Скрининг хромосомных анеуплоидий в первом триместре беременности
Введение
Частота числовых хромосомных анеуплоидий плода, таких как трисомия 21 (Т21; синдром Дауна), трисомия 18 (Т18; синдром Эдвардса) и трисомия 13 (Т13; синдром Патау), увеличивается с возрастом матери. Наличие хромосомных анеуплоидий у плода связано со значительными осложнениями беременности, такими как множественные пороки развития, ограничение роста и перинатальная смертность. Пренатальному скринингу хромосомных анеуплоидий уделялось значительное внимание в течение последних 30 лет, и в настоящее время он считается неотъемлемой частью дородового ухода. Несколько важных событий повлияли на пренатальный скрининг хромосомных аномалий, таких как выявление ультразвуковых маркеров анеуплоидии, внедрение биохимического скрининга во втором триместре беременности, внедрение скрининга первого триместра с прозрачностью затылка (NT), а недавно и бесклеточной ДНК плода в плазме крови матери. Прогресс в скрининге на анеуплоидию в настоящее время привел к пренатальной идентификации большинства плодов с хромосомными аномалиями. Недавно было опубликовано крупнейшее на сегодняшний день исследование, посвященное роли утолщенных NT и основных пороков развития в выявлении хромосомных анеуплоидий в первом триместре1 и включал в общей сложности 108 982 плода с 654 случаями 21, 18 или 13 трисомий. Наличие хотя бы одного из следующих признаков: утолщение NT (> 3,5 мм), голопрозэнцефалия, омфалоцеле или мегацистис потенциально позволяли выявить 57% всех анеуплоидий. Интересно, что одно или несколько из этих четырех результатов были обнаружены у 53% всех плодов с Т21, у 72% всех плодов с Т18 и у 86% всех плодов с Т13.1 В этой главе мы представляем подробные сонографические характеристики анеуплоидий в первом триместре беременности в дополнение к аспектам других генетических заболеваний и синдромов.
УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ МАТЕРИ При АНЕУПЛОИДИИ
Трисомия 21
Связь увеличения объема затылочной жидкости у плода в первом триместре беременности и анеуплоидии была впервые описана более двух десятилетий назад, 2, 3, 4, и это открытие привело к созданию скрининга анеуплоидии в первом триместре беременности с использованием NT и биохимических маркеров. Утолщенный NT коррелировал с наличием трисомии 21 (T21), а у плодов с T21 средняя толщина NT составляет 3,4 мм.5 В исследовании с участием 654 плодов с T21 было показано, что более половины плодов имеют NT ≥3,5 мм.1 NT у нормального плода увеличивается с увеличением длины темени (CRL), и скрининг NT успешно использовался для корректировки риска анеуплоидии при беременности, априори установленного материнским контролем. возраст. Это был один из наиболее важных элементов скрининга на анеуплоидию, поскольку привел к значительному сокращению ненужных инвазивных тестов у беременных женщин преклонного материнского возраста.
При беременности плодами с Т21 концентрация свободного β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови матери примерно в два раза выше, а белок плазмы крови, связанный с беременностью (PAPP-A), снижен вдвое по сравнению с эуплоидными беременностями (Таблица 6.1). Хотя одно только измерение NT выявляет от 75% до 80% плодов с Т21, комбинация NT с материнскими биомаркерами в первом триместре увеличивает частоту выявления Т21 до 85-95%, сохраняя при этом частоту ложноположительных результатов на уровне 5%.5,6 Действительно, в недавнем проспективном исследовании по валидации скрининга на трисомии 21, 18 и 13 по сочетанию возраста матери, NT плода, частоты сердечных сокращений плода и свободного β-ХГЧ и РАПП в сыворотке крови. -A на сроке от 11+0 до 13+6 недель беременности у 108 982 одноплодных беременностей T21, 18 и 13 были обнаружены в 90%, 97% и 92% случаев соответственно с частотой ложноположительных результатов 4%.6 Моносомия X также была обнаружена более чем в 90% случаев наряду с более чем 85% триплоидий и более чем 30% других хромосомных аномалий.6 Помимо NT, другие чувствительные ультразвуковые маркеры T21 в первом триместре включают отсутствие или гипоплазию носовой кости (Рис. 6.1), пороки развития сердца (дефект атриовентрикулярной перегородки) с генерализованным отеком или без него (Рис. 6.2 и 6.3), трехстворчатая регургитация (рис. 6.4A), отклоняющаяся правая подключичная артерия (рис. 6.4B), эхогенный внутрисердечный очаг (рис. 6.4C) и повышенный импеданс до кровоток в венозном протоке (Рис. 6.5). Характеристики плодов с Т21 в первом триместре беременности перечислены в Таблице 6.2. Дополнительные результаты, полученные в первом триместре у плодов с Т21, показаны на изображениях в различных главах этой книги.
Таблица 6.1 • Биохимические и сонографические характеристики трисомий 21, 18 и 13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Модель смешивания NT | Эуплоидия | Трисомия 21 | Трисомия 18 | Трисомия 13 | CRL-независимое распределение, % | 5 | 95 | 70 | 85 | Медиана CRL-независимого NT, мм | 2.0 | 3.4 | 5.5 | 4.4 | Средний уровень свободного β-ХГЧ в сыворотке крови, м/м | 1.0 | 2.0 | 0.2 | 0.5 | Средний уровень PAPP-A в сыворотке крови, МоМ | 1.0 | 0.5 | 0.2 | 0.3 | Отсутствие носовой кости, % | 2.5 | 60 | 53 | 45 | Трехстворчатая регургитация, % % | 1.0 | 55 | 33 | 30 | Венозный проток с обратной А-волной, % | 3.0 | 66 | 58 | 55 | NT, прозрачность затылка; CRL, длина от макушки до крестца; β-ХГЧ, β-хорионический гонадотропин человека; MoM, кратность медиане; PAPP-A, белок плазмы, связанный с беременностью A. | От Николаидес Х. Скрининг анеуплоидий плода на сроке от 11 до 13 недель. Пренатальная диагностика. 2011; 31:7-15; авторское право John Wiley & Sons, с разрешения автора. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Модель смешивания NT | Эуплоидия | Трисомия 21 | Трисомия 18 | Трисомия 13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
CRL-независимое распределение, % | 5 | 95 | 70 | 85 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Медиана CRL-независимого NT, мм | 2.0 | 3.4 | 5.5 | 4.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Средний уровень свободного β-ХГЧ в сыворотке крови, м/м | 1.0 | 2.0 | 0.2 | 0.5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Средний уровень PAPP-A в сыворотке крови, МоМ | 1.0 | 0.5 | 0.2 | 0.3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Отсутствие носовой кости, % | 2.5 | 60 | 53 | 45 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Трехстворчатая регургитация, % % | 1.0 | 55 | 33 | 30 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Венозный проток с обратной А-волной, % | 3.0 | 66 | 58 | 55 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
NT, прозрачность затылка; CRL, длина от макушки до крестца; β-ХГЧ, β-хорионический гонадотропин человека; MoM, кратность медиане; PAPP-A, белок плазмы, связанный с беременностью A. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
От Николаидес Х. Скрининг анеуплоидий плода на сроке от 11 до 13 недель. Пренатальная диагностика. 2011; 31:7-15; авторское право John Wiley & Sons, с разрешения автора. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рисунок 6.1: Средне-сагиттальный вид лица у шести плодов с трисомией 21 между 11 и 13 неделями беременности. Обратите внимание на различную толщину просвечивающей области затылка (звездочка) и отсутствие (A, C, F) или слабое окостенение (B, D, E) носовой кости (стрелки). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рисунок 6.2: Вид головы и грудной клетки плода в сагиттальной плоскости (А) и поперечный вид грудной клетки (Б) у плода с трисомией 21 на 13 неделе беременности. Обратите внимание на наличие ранних стадий водянки с отеком кожи тела (белые стрелки в A и B) и утолщением затылочной области (звездочка в A). Обратите также внимание на наличие дефекта межпредсердно-желудочковой перегородки (желтая стрелка) у B. |
Рисунок 6.3: Поперечный вид грудной клетки плода на уровне четырехкамерного снимка в серой шкале (А) и цветной допплерографии (Б) у плода с трисомией 21 на 12 неделе беременности. Обратите внимание на наличие дефекта межжелудочковой перегородки (звездочка) у A и B, который представляет собой типичную аномалию сердца при этом синдроме. Также обратите внимание на связанный с этим отек тела (стрелки), который прошел через 16 недель наблюдения. Смотрите рисунок 6.4 для получения дополнительных сонографических маркеров трисомии 21 в первом триместре. ЛЖ, левый желудочек; ПЖ, правый желудочек. |
Трисомия 18 и трисомия 13
Утолщенный NT не специфичен для T21, поскольку его также можно обнаружить при других анеуплоидиях. При Т18 и Т13 медианные значения NT составили 5,5 и 4,0 мм соответственно.5,6 Значение PAPP-A также снижено при обеих трисомиях с медианным значением 0,2 МоМ для Т18 и 0,3 МоМ для Т13. В отличие от Т21, значения свободного β-ХГЧ снижены при Т18 и Т13 со средними значениями 0,2 м/м и 0,5 м/м соответственно (Таблица 6.1). Врачи и сонографисты, имеющие опыт ультразвукового исследования в первом триместре беременности, часто сначала подозревают наличие Т18 или Т13 по типичным ультразвуковым признакам, а не по биохимическому скринингу. В исследовании с участием 5613 нормальных плодов и 37 плодов с Т18 было установлено, что ультразвуковое исследование в первом триместре беременности является хорошим скрининговым тестом на Т18.7 Средняя толщина NT составила 5,4 мм у плодов с Т18 по сравнению с 1,7 мм у эуплоидных плодов.7 Врожденные пороки сердца наблюдались у 70,3% плодов Т18 и у 0,5% эуплоидных плодов, а экстракардиальные пороки развития были выявлены у 35,1% плодов Т18 и у 0,8% эуплоидных плодов.7 Только в одном случае Т18 не было выявлено сонографических маркеров анеуплоидии.7
Рисунок 6.4: Дополнительные результаты сонографии у плодов с трисомией 21 в первом триместре беременности. Трехстворчатая регургитация показана на A цветной и импульсной (стрелка) допплерографии, отклоняющийся ход правой подключичной артерии (ARSA) показан на B и эхогенный внутрисердечный очаг показан в левом желудочке (ЛЖ) на C (стрелка). РА, правое предсердие; ПЖ, правый желудочек. |
Рисунок 6.5: Доплеровская оценка кровотока в венозном протоке (DV) у двух плодов (A и B) с трисомией 21 на 13 неделе беременности. Обратите внимание на наличие обратного потока во время фазы сокращения предсердий (A) сердечного цикла (стрелка). У плода А не было сопутствующего порока сердца, тогда как у плода В был порок сердца, что может объяснить более выраженное обратное течение зубца А (стрелка в B). Нормальные доплеровские сигналы венозного протока показывают антеградный кровоток на протяжении всего сердечного цикла с низким импедансом. S — систолический кровоток; D — диастолический кровоток. |
Таблица 6.2 • Признаки трисомии 21 в первом триместре беременности | ||||||||||||||||||||||||||||
| Утолщенная полупрозрачность затылка (NT) | Высокий уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ, β-ХГЧ) | Низкий уровень белка плазмы крови, связанный с беременностью (PAPP-A) | Отсутствие или гипопластия носовой кости | Изменение кровотока в диастолу или высокоимпедансный кровоток в венозном протоке | Трехстворчатая регургитация | Увеличенный лобно-верхнечелюстной угол (FMF), короткая верхняя челюсть, отражающая гипоплазию средней части лица | Отклоняющаяся правая подключичная артерия | Эхогенный фокус | Эхогенный анализ кишечника | Расширение почечных путей | Повышенная пиковая скорость в печеночной артерии | Венозный проток, впадающий непосредственно в нижнюю полую вену | Структурные аномалии, такие как дефект атриовентрикулярной перегородки, тетрада Фалло и другие | ||||||||||||||
Утолщенная полупрозрачность затылка (NT) | ||||||||||||||||||||||||||||
Высокий уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ, β-ХГЧ) | ||||||||||||||||||||||||||||
Низкий уровень белка плазмы крови, связанный с беременностью (PAPP-A) | ||||||||||||||||||||||||||||
Отсутствие или гипопластия носовой кости | ||||||||||||||||||||||||||||
Изменение кровотока в диастолу или высокоимпедансный кровоток в венозном протоке | ||||||||||||||||||||||||||||
Трехстворчатая регургитация | ||||||||||||||||||||||||||||
Увеличенный лобно-верхнечелюстной угол (FMF), короткая верхняя челюсть, отражающая гипоплазию средней части лица | ||||||||||||||||||||||||||||
Отклоняющаяся правая подключичная артерия | ||||||||||||||||||||||||||||
Эхогенный фокус | ||||||||||||||||||||||||||||
Эхогенный анализ кишечника | ||||||||||||||||||||||||||||
Расширение почечных путей | ||||||||||||||||||||||||||||
Повышенная пиковая скорость в печеночной артерии | ||||||||||||||||||||||||||||
Венозный проток, впадающий непосредственно в нижнюю полую вену | ||||||||||||||||||||||||||||
Структурные аномалии, такие как дефект атриовентрикулярной перегородки, тетрада Фалло и другие | ||||||||||||||||||||||||||||
Рисунок 6.6: Вид тела плода с трисомией 18 в средне-сагиттальной области на 12 неделе беременности, показывающий несколько типичных аномалий. Обратите внимание на небольшую длину коронки (1), утолщенную полупрозрачность затылочной области (2), отсутствие окостеневшей носовой кости (3), расширенный четвертый желудочек (4), небольшое омфалоцеле с кишечным содержимым (5) и верхнечелюстную щель как признак расщелины губы и неба (6). Смотрите Рисунки 6.7, 6.8, 6.9, 6.10 и 6.11, чтобы узнать о связанных аномалиях развития плода с трисомией 18. |
Цифры 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 6.10, 6.11, 6.12, 6.13, 6.14, 6.15, 6.16 и 6.17 показать общие эхографические особенности Т18 в первом триместре, в том числе утолщенных НТ (фиг. 6.6, 6.8и 6.9), в отсутствие/гипоплазия носовой кости (фиг. 6.6 и 6.8), расширение четвертого желудочка/аномальные задней черепной ямки (фиг. 6.6, 6.7 и 6.8), мегацистис (фиг. 6.7), спина бифида (фиг. 6.7 и 6.8), пороки сердца (фиг. 6.10, 6.11 и 6.12), маленьких омфалоцеле (фиг. 6.6, 6.7, и 6.13), аномальные конечности (фиг. 6.14 и 6.15), расщелина губы и неба (фиг. 6.6 и 6.15), короткий список отзыва сертификатов (фиг. 6.6, 6.7, и 6.15), и единственная артерия пуповины/шнур аномалии (рис. 6.16 и 6.17).1,8
Рисунок 6.7: Вид тела плода с трисомией 18 в средне-сагиттальной области на 13 неделе беременности, показывающий типичные сопутствующие аномалии. Обратите внимание на наличие короткой длины темени (1), омфалоцеле (2), мегацисты (3), аномальной задней ямки (4), утолщенного ствола мозга и отсутствия жидкости в четвертом желудочке из-за открытой расщелины позвоночника (5). Обратите внимание, что полупрозрачность затылочной области (6) заметно не утолщена. |
 Рисунок 6.8: Вид лица плода со средней сагиттальной стороны у трех плодов (A-C) с трисомией 18 на 13, 12 и 14 неделе беременности соответственно. Обратите внимание на наличие нормальной прозрачности затылка (NT) у A, слегка увеличенного NT у C и заметно увеличенного NT у B. У всех трех плодов отсутствует или слабо окостенела носовая кость (NB). Задняя ямка является интересным маркером трисомии 18 и может быть нормальной, как у плода А, но часто расширена, как у плода В (открытая стрелка), и иногда сжата, как у плода С (двуглавая стрелка), при наличии открытой расщелины позвоночника. У плода A была диагностирована трисомия 18 из-за наличия аплазии лучевой кости (см. Рис. 6.14) и аномалий сердечной деятельности. У плода B имеется расщелина на верхней челюсти (стрелка), что указывает на наличие расщелины на лице. |
Рисунок 6.9: Осевой вид головки плода у двух плодов с трисомией 18 на 12 неделе беременности. Обратите внимание на наличие ранней водянки и утолщенной полупрозрачности затылка / кистозной гигромы (звездочка) у обоих плодов (А и В). У плода B также расширен четвертый желудочек (открытая стрелка). |
Рисунок 6.10: Осевые виды грудной клетки у трех плодов (A-C) с трисомией 18 и аномалиями сердца на 11, 13 и 13 неделе беременности соответственно. У плода A и B дефект межжелудочковой перегородки (AVSD) показан серой шкалой в A (стрелка) и цветной допплерографией в B (стрелка). Изначально у плода С было одножелудочковое сердце, но последующее ультразвуковое исследование неделю спустя подтвердило наличие также АВСД. Часто обнаруживаются водянка и отек кожи (звездочка), как показано на A и B. ЛЖ, левый желудочек; ПЖ, правый желудочек. |
Рисунок 6.11: Сердечных клапанов часто недостаточно у плодов с трисомией 18 в первом триместре беременности. A: Цветная и импульсная допплерография трехстворчатого клапана у плода с трисомией 18 на 13 неделе беременности, показывающая наличие умеренной трехстворчатой регургитации (стрелка). B: Цветная и импульсная допплерография трехстворчатого клапана у плода с трисомией 21 на 13 неделе беременности, показывающая наличие тяжелой трехстворчатой регургитации (стрелка). РА, правое предсердие; ПЖ, правый желудочек. |
Рисунок 6.12: Цветной снимок трахеи с тремя сосудами и импульсная допплерография у плода на 12 неделе беременности с диспластическим или поливаскулярным клапаном легочной артерии со стенозом и недостаточностью, что типично для трисомий 18 и 13. A: Антеградный кровоток в легочной артерии (ЛБА) в систолу (синяя стрелка). B: Ретроградный кровоток в ПА в диастолу (красная стрелка). C: Спектральный допплер по всей ПА, демонстрирующий двунаправленный поток. Это обнаружение также может повлиять на аортальный клапан и часто сопровождается водянкой плода и его гибелью. АО, аорта. |
Рисунок 6.13: Осевой вид брюшной полости плода на уровне введения пуповины у трех плодов (A-C) с трисомией 18 на 13, 12 и 12 неделе беременности соответственно. Обратите внимание на наличие омфалоцеле (стрелки) у каждого плода, что является типичной находкой при трисомии 18. У плода A и B омфалоцеле небольшое, с содержимым кишечника, что обычно наблюдается при трисомии 18. У плода С печень находится в мешке омфалоцеле. Обратите внимание на наличие внутриутробного отека у всех плодов. |
Рисунок 6.14: Аномальные кисти рук у двух плодов (A и B) с трисомией 18 на 12 и 13 неделе беременности соответственно. Обратите внимание на наличие двусторонних косолапых кистей у плода A (желтые стрелки) и радиальной аплазии у плода B (белые стрелки). |
Рисунок 6.15: Вид со средней сагиттальной части (А) и вид в режиме 3D поверхности (Б) плода с трисомией 18 на 12 неделе беременности. Обратите внимание на наличие следующих признаков: короткая длина темени (1), нормальная толщина просвечивания затылочной области (2), лицевая расщелина с выступом и верхнечелюстной щелью (желтая стрелка) (3) и омфалоцеле (4). B: Лицевая расщелина (желтая стрелка) и двусторонняя радиальная аплазия (белые стрелки), которые не показаны на A. |
 Рисунок 6.16: Аксиальные плоскости нижней части живота у двух плодов (A и B) с трисомией 18 на 12 неделе беременности. Примечание у плода , а наличие единого правой пупочной артерии (R.UA) рядом с мочевым пузырем (стрелы), отсутствием левую УА (сплошной стрелкой с “?”). У плода B имеется единственная левая артерия пуповины (L.UA) в дополнение к омфалоцеле (звездочка). Сплошная стрелка с “?” в B обозначает отсутствие R.UA. |
Рисунок 6.17: А: Парасагиттальная плоскость живота и грудной клетки плода в цветной допплерографии у плода с трисомией 18 на 12 неделе беременности. Обратите внимание на прямую связь венозного протока (ДВ) с нижней полой веной (НПВ) на А. Б: Поперечный разрез пуповины в амниотической полости другого плода с трисомией 18 на 12 неделе беременности. Обратите внимание на наличие кисты пуповины в B (стрелки). Эти аномалии пуповины и сосудов пуповины представляют собой едва заметные признаки при трисомии 18, а также при трисомии 13 (см. Рис. 6.24). У обоих плодов были обнаружены дополнительные пороки развития. HV — печеночная вена; UV — пупочная вена. |
 Рисунок 6.18: Аксиальная плоскость головки плода (A) и средне-сагиттальная плоскость лица (B) у плода с трисомией 13 на 12 неделе беременности. Обратите внимание на наличие типичных черепно-лицевых аномалий с голопрозэнцефалией, продемонстрированных на A (звездочка) и тяжелой расщелины лица на B (стрелка). |
Рисунок 6.19: Аксиальные плоскости головки плода у двух плодов (A и B) с трисомией 13 на 12 и 13 неделе беременности соответственно с алобарной голопрозенцефалией (звездочка). A получают трансабдоминальным доступом, а B — трансвагинальным. |
Рисунок 6.20: Трисомия 13 с тяжелыми аномалиями лица у трех плодов (A-C) на 13, 13 и 14 неделе беременности соответственно. У плода A обнаружена срединная расщелина в сочетании с голопрозэнцефалией, верхняя челюсть не видна (стрелка), а полупрозрачность затылка (NT) (звездочка) не утолщена. Плод B исследуется трансвагинально и выявляет утолщенный NT (звездочка), двустороннюю щель с выпячиванием (сплошная стрелка) и расширенный четвертый желудочек (открытая стрелка). У плода C не было утолщенного NT (звездочка), нормального четвертого желудочка и ретрогнатии (стрелка). У всех трех плодов были серьезные дополнительные аномалии. |
Признаки Т13 при ультразвуковом исследовании в первом триместре включают черепно-лицевые аномалии (Рис. 6.18, 6.19 и 6.20), расщелину губы / неба (рис. 6.18 и 6.20), утолщение NT (рис. 6.20), аномалии конечностей с полидактилией (рис. 6.21) , аномалии сердца (рис. 6.22), аномалии почек (рис. 6.23) и аномалии вен пуповины/брюшной полости (рис. 6.23 и 6.24).1,8
Рисунок 6.21: Полидактилия у двух плодов с трисомией 13 на 14 неделе и в серой шкале у плода A и на 12 неделе и в режиме 3D surface у плода B. |
Рисунок 6.22: А: Тахикардия плода, продемонстрированная при спектральной допплерографии трехстворчатого клапана у плода с трисомией 13 на 12 неделе беременности, с частотой сердечных сокращений плода (ЧСС) 193 удара в минуту (bpm). B: Цветная допплерография с четырехкамерным обзором у плода с трисомией 13 на 14 неделе беременности. Обратите внимание на наличие у B несоответствующего наполнения желудочков при узком левом желудочке (ЛЖ). C: Изображение плода с тремя сосудами и трахеей, показанное на B. Обратите внимание на C узкую дугу аорты (АО) по сравнению с легочной артерией (ПА). Кардиальные показатели у плодов с трисомией 13 являются общими и включают тахикардию (> 175 ударов в минуту), внутрижелудочковые эхогенные очаги, отклоняющуюся правую подключичную артерию и пороки сердца, преимущественно обструкцию выходного тракта левого желудочка. ПЖ, правый желудочек. |
Характеристики плодов с Т18 и Т13 в первом триместре перечислены в Таблице 6.3. Дополнительные результаты, полученные в первом триместре у плодов с Т18 и Т13, показаны на изображениях в различных главах этой книги.
 Рисунок 6.23: А: Парасагиттальный вид брюшной полости у плода на 12 неделе беременности с трисомией 13 и аномалиями почек. Обратите внимание на наличие у A гиперэхогенных почек (стрелка) и мегацисты (звездочка). У плода в группе B также обнаружена трисомия 13 на 14 неделе беременности. Обратите внимание на B наличие единственной артерии пуповины, обнаружение, аналогичное трисомии 18. У плода с С трисомией 13 на 12 неделе беременности и небольшим омфалоцеле — еще одна находка, часто наблюдаемая у плодов с трисомией 18 на ранних сроках беременности. |
Рисунок 6.24: А: Парасагиттальная плоскость живота и грудной клетки плода в цветной допплерографии у плода с трисомией 13 на 13 неделе беременности. Обратите внимание на прямую связь венозного протока (ДВ) с нижней полой веной (НПВ) на А. Б: Поперечный разрез пуповины в амниотической полости другого плода с трисомией 13 на 14 неделе беременности. Обратите внимание на наличие большой кисты пуповины (звездочка/ стрелки) у B. Эти аномалии пуповины и сосудов пуповины представляют собой едва заметные признаки трисомии 13 и трисомии 18, как показано на рисунке 6.17. У обоих плодов были обнаружены дополнительные пороки развития. УФ, пупочная вена. |
Таблица 6.3 • Признаки трисомии 18 и 13 в первом триместре беременности | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Трисомия 18 | Трисомия 13 | Прозрачность затылка (медиана) | 5,5 мм | 4.0 мм | Свободный β-ХГЧ (медиана) | 0,2 МоМ | 0,5 МоМ | PAPP-A (медиана) | 0,2 МоМ | 0,3 МоМ | Рост плода | Ограничение роста | Ограничение роста | Мозг | Редко — голопрозэнцефалия, иногда — кисты сосудистого сплетения | Обычно голопрозэнцефалия, Иногда кисты сосудистого сплетения | Задняя ямка | Кистозное расширение задней ямки. Признаки утолщения ствола мозга и ЕГО компрессии как маркер открытой расщелины позвоночника. | Кистозное расширение задней ямки | Лицо | Отсутствие носовой кости, плоский профиль, ретрогнатия, иногда срединные расщелины | Тяжелые аномалии средней линии лица: гипотелоризм, псевдоциклопия, хоботок, аритмия, срединные расщелины, ретрогнатия, отсутствие носовой кости. | Шея и кожа | Утолщенный NT и тяжелая водянка | Утолщенный NT и тяжелая водянка | Сердце | Трикуспидальная регургитация, аберрантная правая подключичная артерия, эхогенный очаг, структурные аномалии сердца, особенно дефекты межклеточной перегородки (AVSD; VSD), конорункальные аномалии, такие как тетрада Фалло и двойной выходной канал правого желудочка, поливаскулярные диспластические полулунные клапаны. | Тахикардия, трехстворчатая регургитация, эхогенный очаг, аберрантная правая подключичная артерия, структурные аномалии сердца, особенно обструкция выходного тракта левого желудочка (HLHS, CoA и др.) и поливаскулярные диспластические полулунные клапаны | Брюшная полость | Омфалоцеле (часто только с поражением кишечника), диафрагмальная грыжа Аномальное течение венозного протока с соединением с нижней полой веной | Редко — омфалоцеле или другие аномалии кишечника, аномальное течение венозного протока с подключением к нижней полой вене | Урогенитальные аномалии | Подковообразные почки | Мегацистит, гиперэхогенные почки | Аномалии скелета | Аплазия лучевой кости, косолапость кистей, сжатые пальцы, Полидактилия расщелины позвоночника | Пуповина | Единственная артерия пуповины, киста пуповинного канатика | Единственная артерия пуповины, киста пуповинного канатика | Свободный β-ХГЧ, свободный β-хорионический гонадотропин человека; PAPP-A, связанный с беременностью белок плазмы A; NT, прозрачность затылка; AVSD, дефект атриовентрикулярной перегородки; VSD, дефект межжелудочковой перегородки; HLHS, синдром гипоплазии левых отделов сердца; CoA, коарктация аорты. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Трисомия 18 | Трисомия 13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Прозрачность затылка (медиана) | 5,5 мм | 4.0 мм | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Свободный β-ХГЧ (медиана) | 0,2 МоМ | 0,5 МоМ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PAPP-A (медиана) | 0,2 МоМ | 0,3 МоМ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рост плода | Ограничение роста | Ограничение роста | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Мозг | Редко — голопрозэнцефалия, иногда — кисты сосудистого сплетения | Обычно голопрозэнцефалия, Иногда кисты сосудистого сплетения | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Задняя ямка | Кистозное расширение задней ямки. Признаки утолщения ствола мозга и ЕГО компрессии как маркер открытой расщелины позвоночника. | Кистозное расширение задней ямки | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лицо | Отсутствие носовой кости, плоский профиль, ретрогнатия, иногда срединные расщелины | Тяжелые аномалии средней линии лица: гипотелоризм, псевдоциклопия, хоботок, аритмия, срединные расщелины, ретрогнатия, отсутствие носовой кости. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Шея и кожа | Утолщенный NT и тяжелая водянка | Утолщенный NT и тяжелая водянка | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Сердце | Трикуспидальная регургитация, аберрантная правая подключичная артерия, эхогенный очаг, структурные аномалии сердца, особенно дефекты межклеточной перегородки (AVSD; VSD), конорункальные аномалии, такие как тетрада Фалло и двойной выходной канал правого желудочка, поливаскулярные диспластические полулунные клапаны. | Тахикардия, трехстворчатая регургитация, эхогенный очаг, аберрантная правая подключичная артерия, структурные аномалии сердца, особенно обструкция выходного тракта левого желудочка (HLHS, CoA и др.) и поливаскулярные диспластические полулунные клапаны | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Брюшная полость | Омфалоцеле (часто только с поражением кишечника), диафрагмальная грыжа Аномальное течение венозного протока с соединением с нижней полой веной | Редко — омфалоцеле или другие аномалии кишечника, аномальное течение венозного протока с подключением к нижней полой вене | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Урогенитальные аномалии | Подковообразные почки | Мегацистит, гиперэхогенные почки | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Аномалии скелета | Аплазия лучевой кости, косолапость кистей, сжатые пальцы, Полидактилия расщелины позвоночника | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Пуповина | Единственная артерия пуповины, киста пуповинного канатика | Единственная артерия пуповины, киста пуповинного канатика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Свободный β-ХГЧ, свободный β-хорионический гонадотропин человека; PAPP-A, связанный с беременностью белок плазмы A; NT, прозрачность затылка; AVSD, дефект атриовентрикулярной перегородки; VSD, дефект межжелудочковой перегородки; HLHS, синдром гипоплазии левых отделов сердца; CoA, коарктация аорты. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Моносомия X
У плодов с моносомией X (синдром Тернера) NT часто увеличен. Это увеличенное NT имеет среднее значение 7,8 мм5 и часто описывается как кистозная гигрома (Рис. 6.25 и 6.26). Возникновение моносомии X не связано с возрастом матери. Как правило, лимфатические нарушения при моносомии X не ограничиваются областью шеи, а затрагивают все тело, включая наличие гидроторакса, асцита и отека кожи (Рис. 6.27). Носовая кость обычно присутствует у плодов с моносомией X.8 Уровень β-ХГЧ без сыворотки крови у матери нормальный (1,1 МоМ), а уровень PAPP-A низкий (0,49 МоМ).9 Типичные признаки первого триместра при моносомии X перечислены в таблице 6.4 и включают тахикардию плода и обструкцию выводного тракта левого желудочка (рис. 6.28), аномалии почек, такие как наличие почек в форме подковы, а также стоп. отек. Некоторые из этих аномалий часто трудно диагностировать в первом триместре. В исследовании первого триместра, включавшем 31 случай моносомии X и 5613 эуплоидных контрольных, измерение NT (8,8 мм) и частота сердечных сокращений плода (171 удар в минуту) при моносомии X были значительно выше, чем при эуплоидном контроле (NT = 1,7 мм и частота сердечных сокращений плода 160 ударов в минуту).10 У плодов с моносомией Х врожденные пороки сердца и водянка были отмечены у 54,8% и 43,8%, соответственно.10 Ни в одном из случаев моносомии X не было выявлено сонографических маркеров анеуплоидии.10 Дополнительные результаты, полученные в первом триместре у плодов с моносомией X, показаны на изображениях в различных главах этой книги.
Триплоидия
При триплоидии имеется полный дополнительный гаплоидный набор хромосом, в результате чего в каждой клетке оказывается 69 хромосом вместо 46 хромосом. Дополнительный гаплоидный набор может быть материнского или отцовского происхождения. “Отцовский» тип называется диандрической триплоидией, а “материнский” — дигинной триплоидией. Эти два типа триплоидии имеют разные признаки, которые часто можно различить при ультразвуковом исследовании.
Рисунок 6.25: Средне-сагиттальные плоскости тела плода у двух плодов (A и B) с моносомией X (синдром Тернера) на 11 и 13 неделе беременности соответственно. Обратите внимание на наличие выраженного утолщения затылочной области (звездочки) у A и водянки плода и кистозной гигромы у B. Возраст матери часто не увеличивается, а носовая кость обычно окостенела (стрелки). |
Рисунок 6.26: Три плода (A-C) с синдромом Тернера и аномалиями шеи, все на 13 неделе беременности. У плода A и B кистозные гигромы (звездочки), тогда как у плода C кисты на боковой шейке (длинные стрелки). Отек волосистой части головы плода наблюдается у всех плодов (короткие стрелки). Внутримозговые структуры в норме у всех плодов. 4V, четвертый желудочек. |
Рисунок 6.27: А: Средне-сагиттальная плоскость тела плода с моносомией X на 13 неделе беременности. Обратите внимание на наличие у А выраженного утолщения затылочной области (NT) / кистозной гигромы с отеком тела (звездочки). B: Осевая плоскость грудной клетки у другого плода с моносомией X на 11 неделе беременности. Обратите внимание на наличие у B двустороннего плеврального выпота (стрелки). H, сердце. | ||||||||||||||||
Таблица 6.4 • Признаки моносомии X в первом триместре беременности | ||||||||||||||||
| Выраженное утолщение затылочной области (NT), кистозная гигрома, раннее водянение | Высокий уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ, β-ХГЧ) | Низкий уровень белка плазмы крови, связанный с беременностью (PAPP-A) | Нормальная носовая кость | Нарушения со стороны сердца: тахикардия, обструкция оттока из левого желудочка, синдром гипоплазии левых отделов сердца, коарктация аорты, отклоняющаяся правая подключичная артерия, трехстворчатая регургитация. | Аномалии почек: подковообразная почка, расширение почечной лоханки | Аномалии венозного протока: прямое впадение в нижнюю полую вену, обратный поток А-волны или высокий импеданс | Женский пол | ||||||||
Выраженное утолщение затылочной области (NT), кистозная гигрома, раннее водянение | ||||||||||||||||
Высокий уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ, β-ХГЧ) | ||||||||||||||||
Низкий уровень белка плазмы крови, связанный с беременностью (PAPP-A) | ||||||||||||||||
Нормальная носовая кость | ||||||||||||||||
Нарушения со стороны сердца: тахикардия, обструкция оттока из левого желудочка, синдром гипоплазии левых отделов сердца, коарктация аорты, отклоняющаяся правая подключичная артерия, трехстворчатая регургитация. | ||||||||||||||||
Аномалии почек: подковообразная почка, расширение почечной лоханки | ||||||||||||||||
Аномалии венозного протока: прямое впадение в нижнюю полую вену, обратный поток А-волны или высокий импеданс | ||||||||||||||||
Женский пол |
NT может быть утолщен как при диандрической, так и при дигинной триплоидии, но часто находится в пределах нормы. Типичная картина диандрической триплоидии включает наличие молярной плаценты (Рис. 6.29) при нормально выросшем плоде, тогда как при дигинной триплоидии отмечается серьезное ограничение роста при маленькой, но не молярной плаценте. Эти различия плаценты отражены в биохимическом профиле : диандрическая триплоидия ассоциируется с повышенным уровнем β-ХГЧ, не содержащимся в сыворотке крови матери, и слегка сниженным уровнем PAPP-A, а дигинная триплоидия ассоциируется с заметным снижением уровня β-ХГЧ, не содержащегося в сыворотке крови матери, и PAPP-A.11,12 Другой важной особенностью дигинной триплоидии в первом триместре является наличие значительно короткого CRL и заметная разница в размерах между окружностью живота и головы , обычно более “2 недель” гестационного возраста13 (рис. 6.30, 6.31 и 6.32). Это несоответствие в размерах головы и живота является почти патогномоничным признаком дигинной триплоидии.
Рисунок 6.28: Осевая плоскость на уровне четырехкамерного снимка в серой шкале (А) и трехкамерного снимка трахеи в цветной допплерографии (Б) у плода с моносомией X на 13 неделе беременности. Обратите внимание на наличие у A диспропорций желудочков с узким левым желудочком (ЛЖ). При B отмечается узкая дуга аорты (АО) по сравнению с легочной артерией (ЛА), что указывает на наличие коарктации аорты. Также обратите внимание на наличие отека кожи (звездочки) у A и B. Наличие аномалии выходного тракта левого желудочка, включая коарктацию аорты, или синдрома гипоплазии левых отделов сердца является типичной находкой у плодов с моносомией X. RV, правый желудочек. |
Рисунок 6.29: Ультразвуковое исследование плаценты при беременности на 11 неделе беременности с диандрической триплоидией. Обратите внимание на наличие коренных изменений плаценты (стрелки). Подробности смотрите в тексте. |
Рисунок 6.30: Аксиальные плоскости брюшной полости плода (А) и головки (Б) у плода с дигинной триплоидией на 12 неделе беременности. Обратите внимание на заметную разницу в размерах между окружностью брюшной полости (A) и головы (B), превышающую “2 недели” гестационного возраста. Подробнее в тексте. |
Рисунок 6.31: Средне-сагиттальные плоскости тела у двух плодов (A и B) с дигинной триплоидией, оба на 13 неделе беременности. Обратите внимание на заметную разницу в размерах брюшной полости у обоих плодов (желтые стрелки) и головы (белые стрелки). Это несоответствие в размерах головы и брюшка является почти патогномоничным признаком двуглавой триплоидии. Кроме того, длина макушки и крестца значительно меньше, что отражает наличие раннего ограничения роста. Смотрите 6.32, чтобы просмотреть изображения в режиме 3D поверхности. |
Рисунок 6.32: Трехмерное ультразвуковое исследование в поверхностном режиме у двух плодов (A и B) с дигинной триплоидией; те же плоды, что и на рисунке 6.31. Обратите внимание на заметную разницу в размерах брюшка (желтые стрелки) и головки (белые стрелки) у обоих плодов. Подробности см. в тексте. |
Высокий уровень выявления триплоидии также достигается при скрининге в первом триместре беременности на Т21. В исследовании с участием 198 427 женщин с одноплодной беременностью, которые прошли скрининг в первом триместре между 11 ± 2 и 14 ± 0 неделями беременности, общая частота выявления триплоидии составила 25/30 (83,3%), в основном в результате аномального скрининга в первом триместре у 23/30 и структурных аномалий у 2/30.12 Меньший CRL, чем ожидалось, был обнаружен у 95% плодов, данные по которым были доступны для оценки, и у восьми из 30 плодов был больший CRL. диаметр бипариеталии больше, чем ожидалось для гестационного возраста.12 Типичные признаки триплоидии представлены в таблице 6.5, а дополнительные данные, полученные в первом триместре у триплоидных плодов, показаны на изображениях в различных главах этой книги.
Таблица 6.5 • Признаки триплоидии в первом триместре беременности | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Дигинная (материнская) триплоидия | Диандрическая (отцовская) триплоидия | Прозрачность затылка | Нормальный | Увеличение | Свободный β-ХГЧ (медиана) | 0,18 МоМ | 8 месяцев | PAPP-A (медиана) | 0,06 МоМ | 0,75 МоМ | Рост | Короткая длина макушки и крестца, серьезное ограничение роста с несоответствием окружности головы и живота > 2 недель | Нормальный рост или короткая длина макушки-крестца | Глава | Пропорциональная большая головка, расширенный четвертый желудочек, сдавленная задняя ямка как признак расщелины позвоночника, голопрозэнцефалии | Сердце | Аномалии сердца, отклоняющаяся правая подключичная артерия, эхогенный очаг, трехстворчатая регургитация | Брюшная полость | Эхогенный кишечник, единственная артерия пуповины, отсутствие желчного пузыря, эхогенные почки | Конечности, скелет | Сжатые руки, синдактилия, косолапость, расщелина позвоночника | Свободный β-ХГЧ, свободный β-хорионический гонадотропин человека; PAPP-A, белок плазмы, связанный с беременностью A. | |||||||||||||||||||||||||||||||
Дигинная (материнская) триплоидия | Диандрическая (отцовская) триплоидия | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Прозрачность затылка | Нормальный | Увеличение | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Свободный β-ХГЧ (медиана) | 0,18 МоМ | 8 месяцев | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PAPP-A (медиана) | 0,06 МоМ | 0,75 МоМ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рост | Короткая длина макушки и крестца, серьезное ограничение роста с несоответствием окружности головы и живота > 2 недель | Нормальный рост или короткая длина макушки-крестца | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Глава | Пропорциональная большая головка, расширенный четвертый желудочек, сдавленная задняя ямка как признак расщелины позвоночника, голопрозэнцефалии | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Сердце | Аномалии сердца, отклоняющаяся правая подключичная артерия, эхогенный очаг, трехстворчатая регургитация | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Брюшная полость | Эхогенный кишечник, единственная артерия пуповины, отсутствие желчного пузыря, эхогенные почки | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Конечности, скелет | Сжатые руки, синдактилия, косолапость, расщелина позвоночника | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Свободный β-ХГЧ, свободный β-хорионический гонадотропин человека; PAPP-A, белок плазмы, связанный с беременностью A. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
НЕИНВАЗИВНОЕ ПРЕНАТАЛЬНОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ
Неинвазивное пренатальное тестирование (NIPT) — это относительно новое генетическое тестирование, которое предлагается в качестве скринингового теста в первом (и втором триместре беременности) на трисомии 21, 13, 18, моносомию X и аномалии половых хромосом. Тест основан на наличии бесклеточной ДНК плода (cfDNA) в кровотоке матери, главным образом в результате апоптоза клеток плаценты. При апоптозе клеток плаценты в кровоток матери попадают небольшие фрагменты ДНК, которые можно обнаружить примерно на 4-7 неделе беременности.14 Подсчитано, что около 2-20% циркулирующей cfDNA в материнском кровотоке имеет фетальное происхождение.14 Период полураспада cfDNA короток и обычно не обнаруживается в течение нескольких часов после родов.15 Подробности технического аспекта NIPT выходят за рамки этой книги, но различные тесты, которые доступны клинически, основаны на выделении и подсчете cfDNA с использованием методов секвенирования.
NIPT имеет очень хорошие показатели в отношении скрининга на Т21. В опубликованных исследованиях частота выявления Т21 составляет 99% при частоте ложноположительных результатов 0,16%.16,17 Частота выявления Т18 составляет 97% при частоте ложноположительных результатов 0,15%.16 Использование NIPT быстро расширяется и в настоящее время предлагается в качестве основного скринингового теста при беременности. Даже если тест NIPT показывает отличную частоту выявления Т21, Т18 и Т13, другие анеуплоидии остаются пропущенными.18, 19, 20
Следует подчеркнуть, что NIPT является скринингом, а не диагностическим тестом, и поэтому следует соблюдать осторожность, когда NIPT включается в генетическую оценку пороков развития плода. Учитывая относительно высокую связь аномалий с хромосомным дисбалансом, пациентке следует объяснить значение нормального результата NIPT для установления аномалий развития плода и рекомендовать дальнейшее инвазивное диагностическое тестирование. Несомненно, технология NIPT будет расширяться в течение следующих нескольких лет, позволяя проводить скрининг хромосомных делеций и дупликаций, и уже доступна для очень немногих моногенных состояний.
Рисунок 6.33: На этом рисунке показан профиль плода (А) и четырехкамерный снимок в цветной допплерографии, полученный трансвагинально (Б) у беременной пациентки, направленной в возрасте 30 лет на скрининг прозрачности затылка (NT) на 12 неделе беременности. A: NT 2 мм, в пределах нормы, и отсутствует носовая кость (стрелка). B: Гипопластический левый желудочек (ЛЖ), подозрительный на синдром гипоплазии левых отделов сердца с кровотоком, обнаруженным только через правое предсердие (RA) и желудочек (RV) при цветной допплерографии. Забор ворсин хориона выявил частичную моносомию 9q и частичную трисомию 2p в результате несбалансированной транслокации. Кариотипирование хромосом родителей выявило ранее неизвестную сбалансированную транслокацию у отца. |
ДИАГНОСТИКА ГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СИНДРОМНЫХ СОСТОЯНИЙ В ПЕРВОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ
Скрининг хромосомных анеуплоидий в первом триместре на наличие NT и других маркеров расширил использование ультразвука на ранних сроках беременности. Это расширение ультразвукового исследования в первом триместре привело к выявлению единичных или множественных пороков развития плода, что в некоторых случаях указывало на возможное наличие генетического синдрома. В главе 5 мы представили четыре возможных пути, которые приводят к выявлению аномалии развития плода в первом триместре. Эти четыре пути включают: (1) наличие очевидной структурной аномалии при ультразвуковом исследовании, (2) обнаружение утолщенного NT с последующим исследованием, приводящим к аномалии развития плода, (3) наличие положительного семейного анамнеза, приводящего к выявлению рецидива заболевания, и (4) обнаружение аномалии при детальном ультразвуковом исследовании. При отсутствии в семейном анамнезе генетического синдрома с аномалиями развития плода диагностика генетического синдрома de novo в первом триместре беременности является довольно сложной задачей. При выявлении совокупности сонографических аномалий во втором или третьем триместре беременности эксперт-сонолог обычно может предположить наличие определенного синдрома. Однако в первом триместре это более сложная задача, поскольку полное отображение всех сонографических признаков генетического синдрома редко наблюдается на ранних сроках беременности. Тем не менее, существует четыре способа диагностики синдромных состояний в первом триместре беременности:
- Наличие аномального кариотипа после инвазивной диагностической процедуры, такой как трисомия, триплоидия, моносомия X и большие несбалансированные транслокации, делеции и дупликации.
- Наличие микроделеций и микродупликаций, выявляемых либо с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), либо с помощью сравнительной геномной гибридизации (CGH или микрочип).
- Моногенные заболевания выявляются путем выборочного молекулярно-генетического исследования особого состояния или с использованием секвенирования следующего поколения.
- Генетические синдромы с “ассоциацией” или “последовательностью”, не имеющие или еще не определенные молекулярно-генетические предпосылки.
Аномальный кариотип, Делеции, Дупликации
Если аномалия обнаруживается при ультразвуковом исследовании, авторы считают, что не рекомендуется предлагать тест NIPT, поскольку это скрининговый тест, который позволит пропустить некоторые существенные хромосомные аномалии.18 Инвазивное диагностическое тестирование, такое как забор ворсин хориона (CVS). Традиционный кариотипический анализ выявит наличие крупных сбалансированных или несбалансированных транслокаций (Рис. 6.33), редких мозаичных трисомий, маркерных хромосом и изохромосом (рис. 6.34 и 10.19) в дополнение к числовым хромосомным аномалиям. Крупные хромосомные делеции также могут быть выявлены при традиционном анализе кариотипа, как и в большинстве делеций 4p- (синдром Вольфа-Хиршхорна) (Рис. 6.35) или делеции 18p- (синдром Де Груши) (рис. 6.36). Небольшие делеции, называемые микроделециями, такие как 22q11 (синдром Диджорджа), обычно слишком малы, чтобы быть идентифицированными этим методом (рис. 11.6). Микроделеции можно обнаружить с помощью FISH, когда есть подозрение на такое состояние (например, FISH на делецию 22q11 при конотрункальных аномалиях) или путем исследования всей хромосомы с помощью CGH или микрочипа. Этот метод ХГЧ в последнее время стал популярным, несмотря на его стоимость и ограничения. Некоторые центры предлагают CGH в качестве генетического тестирования первой линии после CVS или амниоцентеза, в то время как другие ограничивают его использование подозрением на дисбаланс ДНК или в качестве теста второй линии после анализа нормального кариотипа. Недавние исследования показывают, что CGH выявляет дополнительные 6% хромосомных аномалий по сравнению с анеуплоидиями при беременностях с пороками развития плода.21,22
Рисунок 6.34: А: Утолщение затылочной области (4,7 мм) у плода на 11 неделе беременности. B: Соответствующая осевая плоскость головки и C — это 3D-ультразвук в поверхностном режиме. Обратите внимание на утолщенную полупрозрачность затылка (NT) в B и в C, показанную как прозрачное утолщение в спинной части плода (стрелки). На данном этапе других аномалий обнаружено не было. Забор ворсинок хориона при длительном культивировании клеток выявил тетрасомию 9р. |
Моногенные заболевания и другие синдромные состояния
Многие аномалии плода, выявленные в первом триместре беременности, также могут быть вызваны врожденным заболеванием моногенного происхождения (например, аномалиями скелета , аномалиями центральной нервной системы, связанными с цилиопатиями, поликистозными заболеваниями почек и другими) и могут не выявляться с помощью ХГЧ. В этих случаях необходимо знание типичных сонографических характеристик, чтобы провести тест на наличие конкретного задействованного гена (ов). В последнее время все чаще используются селективные панели для выявления генетических заболеваний, и в будущем более широко будет использоваться секвенирование экзонов или генома следующего поколения. До этого времени опытные сонографы и сонологи должны ознакомиться с аномалиями развития плода в первом триместре беременности, которые обычно связаны с моногенным типом наследования.
Рисунок 6.35: Эта 40-летняя беременная женщина была направлена на скрининг в первом триместре беременности. Была измерена прозрачность затылка (NT) 3 мм (звездочка) вместе с отсутствием носовой кости (стрелка), как показано на A. У B также была обнаружена аберрантная правая подключичная артерия (ARSA) с ходом позади трахеи (T). У нас было высокое подозрение на трисомию 21. При длительном культивировании клеток из образца ворсин хориона выявлена делеция 4p- (красная стрелка). Дистальная часть короткого плеча хромосомы 4 отсутствует. Имейте в виду, что неинвазивное пренатальное тестирование в таком состоянии не позволило бы установить диагноз. |
Возможность предположить наличие возможной связи аномалии плода с моногенным типом наследования зависит от опыта врача и типов аномалий плода. Например, относительно легко поставить диагноз синдрома Меккеля-Грубера (рис. 8.21, 13.30 и 13.31) при наличии затылочного энцефалоцеле и полидактилии в первом триместре. Синдром Нунана предполагается, когда заметно утолщенный NT ассоциируется с нормальным кариотипом и сохраняется во втором триместре (рис. 9.45). Диагностика моногенных синдромов затруднена, когда аномалии малозаметны, а выраженность сонографических маркеров в первом триместре неполная. В этом случае необходимы последующие ультразвуковые исследования в начале второго триместра. В двух случаях авторы наблюдали наличие короткой бедренной кости и полидактилии на 12-13 неделе беременности, а CVS выявил нормальный кариотип. Последующее ультразвуковое исследование на 15 неделе выявило короткие ребра, что позволило нам предположить наличие полидактилии коротких ребер или синдрома Эллиса-Ван Кревельда, а молекулярно-генетическое тестирование подтвердило диагнозы в обоих случаях (фиг. 14.18 и 14.22). Часто генетические заболевания диагностируются на ранних сроках беременности в результате рутинного скрининга или диагностического тестирования при наличии статуса носительства по материнской или отцовской линии и до выявления каких-либо сонографических маркеров. Примерами таких состояний являются муковисцидоз, туберозный склероз, хрупкий Икс, талассемия, серповидноклеточная болезнь, болезни накопления и другие. Существуют также ассоциации, такие как ассоциация ФАТЕРА, или аутосомно-рецессивные наследственные заболевания, такие как синдром Фринса (рис. 10.20), специфической генетической идентификации которых на сегодняшний день нет. В таблице 6.6 перечислены несколько генетических синдромов и состояний, которые авторы диагностировали в первом триместре беременности, вместе с соответствующими данными УЗИ, представленными в различных главах этой книги.
Подробное обсуждение ультразвуковых характеристик и генетического тестирования всех генетических синдромов выходит за рамки этой книги. Заинтересованных читателей отсылают к справочникам23 и интернет-сайтам, таким как Online Mendelian Inheritance in Man (www.OMIM.org) и Orphanet (www.orphanet.net).
 Рисунок 6.36: Ультразвуковое исследование в первом триместре на 13 неделе беременности, показывающее наличие алобарной голопрозэнцефалии (звездочка) у A, аномальное лицо у B и C, диспластические почки (K) у D, аномалии позвоночника (Vert.) у E и сжатые пальцы (стрелка) у F. Взятие ворсин хориона выявило делецию маленькой дужки хромосома 18 (красная стрелка). 18p-делеции обычно ассоциируются с голопрозэнцефалией, поскольку ген TGIF присутствует на коротком плече хромосомы 18, а также со спинномозговыми и другими аномалиями. Имейте в виду, что неинвазивное пренатальное тестирование в таком состоянии не позволило бы установить диагноз. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Таблица 6.6 • Генетические и синдромные состояния, представленные в этой книге вместе с соответствующими рисунками | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Синдром Беквита-Видеманна | Рисунок 12.18 | Кампомелическая дисплазия | Рисунок 14.23 | СИНДРОМ ЗАРЯДА | Рисунок 9.32 | Диастрофическая дисплазия | Рисунок 14.20 | Синдром Эллиса-Ван Кревельда | Рисунок 14.22 | Комплекс Бедренно-малоберцовая кость-локтевая кость (FFU) | Рисунки 14.25 и 14.32 | Синдром Фринса | Рисунок 10.20 | Дисплазия поганок | Рисунок 14.33 | Голопрозэнцефалия, аутосомно-доминантный несиндромный | Рисунок 8.30 | Синдром Жубера 14-го типа | Рисунок 8.22 | Синдром Меккеля-Грубера | Рисунки 8.21, 13.30, и 13.31 | Синдром Нунана | Рисунок 9.45 | Несовершенный остеогенез II типа | Рисунки 14.18 и 14.19 | Синдром коротких ребер-полидактилия | Рисунок 14.18 | Танатофорная дисплазия | Рисунок 14.21 | Ассоциация VACTERL-VATER | Рисунок 12.36 | Синдром Уокера-Варбурга | Рисунок 8.35 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром Беквита-Видеманна | Рисунок 12.18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Кампомелическая дисплазия | Рисунок 14.23 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
СИНДРОМ ЗАРЯДА | Рисунок 9.32 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Диастрофическая дисплазия | Рисунок 14.20 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром Эллиса-Ван Кревельда | Рисунок 14.22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Комплекс Бедренно-малоберцовая кость-локтевая кость (FFU) | Рисунки 14.25 и 14.32 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром Фринса | Рисунок 10.20 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Дисплазия поганок | Рисунок 14.33 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Голопрозэнцефалия, аутосомно-доминантный несиндромный | Рисунок 8.30 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром Жубера 14-го типа | Рисунок 8.22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром Меккеля-Грубера | Рисунки 8.21, 13.30, и 13.31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром Нунана | Рисунок 9.45 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Несовершенный остеогенез II типа | Рисунки 14.18 и 14.19 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром коротких ребер-полидактилия | Рисунок 14.18 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Танатофорная дисплазия | Рисунок 14.21 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ассоциация VACTERL-VATER | Рисунок 12.36 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Синдром Уокера-Варбурга | Рисунок 8.35 |