Сахарный диабет (СД) — очень распространенное заболевание, которым страдают примерно 2–6% населения в целом; общая заболеваемость растет во всем мире. В настоящее время это третье по распространенности заболевание и четвертая по значимости причина смертности от болезней в США. Предполагается, что к 2010 году число людей с СД превысит 350 миллионов. Около 10% больных СД страдают инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД). Синдром ИЗСД включает аномальный метаболизм глюкозы и специфические микрососудистые осложнения, включающие ретинопатию, нефропатию и нейропатию. Интенсивная инсулинотерапия улучшит контроль уровня глюкозы; тем не менее, у большинства пациентов со временем развиваются некоторые или все из этих вторичных осложнений.
В настоящее время СД является ведущей причиной почечной недостаточности и слепоты у взрослых, самой частой причиной ампутаций и импотенции, а также одним из ведущих хронических заболеваний детского возраста. Помимо последнего отчета о небольшом количестве пациентов из группы Эдмонтона о последовательных успешных трансплантациях аллогенных островковых клеток, 1 васкуляризированная трансплантация поджелудочной железы является единственным доступным лечением ИЗСД, которое может обеспечить независимость от инсулина, с нормогликемией и нормальными уровнями гликозилированного гемоглобина в течение длительного времени. как функционирует трансплантат.
В отличие от трансплантации других органов, трансплантация поджелудочной железы не считается операцией по спасению жизни, и реципиенты подвергаются пожизненной иммуносупрессии. Исследование по контролю и осложнениям диабета (DCCT) показало важность эугликемии в предотвращении и контроле прогрессирования осложнений. 2 – 4 Тем не менее, полностью нормальный гликозилированный гемоглобин можно получить только при трансплантации поджелудочной железы.
Первая трансплантация поджелудочной железы была проведена Келли и Лиллихей в Университете Миннесоты в 1966 году. В 1980-х годах разработки в области иммуносупрессивной терапии и хирургического лечения экзокринной секреции поджелудочной железы в сочетании с тщательным отбором кандидатов привели к значительному улучшению выживаемости как пациентов, так и трансплантатов. В 1990-х годах включение дополнительных новых агентов против отторжения в протоколы иммуносупрессии привело к дальнейшему снижению частоты острого отторжения.
Выбор пациента
Отбор пациентов для трансплантации поджелудочной железы включает комплексную мультидисциплинарную предтрансплантационную оценку с дополнительным обследованием, адаптированным к индивидуальному пациенту. В целом, оценка подтверждает диагноз ИЗСД, определяет способность пациента выдержать серьезную операцию, устанавливает отсутствие каких-либо критериев исключения и документирует осложнения на органах-мишенях для изучения влияния трансплантации поджелудочной железы на вторичные осложнения диабета.
Итоговые моменты:
Отбор пациентов для трансплантации поджелудочной железы должен включать следующее:
Объективные мероприятия по исключению необратимой ишемии сердца
Достижения в области технологий извлечения и сохранения органов сыграли важную роль в улучшении результатов трансплантации поджелудочной железы. Большинство североамериканских трансплантационных центров выбрали васкуляризированную трансплантацию поджелудочной железы с методом дренирования мочевого пузыря из сегмента двенадцатиперстной кишки в качестве процедуры выбора, но все большее число центров переходят на экзокринный дренирование в кишку, чтобы избежать метаболических и урологических осложнений, связанных с дренированием мочевого пузыря. Большинство трансплантаций поджелудочной железы выполняются в сочетании с одновременной трансплантацией почки от того же донора из срединного внутрибрюшинного доступа. Операция обычно длится от трех до пяти часов, в зависимости от того, переносится ли пациенту только поджелудочная железа или комбинированная одновременная трансплантация почки и поджелудочной железы (СКПТ). Большинство трансплантаций поджелудочной железы выполнено с применением стандартной техники эндокринного дренирования в большой венозный круг кровообращения (подвздошная вена) и экзокринного дренирования в мочевой пузырь ( рис. 13.1 ) . Новая методика дренирования эндокринного секрета в систему воротной вены в сочетании с энтеральным дренированием экзокринного секрета постепенно заменяет стандартную методику. Родная поджелудочная железа и почки реципиента не удаляются.
После операции пациент обычно проводит два-три дня в отделении интенсивной терапии и две-три недели в больнице. СКПТ связана с большей заболеваемостью, чем только трансплантация почки, главным образом из-за повторных операций, специфической заболеваемости поджелудочной железы, увеличения количества эпизодов отторжения и инфекций. 5 , 6
Рис. 13.1 Стандартная хирургическая техника одновременной трансплантации почки и поджелудочной железы
Отдаленный результат после трансплантации поджелудочной железы
Благодаря новым схемам иммуносупрессии и оптимизированной безопасной стандартизированной хирургической процедуре, которая свела к минимуму технические осложнения, связанные с экзокринной секрецией и тромбозом трансплантата, результаты васкуляризированной трансплантации поджелудочной железы значительно улучшились за последнее десятилетие. Годовая выживаемость пациентов для всех категорий — СКПТ, ПАКТ (поджелудочная железа после трансплантации почки) и ПТА (только трансплантация поджелудочной железы) — составляет 95%, при этом годовая выживаемость трансплантата поджелудочной железы после СКПТ составляет 85%, 74% после ПАКТ и 69% после ПТА. Годичная выживаемость трансплантата почки после СКПТ составляет 91 %. Отторжение составляет 18 % случаев неудач трансплантата в первый год после трансплантации поджелудочной железы. Общие средние показатели выживаемости трансплантата поджелудочной железы при комбинированной трансплантации почки и поджелудочной железы через один, три и пять лет составляют 83,6%, 72,9% и 65,5% соответственно. Результаты трансплантации поджелудочной железы часто обновляются, и их можно найти на сайте www.insulin-free.org./article/inp.htm .
Осложнения
Ранние осложнения
Осложнения могут возникнуть вскоре после трансплантации поджелудочной железы и включают хирургические осложнения, такие как тромбоз сосудов, утечка мочи, отторжение трансплантата, панкреатит аллотрансплантата и внутрибрюшная инфекция. Отторжение аллотрансплантата почки можно использовать для определения лечения пациентов с СКПТ, поскольку считается, что отторжение почечного трансплантата предшествует или параллельно отторжению поджелудочной железы. Техника дренирования мочевого пузыря позволила осуществлять прямой мониторинг экзокринной функции поджелудочной железы, а амилаза мочи и цитологические исследования использовались в качестве неинвазивных маркеров раннего отторжения.
Сосудистый тромбоз является наиболее частым осложнением, связанным с трансплантацией поджелудочной железы, с общей частотой около 12%, из которых 5% имеют артериальное и 7% венозное происхождение ( рис. 13.2 ) . Выявлено несколько донорских факторов риска тромбоза, в том числе пожилой возраст и сердечно-сосудистые заболевания. Факторами риска, связанными с хирургическим вмешательством, являются левосторонняя имплантация, реконструкция артерии и расширение воротной вены. Хирургические осложнения, связанные с экзокринным дренированием поджелудочной железы и панкреатитом аллотрансплантата, обычно возникают из-за технических ошибок (протечек или свищей) или инфекции, приводящей к скоплению жидкости, псевдокистам или абсцессам вокруг трансплантата поджелудочной железы. Рефлюкс-трансплантатный панкреатит, гематурия и кровотечение также являются довольно частыми осложнениями. Рекомендуется периоперационная антибактериальная профилактика имипенемом-циластатином отдельно или в сочетании с ванкомицином или антибиотиками, выбранными по результатам посева в двенадцатиперстной кишке, а также противогрибковая и противовирусная профилактика флуконазолом, нистатином или клотримазолом и ацикловиром или ганцикловиром. снизить частоту инфекционных осложнений. Частота повторных лапаротомий после трансплантации поджелудочной железы в США составляет 24-32%. Обычно это случается при внутрибрюшных инфекциях, тромбозах сосудов и несостоятельности анастомозов. Сообщалось о редких осложнениях после трансплантации поджелудочной железы, таких как мезентериальная артериовенозная фистула, свищ подвздошной артерии и мочевого пузыря, микотическая аневризма и разрыв артерии, дивертикулы уретры и цитомегаловирусный панкреатит.
Помимо этих хирургических осложнений, у реципиентов трансплантата поджелудочной железы могут также развиться урологические или метаболические осложнения из-за необычной физиологии трансплантированной поджелудочной железы и дренажа экзокринного секрета из мочевого пузыря. Часто наблюдаются инфекции мочевыводящих путей и химический цистит или уретрит, вызванные активацией ферментов поджелудочной железы. У некоторых пациентов могут развиться стриктура уретры, гематурия или перфорация мочевого пузыря или сегмента двенадцатиперстной кишки. Реципиенты трансплантата поджелудочной железы особенно подвержены метаболическому ацидозу и обезвоживанию из-за потери секрета поджелудочной железы, богатого натрием и бикарбонатом, в мочевыводящие пути. Недавние отчеты из нескольких центров показали, что кишечный дренаж позволяет избежать этих осложнений.
Рис. 13.2 . Нормальное цветное допплеровское изображение трансплантата поджелудочной железы, показывающее множественные мелкие сосуды внутри него. Спектральное допплеровское исследование одного из этих сосудов показывает нормальную форму артериального сигнала с низким сопротивлением. б Цветное допплеровское изображение, показывающее отсутствие кровотока в мелких сосудах внутри самой поджелудочной железы. Видна только главная питающая артерия. Спектральная допплерография показывает обратный диастолический кровоток в этом сосуде, что соответствует венозному тромбозу. Это подтвердилось на операции.
Итоговые моменты:
Послеоперационные осложнения после трансплантации поджелудочной железы могут включать:
Иммунологические:
Рецидив аутоиммунного процесса в трансплантированной поджелудочной железе
Отказ
Неиммунологические:
Тромбоз
Кровотечение
Панкреатит
Анастомотическая утечка
Сепсис
Панкреатический асцит
Панкреатический свищ
Первичная нефункциональность
Кишечная непроходимость, перфорация
Метаболический ацидоз
Уретрит, баланит, цистит
Поздние осложнения
Отдаленные осложнения трансплантации поджелудочной железы включают побочные эффекты хронической иммуносупрессии, гиперинсулинемию и прогрессирование диабетических осложнений. Хроническая иммуносупрессия связана с повышенным риском инфекций, злокачественных новообразований, таких как лимфома, и специфической лекарственной токсичности. Кортикостероиды и ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин и такролимус, связаны с резистентностью к инсулину, гипертонией и пагубными изменениями в липидном обмене, которые могут привести к ускорению атеросклероза.
Трансплантация поджелудочной железы может обеспечить эугликемическое инсулино-независимое состояние сразу после операции; однако диабетическая ретинопатия может не улучшиться даже после достижения контроля уровня глюкозы. Данные DCCT продемонстрировали, что нефропатию также можно предотвратить, а нейропатию можно обратить вспять путем улучшения контроля уровня глюкозы. Атеросклеротическое заболевание сосудов является наиболее распространенной причиной заболеваемости и смертности после трансплантации паренхиматозных органов. У большинства реципиентов трансплантата поджелудочной железы качество жизни улучшается. Сюда входят возможности социального взаимодействия, способность вернуться к работе, повышенный уровень энергии и психологическое благополучие.
Специфическая иммуносупрессия при трансплантации поджелудочной железы
Традиционно считалось, что дополнительная нагрузка на поджелудочную железу приведет к большей предрасположенности к отторжению, и поэтому потребуется более тяжелый режим иммуносупрессии, чем при одной трансплантации почки. Существует также уникальная восприимчивость аллотрансплантата поджелудочной железы к диабетогенному действию некоторых иммунодепрессантов, в то время как пересаженная поджелудочная железа продолжает оставаться восприимчивой к рецидивам аутоиммунных заболеваний. Большинство центров трансплантации поджелудочной железы традиционно применяют четырехкратную медикаментозную иммуносупрессию с индукцией анти-Т-лимфоцитов с использованием либо моноклональных (ОКТ3), либо поликлональных (анттимический глобулин или антилимфоцитарный глобулин) антител. Поддерживающая иммуносупрессия включает тройную терапию, состоящую из ингибитора кальциневрина (циклоспорин или такролимус), антиметаболита (азатиоприн или микофенолата мофетил) (ММФ, Селл-Септ) и кортикостероидов. Этот традиционный взгляд на иммуносупрессивную терапию при трансплантации поджелудочной железы в настоящее время пересматривается. Более того, появление новых иммунодепрессантов предоставило клиницистам более широкий выбор терапии против отторжения.
Поддерживающая терапия при трансплантации поджелудочной железы предполагает использование тройной лекарственной терапии, состоящей из каждой колонки. Каждая колонка представляет собой иммуносупрессивную схему. Тенденция заключается в том, чтобы избегать использования антител для индукции. Даклизумаб (Зенапакс) и базиликсимаб (Симулект) представляют собой недавно появившиеся антитела против IL-2. ММФ, микофенолата мофетила, циклоспорин или такролимус, кортикостероиды и антиметаболиты, такие как азатиоприн или ММФ. С 1980-х до середины 1990-х годов практически всем пациентам, перенесшим трансплантацию поджелудочной железы, применялся циклоспорин (Санд-иммун). За последние несколько лет новая форма микроэмульсии циклоспорина (Неорал) заменила первоначальную форму. Новый состав явно продемонстрировал улучшенный фармакокинетический профиль и имеет фармакоэкономические и иммунологические преимущества; однако нет никаких доказательств того, что он улучшает выживаемость трансплантата поджелудочной железы.
Такролимус является ингибитором кальциневрина, подобным циклоспорину, который обеспечивает высокоспецифичную и обратимую блокаду кальциневрина в Т-лимфоцитах, что приводит к ингибированию транскрипции IL-2 в ядре и предотвращению активации Т-хелперных клеток. Такролимус получил широкое распространение при трансплантации паренхиматозных органов в качестве основного и спасательного агента с конца 1980-х годов и стал доступен для использования в протоколах иммуносупрессии при трансплантации поджелудочной железы в 1994 году. Дополнительным преимуществом этого препарата является его стероидсберегающий эффект при полной отмене стероидов. возможно у 60% реципиентов почечного аллотрансплантата. В последние годы увеличилось использование такролимуса при всех категориях трансплантации (СКПТ, ПАКТ, ПТА). При сравнении такролимуса с циклоспорином показатели выживаемости трансплантатов в течение одного года были одинаковыми для реципиентов трансплантатов SKP и PTA. Для реципиентов PAKT годовая выживаемость трансплантатов была лучше при приеме такролимуса, чем при приеме циклоспорина (84% против 65%). Брюс и др.7 сообщили о своем опыте применения циклоспорина/ММФ/преднизолона и такролимуса/ММФ/преднизолона при 51 последовательной трансплантации СПК и обнаружили, что циклоспорин/ММФ/преднизолон был лишь незначительно более эффективным, чем циклоспорин/азатиоприн/преднизон, тогда как режим такролимуса показал превосходные результаты при одном Выживаемость пациентов, поджелудочной железы и почек составляет 97%, 94% и 97% соответственно.
Внедрение такролимуса также возродило интерес к трансплантации одиночной поджелудочной железы как варианту лечения пациентов с нестабильным диабетом и функционирующей почкой. В отличие от результатов СКПТ (выживаемость трансплантата около 75-90% через 1 год), результаты только трансплантации поджелудочной железы остаются плохими (около 50% через 1 год). Бартлетт и др. 8 в знаковом исследовании показали, что использование такролимуса и чрескожной биопсии поджелудочной железы для диагностики отторжения на ранней стадии может увеличить выживаемость трансплантата до 90,1% по сравнению с 53,4% в группе циклоспорина.
Большинство трансплантаций поджелудочной железы по-прежнему выполняются с использованием индукции антилимфоцитов либо моноклональными антителами ОКТ3, либо поликлональными препаратами, такими как антитимический глобулин. В последние годы наблюдается общее снижение использования индукционной терапии антителами с 90% в период 1987-1993 гг. до 82% трансплантаций поджелудочной железы, выполненных в 1994-1998 гг. За последнее десятилетие использование поликлональных агентов снизилось с 61% до 33%, а использование ОКТ3 увеличилось с 27% до 49%. Антитела обычно вводятся внутривенно во время процедуры трансплантации или сразу после операции, чтобы обеспечить иммуносупрессивный эффект и отсрочить введение потенциально нефротоксичных соединений.
Пациенты обычно получают 5-14-дневный курс индукционной терапии. OKT3, безусловно, является наиболее изученным из них. Эффект первой дозы часто вызывает лихорадку, озноб, тахикардию, желудочно-кишечные расстройства, бронхоспазм, а также повышение или снижение артериального давления; может потребоваться корректировка дозировки. Хотя добавление антилимфоцитарного агента обеспечивает усиление иммуносупрессии в раннем посттрансплантационном периоде, оно связано с дополнительными затратами и побочными эффектами.
Исследователи недавно сообщили, что новые мощные иммунодепрессивные соединения — такролимус в сочетании с ММФ или азатиоприном — и стероиды без индукции антител могут достигать результатов, аналогичных традиционным препаратам антител у реципиентов SPKT. Годичная выживаемость трансплантата поджелудочной железы при СКПТ без индукции анти-Т-лимфоцитов составляет 85%, что аналогично схемам лечения, использующим индукцию поликлональных или моноклональных антител. Однако индукция анти-Т-клеток по-прежнему связана с превосходной выживаемостью трансплантата поджелудочной железы в категориях PAKT и PTA ( таблица 13.1 ) .
Таблица 13.1 Иммунодепрессанты , применяемые при трансплантации поджелудочной железы
Такролимус
Даклизумаб/басиликсимаб
ОКТ3 или АТГ
Преднизолон
Циклоспорин/такролимус
Циклоспорин/такролимус
ММФ
ПреднизолонММФ
ПреднизолонММФ
Трансплантация клеток островков поджелудочной железы
Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы, возможно, является наиболее логичным подходом к восстановлению гомеостаза у пациентов с диабетом. Тем не менее, существует ряд проблем, которые необходимо преодолеть, включая ограниченное снабжение островковой тканью человека, неблагоприятные эффекты современных иммуносупрессивных протоколов, проблемы первичного нарушения функции, отторжения и рецидива заболевания. В различных центрах по всему миру проводились многочисленные клинические испытания аллотрансплантатов островковых клеток человека. По данным Международного реестра трансплантации островковых клеток, к декабрю 1998 г. во всем мире было выполнено 407 аллотрансплантатов взрослых островков. Детальный анализ (наблюдение в течение одного года), проведенный на 200 пациентах с СД 1-го типа, отрицательных до трансплантации, с СД 1 типа, перенесших трансплантацию в период с 1990 по 1997 год, показал, что годовая выживаемость пациентов и аллотрансплантатов составила 96% и 35% соответственно. Определение выживаемости трансплантата заключалось в производстве C-пептида de novo; однако только 8% реципиентов были инсулинонезависимыми в течение одного года. Самая продолжительная продолжительность функционирования островкового аллотрансплантата, определяемая по продукции С-пептида, в настоящее время составляет более восьми лет, при этом независимость от инсулина сохраняется более 5 лет. Последние результаты трансплантации островков поджелудочной железы можно найти на сайте www.med.uni-giessen.de/itr .
Анализ результатов и данных, представленных в реестр, показал, что следующие переменные имеют решающее значение для общего успеха трансплантации островковых клеток:
— Время консервации органа должно быть не более восьми часов.
— Минимальное количество 6000 IE/кг (IE = эквиваленты островков, условное выражение объема островковой ткани).
— Антилимфоцитарные антитела (антитимический или антилимфоцитарный глобулин), вводимые во время индукции.
— Место внутрипеченочной трансплантации (воротная вена) для имплантации островков.
Группа из Университета Гиссена добилась значительно лучших результатов, что было связано со следующими дополнительными факторами: полное парентеральное питание и введение инсулина для метаболического отдыха островков, а также введение никотинамида и пентоксифиллина для предотвращения первичного нарушения функции. Через год 30% их пациентов достигли независимости от инсулина. Хотя общие результаты не обнадеживают, поскольку лишь немногие пациенты достигают независимости от инсулина, необходимо подчеркнуть два момента. Во-первых, у многих пациентов, у которых наблюдается выработка С-пептида, но не достигается независимость от инсулина, HbA 1c можно нормализовать с помощью лучшего метаболического контроля, чем при использовании только экзогенного инсулина. Полученные результаты значительно лучше, чем результаты, достигнутые при интенсивном лечении инсулином, согласно определению исследовательской группы DCCT. Более того, несмотря на улучшение контроля, в отличие от исследования DCCT, гипогликемии не наблюдалось. И это несмотря на постепенное снижение функции аллотрансплантата, о чем свидетельствует снижение реакции C-пептида во время тестов Sustacal (стандартизированная пероральная провокация глюкозой) в течение шестилетнего периода. Совсем недавно группа в Эдмонтоне показала, что, используя протокол иммуносупрессии без стероидов, они смогли достичь 100% успеха у семи пациентов с диабетом в течение года.1 Другие центры пытаются воспроизвести эти результаты.
Будущие направления
Тонкоигольная аспирационная биопсия пересаженной поджелудочной железы для диагностики отторжения привела к улучшению выживаемости трансплантата, и хирурги все чаще используют более физиологичные процедуры портального и энтерального дренажа при трансплантации поджелудочной железы. Стратегии иммуносупрессии будут развиваться для достижения контроля отторжения при минимизации повреждения аллотрансплантата и риска для пациента. Кроме того, новые схемы лечения должны решать не только проблему специфической токсичности лекарств, но и долгосрочные экономические, метаболические последствия и качество жизни. Трансплантация поджелудочной железы останется важной альтернативой в лечении пациентов с диабетом до тех пор, пока не будут разработаны другие стратегии, которые смогут обеспечить равный гликемический контроль с меньшей иммуносупрессией и общей заболеваемостью (см. сводные положения ниже). Предпринимаются новые стратегии создания толерантности, такие как использование донорского костного мозга вместе с трансплантацией поджелудочной железы.
Итоговые моменты:
Влияние трансплантации поджелудочной железы на обмен веществ и вторичные осложнения диабета включает следующее:
Уровень сахара в крови стабильно в норме
Ранняя трансплантация может предотвратить возникновение вторичных осложнений диабета. Влияние на установленные поражения неясно.
Нейропатия явно улучшается у большинства пациентов.
После трансплантации почки предотвращается рецидив диабетической нефропатии в новой почке.
