либо для определения АФП в сыворотке крови матери, либо для амниоцентеза. В большинстве случаев точность может достигать 4–7 дней. Как будет обсуждаться позже, хотя точность оценки гестационного возраста превосходна, способность обнаружить многие существенные пороки развития плода в первом триместре оставляет желать лучшего. Сонограмма, выполненная между 18 и 20 неделями беременности, по-прежнему будет иметь точность ± 1 неделю для определения гестационного возраста и более 90% вероятность обнаружения серьезных пороков развития плода.
Пороки развития плода
Вероятно, наиболее значимым осложнением беременности для плода, с которым сталкиваются женщины с прегестационным диабетом, является значительно повышенный риск врожденных пороков развития плода. Связь между сахарным диабетом и врожденными пороками развития была заподозрена еще в 1885 году, когда было сообщено, что у младенцев матерей, страдающих диабетом, наблюдалась повышенная частота врожденных пороков развития.5 – 7 В исследовании, проведенном между 1926 и 1963 годами, у 6,4% младенцев от матерей с диабетом были серьезные врожденные пороки развития по сравнению с 2,1% в контрольной группе. 8 Практически все другие исследования, проведенные впоследствии, подтвердили, что частота врожденных пороков развития в этой группе населения в три-четыре раза выше, чем в контрольной группе. 5 , 9 , 10 Врожденные пороки развития составляют от 35 до 40% всех перинатальных смертей и являются основной причиной смертности среди младенцев от матерей с диабетом. Несмотря на широкое распространение морфологического ультразвукового сканирования, показатели перинатальной смертности от врожденных аномалий при диабетической беременности за последнее десятилетие не изменились. 11 , 2
Исследование Вонга и др. показало, что в том же учреждении уровень выявления врожденных аномалий у женщин с диабетом был значительно ниже, чем у населения в целом (30% против 73%). 11 Авторы выдвинули несколько причин, которые могли бы объяснить эту разницу. Во-первых, 30% крупных аномалий в группе диабетиков считались необнаружимыми с помощью современной ультразвуковой технологии на том гестационном сроке, когда выполнялось сканирование. Это было выше, чем в группе низкого риска. Однако после исключения этих аномалий уровень выявления все равно был ниже, чем в группе низкого риска (42% против 86%). Во-вторых, женщины с диабетом чаще страдали ожирением: средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 29 кг/м 2 по сравнению с 23 кг/м 2 в группе без диабета. Хорошо известно, что ожирение в значительной степени связано с плохой ультразвуковой визуализацией. 13 В одном исследовании качество изображения было признано неудовлетворительным у 37% женщин с диабетом.
Уровень обнаружения врожденных аномалий может улучшиться благодаря технологическим достижениям в области ультразвука, таким как гармоническая визуализация, которая доступна в большинстве новых ультразвуковых аппаратов. Аналогичным образом, использование трансвагинальной сонографии на сроке 14–16 недель может решить проблемы с избытком подкожной клетчатки. 11
Пороками развития, наиболее часто наблюдаемыми у плодов матерей с диабетом, являются пороки сердца, дефекты нервной трубки, синдром каудальной регрессии (крестцовая агенезия) и аномалии почек ( рис. 19-1 , 19-2 ). Хотя внимание многих клинических центров сосредоточено на выявлении заболеваний нервной трубки у прегестационного диабета, сердечные нарушения являются, безусловно, наиболее распространенными нарушениями у этих пациентов. Сообщаемая частота сердечных нарушений увеличивается до 2–4% у больных прегестационным диабетом по сравнению с частотой 0,8% в общей популяции, не страдающей диабетом. 1 , 2 Чаще всего наблюдаются конотрункальные аномалии, такие как транспозиция магистральных сосудов ( рис. 19–3 ), артериального ствола ( рис. 19–4 ), тетрада Фалло ( рис. 19–5 ) и желудочковая аномалия. дефекты перегородки ( рис. 19–6 ). Многие аномалии не могут быть обнаружены при помощи стандартной четырехкамерной визуализации сердца. В недавнем исследовании Смита и соавторов 15 чувствительность ультразвука для обнаружения аномального сердца увеличилась с 73% при четырехкамерной проекции ( рис. 19-7 ) до 82% при добавлении визуализации выносящего тракта аорты ( рис. 19–8 ). Было два ложноотрицательных диагноза и ни одного ложноположительного диагноза. В их исследовании, когда четырехкамерная проекция и выносящие пути выглядели нормальными, дополнительные проекции, такие как протоки и дуги аорты, не выявили пороков сердца. Дополнительные сердечные нарушения, которые могут наблюдаться у пациентов с диабетом, включают кардиомиопатию ( рис. 19–9 ) и коарктацию аорты. Очевидно, что если беременной пациентке с диабетом предстоит пройти ультразвуковое исследование с целью выявления морфологических отклонений, оно должно включать оценку сердца плода опытным фетальным и/или детским эхокардиографистом.
Дефекты нервной трубки увеличиваются у диабетиков. Сообщается, что частота дефектов нервной трубки составляет 19,5 на тысячу у матерей с диабетом по сравнению с одним-двумя на тысячу в общей популяции. 12 В этой популяции можно наблюдать анэнцефалию ( рис. 19–10 ), а также миеломенингоцеле ( рис. 19–11 ). Синдром каудальной регрессии (сакральная агенезия) часто ошибочно считают аномалией, наблюдаемой только у диабетиков. Каудальная регрессия, при которой наблюдается гипоплазия крестца и нижних конечностей, была впервые описана в 1964 году как более распространенная у младенцев от матерей с диабетом. 13 Сопутствующими аномалиями, которые могут наблюдаться при рождении, являются сращение нижних конечностей (сиреномелия), отсутствие мочевого пузыря, неперфорированный анус, отсутствие наружных половых органов, агенезия почек ( рис. 19–12 ), гипоспадия ( рис. 19–13 ). и единственная пупочная артерия. Как уже говорилось, аномалии, составляющие основу синдрома каудальной регрессии, могут наблюдаться и у людей, не страдающих диабетом.
Рисунок 19–1. Четырехкамерный вид эхокардиограммы плода у пациента с диабетом. Видны типичные находки нижнего смещения трехстворчатого клапана (ТВ) при предсердном правом желудочке (АРВ). РА, правое предсердие; ЛА, левое предсердие; МК — митральный клапан; ПЖ, правый желудочек; ЛЖ, левый желудочек. (Дело предоставлено Норманом Сильверманом, доктором медицины, Пало-Альто, Калифорния)
Рисунок 19–2 (A) Переднезадняя рентгенограмма и сонографическая поперечно-аксиальная плоскость среза плода с сакральной агенезией и преконцептуальным диабетом на сроке 26 недель беременности. Медиальные стороны крыльев подвздошных костей расположены близко друг к другу (стрелка). (B) Сагиттальная плоскость секционной сонограммы и боковой рентгенограммы того же пациента, что и на (А). Видно отсутствие нормального продолжения позвоночника в крестец (стрелка). (С разрешения Нэнси Будорик, доктора медицинских наук, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк)
Рисунок 19–3 . Транспозиция магистральных сосудов. (А) Нормальная четырехкамерная картина сердца плода. (Б) Вид выносящих путей сердца демонстрирует два магистральных сосуда, отходящих от сердца параллельно друг другу (стрелки), при этом аорта (АО) выходит из правого желудочка, а легочная артерия (ЛА) — из левого желудочка. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рисунок 19–4. Артериальный ствол. Длинная ось сердца плода, демонстрирующая один большой сосуд (стрелка), отходящий от обоих желудочков. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рисунок 19–5. Тетрада Фалло (А). Проекция по длинной оси выносящего тракта аорты плода, демонстрирующая перекрывающую аорту (АО) и дефект межжелудочковой перегородки (стрелка). (Б) Легочная артерия (калиперы) была маленькой. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рисунок 19–6. Дефект межжелудочковой перегородки. Четырехкамерная проекция сердца плода, демонстрирующая дефект межжелудочковой перегородки (стрелка). (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рисунок 19–7. Нормальная четырехкамерная картина сердца плода. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рисунок 19–8. Нормальный выносящий тракт аорты (стрелки), исходящий из левого желудочка. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рисунок 19–9. Кардиомиопатия. Четырехкамерная картина сердца плода, демонстрирующая утолщение стенок обоих желудочков (стрелки) и перегородки. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
У больных прегестационным диабетом также могут наблюдаться некоторые другие аномалии, включая гидронефроз плода, аномалии скелета, а также дефекты глаз и кожи. В исследовании Петриковского и др. оценивалась группа из 12 пациентов с гипопластической пупочной артерией.Рис. 19–14 ) (разница между артериями более 50%). 14 Они обнаружили, что одна треть пациентов страдала диабетом. Другое исследование, проведенное Weissman et al., показало, что пуповина была значительно больше у плодов матерей с гестационным диабетом, чем в нормальной популяции. 16 Основное увеличение ширины было связано с увеличением содержания вартонского желе.
Точный механизм, приводящий к увеличению частоты врожденных пороков развития, является спорным. Инсулин вряд ли может быть причиной пороков развития, поскольку он не проникает через плаценту, а инсулин плода не вырабатывается до окончания органогенеза. Гипергликемия считается основной причиной пороков развития. Гликозилированный гемоглобин матери (Hb A1c) отражает средний уровень глюкозы у матери в течение предшествующих 6–8 недель. Когда эти значения обнаруживаются повышенными в начале второго триместра, это вызывает беспокойство, что диабет плохо контролируется и что гипергликемия могла присутствовать во время органогенеза. Одно исследование выявило 22% случаев врожденных аномалий среди младенцев от матерей с диабетом, если уровень Hb A1c превышал 8,5%, и 3% случаев, если уровень Hb A1c был менее 8,5%. 16
Рисунок 19–10 . Плод с анэнцефалией. Сонограмма демонстрирует лицо плода с отсутствием черепа. Над орбитами виден аномальный мозг (стрелка).
Рисунок 19–11 . Миеломенингоцеле. Продольный вид нижнего отдела позвоночника, демонстрирующий разрушение позвоночника и заднюю кистозную массу (стрелки).
Рисунок 19–12. Агенезия почек. Корональный срез плода с односторонней агенезией почек. В почечной ямке почка не видна, а надпочечник из-за отсутствия почек принял удлиненную форму (стрелки).
Рисунок 19–13 . Гипоспадия. Корональный срез плода мужского пола. Обнаружен аномальный тупой конец полового члена (стрелка).
Рисунок 19–14. Гипопластическая пупочная артерия. Поперечное изображение трехсосудистой пуповины с одной нормальной пупочной артерией (стрелка) и одной гипоплазированной (наконечник стрелки). (Дело любезно предоставлено Кэрол Б. Бенсон, доктором медицины, Бостон, Массачусетс)
Хотя вышеизложенные риски и пороки развития применимы к прегестационному инсулинозависимому диабету, они не применимы к пациенткам с гестационного диабета. Исторически сложилось так, что вероятность пороков развития плода у гестационного диабета существенно не отличается от таковой в общей популяции. Совместный перинатальный проект, проспективное исследование 48 437 субъектов из 14 учреждений, показало, что женщины с диабетом и непереносимостью глюкозы, вызванной беременностью, не подвергались повышенному риску рождения детей с врожденными пороками развития.10 Эти факты убедительно указывают на вклад метаболических тератогенов в первом триместре беременности в популяцию прегестационного диабета и еще больше подтверждают идею о попытке достижения оптимального контроля уровня глюкозы до зачатия в попытке снизить риск пороков развития плода. В интересном исследовании Шефера и соавторов была предпринята попытка определить риск врожденных пороков развития на основе степени гипергликемии у женщин с гестационным диабетом. 17 В их исследовании одна или несколько серьезных врожденных аномалий присутствовали у 2,9% новорожденных, а еще у 2,4% были лишь незначительные аномалии. В этом исследовании самый высокий уровень глюкозы в сыворотке натощак на момент постановки диагноза был лучшим предиктором вероятности врожденных аномалий. Когда авторы разделили женщин на подгруппы в зависимости от уровня глюкозы в сыворотке натощак при постановке диагноза, частота серьезных аномалий была следующей: 2,1% с уровнем глюкозы в сыворотке натощак < 120 мг/дл, 5,2% с уровнем глюкозы в сыворотке натощак от 121 до 260 мг/дл и 30,4% при уровне глюкозы в сыворотке натощак > 260 мг/дл. Их вывод заключался в том, что уровень глюкозы натощак ниже уровня явного диабета вне беременности несет в себе важный риск серьезных аномалий, которые следует учитывать при консультировании беременных пациенток.
Нарушения роста
У младенцев матерей с диабетом могут наблюдаться серьезные нарушения роста, чаще всего макросомия. Считается, что этиология макросомии связана с избыточным уровнем инсулина в результате материнской гипергликемии. Ускоренный рост плода, наблюдаемый при макросомии, вероятно, обусловлен структурным сходством инсулина с гормоном роста человека. Следует помнить, что хотя женщины с диабетом имеют более высокую частоту макросомии, чем недиабетики, только ~2% макросомных плодов рождаются у матерей с сахарным диабетом. 18 , 2
Макросомия традиционно определяется как масса тела при рождении, превышающая 90-й процентиль для гестационного возраста, или масса тела при рождении, превышающая 4000 г. Ультразвук способен оценить вес плода, используя измерения плода, из которых наиболее важным является брюшная полость плода. Хотя оценка веса плода довольно точна на протяжении всей беременности, она, как правило, менее точна для макросомного плода. Одним из возможных объяснений является большее количество жировой ткани (не учитываемой в большинстве формул для оценки веса плода) у этих плодов.18 Вторая проблема заключается в том, что, поскольку одно из определений макросомии связывает вес с менструальным возрастом, когда менструальный возраст неизвестен, эта связь больше не имеет смысла. Именно по этой причине в качестве методов обнаружения этих плодов использовались независимые от возраста менструации показатели, такие как абсолютное измерение живота плода или соотношение живота плода и бедренной кости плода. Однако эти методы далеки от совершенства.
Поскольку дистоция плечевых суставов является серьезной проблемой у плода с макросомным диабетом, несколько исследователей недавно оценили полезность ультразвука в прогнозировании этого состояния. В исследованиях оценивалась либо подкожная ткань плода вокруг конечностей или живота, либо различные комбинации взаимоотношений живота плода с другими частями плода. 20 – 22 В нескольких исследованиях толщина мягких тканей плечевой кости более 12 мм была предиктором макросомии с чувствительностью от 88 до 96%. 20 , 2 Однако есть несколько исследований, в которых ультразвук лишь незначительно лучше клинической оценки для прогнозирования макросомии. 21
Макросомия чаще встречается у женщин с гестационным диабетом, чем у женщин без диабета. 22 Дистоция плечевого сустава более вероятна при данном весе при рождении у диабетиков, чем у недиабетических беременностей. В результате некоторые врачи рекомендуют кесарево сечение без пробных родов при определенном пороге предполагаемого веса плода. Однако клиническая полезность этого не установлена. Американский колледж акушеров и гинекологов заявил: «Хотя диагноз макросомии плода неточен, профилактическое кесарево сечение может рассматриваться при подозрении на макросомию плода с предполагаемой массой плода более 5000 граммов у женщин без диабета и более 4500 граммов у женщин с диабетом. диабет.» 24 В выпуске «Практического бюллетеня» за 2001 год порог предполагаемого веса плода для пациентов с гестационным диабетом был снижен до 4000 г. 25
Обзор оценки веса плода при диабетической беременности, проведенный Бен-Харушем и соавт., привел к следующим выводам. (1) Независимо от используемой формулы, относительная точность сонографической оценки веса плода снижается с увеличением веса при рождении. (2) Время, прошедшее между оценкой веса плода и родами, может повлиять на точность оценки. (3) Диагноз макросомии плода неточен. Некоторые полагают, что при подозрении на макросомию плода оценка веса плода с помощью ультразвуковой биометрии не более точна, чем оценка веса плода, полученная с помощью клинической пальпации. (4) Ультразвуковая биометрия, используемая для выявления макросомии, характеризуется низкой чувствительностью, низкой прогностической ценностью положительного результата и высокой прогностической ценностью отрицательного результата. Таким образом, истинная ценность оценки массы плода при макросомии плода может заключаться в ее способности исключить диагноз. 22
Хотя макросомия является наиболее частым нарушением роста при диабетической беременности, у этих пациенток также может наблюдаться задержка внутриутробного развития. Вполне вероятно, что этиологией в этой популяции является снижение маточно-плацентарной перфузии вследствие сосудистого нарушения. В этой популяции также используется обычно используемое определение плодов с массой тела менее 10% для гестационного возраста.
Многоводие
Практически в каждом обсуждении многоводия в качестве распространенной этиологии упоминается сахарный диабет. Хотя это правда, что многоводие может наблюдаться у пациентов с сахарным диабетом, оно связано больше с тремя факторами, чем с самим заболеванием: (1) пациенты с плохим гликемическим контролем чаще страдают многоводием, чем те, у кого уровень глюкозы в крови нормальный (( 2) у пациентов с макросомными плодами (как диабетическими, так и недиабетическими) чаще встречается многоводие, и (3) плоды с морфологическими аномалиями (которые могут наблюдаться в группе прегестационного диабета) могут иметь многоводие. 26 – 28
Недоношенность
У пациентов с диабетом, как правило, чаще случаются преждевременные роды, что в два-три раза выше, чем в общей популяции. 2 , 2 Многие из этих родов происходят из-за осложнений у матери, включая гипертонию и преэклампсию. Дополнительная проблема заключается в том, что инсулинозависимая беременность с диабетом приводит к задержке созревания легких. Недавнее исследование показало, что ~23% пациентов с инсулинозависимым диабетом были отрицательными на фосфатидилглицерин в амниотической жидкости уже через 39 недель. 4 Из-за риска недоношенности и респираторного дистресс-синдрома важно, чтобы гестационный возраст был установлен как можно точнее. В целом, чем на более ранних сроках беременности биометрия плода проводится с помощью ультразвука, тем более точной она будет. Хотя ранние ультразвуковые исследования в первом триместре достаточно точны для установления срока беременности, они не позволяют точно выявить морфологические аномалии плода. Разумным компромиссом является получение сонограммы на сроке от 18 до 20 недель беременности, когда точность сонографии все еще находится в пределах 1 недели.
Краткое содержание
Знание того, что беременная пациентка страдает диабетом, существенно изменит качество и интерпретацию сонограммы. По крайней мере, пациентке с постконцептуальным диабетом необходимо часто проходить сонограммы для мониторинга веса и роста плода. Плод матери с предзачаточным диабетом будет тщательно оценен на предмет морфологических аномалий плода. В обоих случаях вес плода и знание диабетического статуса пациентки могут изменить способ родоразрешения.