Ультразвуковые особенности фетальных синдромов

Краткое описание

• Инфекции у матерей, 542
  • Цитомегаловирусная инфекция плода, 542
  • Фетальная парвовирусная инфекция B19, 543
  • Синдром краснухи плода, 544
  • Фетальный сифилис, 545
  • Синдром токсоплазмоза плода, 546
  • Опоясывающая ветряная оспа плода, 547
• Тератогены, 548
  • Фетальный алкогольный синдром / Влияние алкоголя на плод, 548
  • Синдром вальпроевой кислоты плода, 550
  • Фетальный синдром варфарина, 551
  • Диабет матери / Синдром каудальной регрессии, 551
• Центральная нервная система, 553
  • Синдром Айкарди, 553
  • Синдром Меккеля, 554
  • Лиссэнцефалия, 556
  • Септооптическая дисплазия, 557
  • Туберозный склероз, 558
  • Синдром L1, 560
• Череп / лицо, 561
  • Краниосиностозы, 561
  • Лицевые аномалии, 566
• Опорно-двигательный аппарат , 573
  • Дисплазии скелета
  • Другие летальные дисплазии скелета, 580
  • Аномалии позвоночника, 583
  • Аномалии верхних конечностей, 585
  • Аномалии нижних конечностей, 589
• Грудная клетка, 590
  • Синдром врожденной высокой обструкции дыхательных путей, 590
  • Синдром Корнелии де Ланге, 592
  • Синдром Доннаи-Барроу, 592
  • Синдром Фринса, 592
  • Синдром Паллистера-Киллиана, 593
  • Синдром ятагана, 594
• Сердце, 594
  • 22q11.2 Синдром делеции, 595
  • Синдром Алажилля, 596
  • Синдром ЗАРЯДА, 597
  • Синдромы гетеротаксии, 598
  • Синдром Холта-Орама, 601
  • Синдром Нунана, 601
  • Пенталогия Кантрелла, 603
  • Туберозный склероз, 605
• Желудочно-кишечный тракт / Брюшная стенка, 605
  • Заболевания желудочно-кишечного тракта, 605
  • Дефекты брюшной стенки, 607
• Мочеполовой тракт, 611
  • Аномалии почечного тракта, 611
  • Генитальные аномалии, 613
• Аномальные движения плода, 613
  • Синдром Антли-Бикслера, 613
  • Синдром каудальной регрессии, 613
  • Врожденный ихтиоз, 613
  • Врожденные миастенические синдромы, 614
  • Врожденная миотоническая дистрофия 1-го типа, 614
  • Акинезия плода, 615
  • Синдром Фримена-Шелдона, 617
  • Синдром Прадера-Вилли, 617
• Чрезмерный рост плода, 618
  • Синдром Баннаяна-Райли-Рувалкабы, 618
  • Синдром Беквита-Видемана, 607
  • Синдром Клиппеля-Треноне, 619
  • Синдром мегалэнцефалии-Полимикрогирии-полидактилии-гидроцефалии, 619
  • Синдром Перлмана, 620
  • Синдром Протея, 620
  • Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля, 621
  • Синдром Сотоса, 622
  • Синдром Уивера, 622
• Ограничение роста плода, 623
  • Синдром Рассела-Сильвера, 623
  • Синдром Секкеля, 623
• Синдромы микроделеции, 624
  • Удаление 4p (синдром Вольфа-Хиршхорна), 624
  • Удаление 5p (синдром Cri du Chat), 625
  • Удаление 11q (синдром Якобсена), 625
  • Удаление 22q11.2 (синдром Диджорджа), 626
• Метаболические синдромы, 626
  • Синдром Нейлаксовой, 626
  • Синдром Смита-Лемли-Опица, 626
  • Синдром Зеллвегера, 627
• Другие пороки развития, 628
  • Последовательность амниотических полос, 628
  • Ассоциация VACTERL, 631

Краткое изложение ключевых моментов

• • 

Врожденные аномалии могут возникать изолированно или указывать на более обширный основной процесс.

• • 

Наличие врожденной аномалии должно побудить к тщательной оценке других аномалий и рассмотрению вопроса о дополнительной расширенной визуализации плода.

• • 

При подозрении на глобальный процесс, лежащий в основе заболевания, показано генетическое тестирование и следует привлечь генетика или генетического консультанта.

• • 

Благодаря достижениям молекулярной диагностики синдромы плода легче диагностируются с помощью как хромосомных микрочипов, так и технологий секвенирования следующего поколения.

• • 

Когда синдромы плода диагностируются внутриутробно, многопрофильная команда должна оказывать помощь в консультировании и координации ухода за будущими родителями.

• • 

Подтверждение генетических изменений, лежащих в основе наблюдаемых аномалий плода, может помочь в постановке диагноза, а также предоставить информацию, важную для будущего репродуктивного планирования.

Внутриутробно врожденную аномалию подозревают, когда изображения органа плода отличаются от ожидаемого развития для данного гестационного возраста. Врожденная аномалия может быть результатом порока развития (врожденно ненормального процесса развития), деформации (нормального развития под воздействием внешних факторов), деструкции (разрушения ранее нормальных тканей) или дисплазии (аномальной организации клеток в тканях, которая может нарушать работу более чем одного органа) ( рис. 16-1 ). Всякий раз, когда присутствует одна врожденная аномалия, следует проводить тщательный поиск других аномалий и необычных результатов (например, ускоренного или ограниченного роста плода, аномального уровня амниотической жидкости, измененных движений плода). Дополнительные методы визуализации могут быть полезны для завершения полной оценки состояния плода, включая трехмерные (3D) ультразвуковые исследования, доплеровские опросы и магнитно-резонансную томографию плода (МРТ).

РИСУНОК 16-1

Ошибки морфогенеза.

(От Найхана В.Л.: Структурные аномалии: системный подход к диагностике. Клинический симптом 42 (2): 1-32, 1990, таблица 1, использовано с разрешения ©CIBA-GEIGY.)

Наличие врожденных аномалий должно побуждать к рассмотрению лежащих в их основе глобальных нарушений, особенно при наличии нескольких результатов визуализации. Множественные результаты могут быть результатом последовательности, синдрома или ассоциации. В определенной последовательности группа аномалий вызвана начальным пороком развития, деформацией или разрывом (например, последовательность околоплодных вод). При синдроме группа аномалий является результатом лежащей в основе генетической причины и патогенетически связана (например, синдром Дауна). В ассоциации данный набор аномалий встречается вместе чаще, чем может быть объяснено случайностью, и неизвестно, что конкретные аномалии являются результатом последовательности или синдрома (например, ассоциация VACTERL [ v аномалии позвоночника, a конечная атрезия, c аномалии сердца, t рачепищеводный свищ или e атрезия грудной клетки, r аномалии пищеварения / мочевыделительной системы и l дефект imb]). .

Поскольку технологии молекулярной диагностики стали более совершенными и доступными, синдромы плода легче диагностировать как в пренатальных, так и в послеродовых условиях. Внутриутробно, при выявлении врожденной аномалии, хромосомный микрочип теперь рекомендуется в качестве теста первой линии. В дополнение к анеуплоидии, хромосомный микрочип позволяет выявлять синдромы микроделеции и микродупликации и приводит к выявлению примерно на 5% большего количества цитогенетических аномалий, чем можно увидеть только по обычному кариотипу ( рис. 16-2 ). Однако многие синдромы представляют собой нарушения с одним геном, и цитогенетическое тестирование с использованием как кариотипа, так и хромосомного микрочипа будет нормальным. Для многих из этих нарушений теперь доступно индивидуальное тестирование генов и тестирование панели генов. Стоимость и время получения результатов анализа ДНК плода внутриутробно по-прежнему остаются серьезным препятствием для многих синдромов, заподозренных при пренатальной визуализации. Врач пренатальной диагностики должен тесно сотрудничать с поставщиками услуг по уходу за новорожденными, чтобы обеспечить завершение генетического обследования.

РИСУНОК 16-2

Примеры геномных дисбалансов, выявленных с помощью хромосомного микрочипа, но не кариотипирования. A, Делеция размером 10,9 Мб, включающая более 60 генов. Удаление включает область синдрома Вильямса-Бойрена в области хромосомы 7q11. Стрелка указывает на удаленную хромосому, которая была обнаружена при ретроспективном анализе срезов с G-полосами. B, Дублирование размером 7,2 Мб на длинном плече хромосомы 11. Опять же, стрелка указывает на хромосому, которая имеет дублирование, обозначенное более темной G-положительной полосой.

(От Миллера Д.Т., Адама М.П., Арадхьи С. и др.: Согласованное утверждение: хромосомный микрочип является клинико-диагностическим тестом первого уровня для лиц с отклонениями в развитии или врожденными аномалиями. Am J Hum Genet 86(5):749-764, 2010.)

На следующих страницах мы рассматриваем синдромы плода, которые потенциально можно обнаружить на основе результатов пренатальной визуализации, и группируем их по характерным признакам (либо пораженная система организма, либо какой-либо другой признак, такой как изменение роста или движений плода). Обзор не является исчерпывающим, но служит для освещения синдромов плода, с которыми обычно сталкиваются сонологи и сонографисты, и представляет соответствующие результаты визуализации и генетику. Синдромы плода часто становятся предметом первоначального клинического внимания на основе скрининговой пренатальной ультразвуковой визуализации; дальнейшая визуализация с помощью 3D-сонографии и МРТ плода (особенно для оценки состояния центральной нервной системы [ЦНС]) может помочь выявить дополнительные признаки. Другие специальности, включая генетику, медицину матери и плода и педиатрические узкие специальности (например, кардиологию, хирургию), могут затем помочь в специализированном тестировании, акушерском уходе и послеродовом планировании пациенток, продолжающих беременность. Эти специалисты могут дать родителям четкое представление о предполагаемом процессе и сообщить о времени и сложностях постановки конкретного диагноза плоду или ребенку.

Учитывая быстрое развитие генетического тестирования, участие команды генетиков особенно важно для обеспечения проведения наиболее подходящего диагностического тестирования либо в пренатальный, либо в послеродовой период. Для многих заболеваний с одним геном были идентифицированы множественные причинные мутации в пределах одного гена. Иногда мутация может быть уникальной или “частной” для самой семьи. Завершение генетических исследований обеспечивает не только подтверждение диагноза, но и возможность для семьи использовать полученную информацию при планировании репродуктивной деятельности в будущем.

Инфекции у матерей

Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция плода

Определение

Внутриутробная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция плода — это врожденное заболевание, характеризующееся водянкой, асцитом и вентрикуломегалией, вызванное трансплацентарной передачей ЦМВ плоду. Вирус группы герпеса с двухцепочечной ДНК вызывает легкую инфекцию или заболевание типа мононуклеоза у молодых здоровых взрослых, хроническое заболевание у пожилых людей и врожденную инфекцию от легкой до тяжелой степени. Врожденная инфекция в основном вызвана первичной инфекцией матери.

Синоним

Цитомегаловирусная инфекция плода также известна как врожденная цитомегаловирусная инфекция.

Этиология

Причиной инфекции является цитомегаловирус (вирус группы герпеса с двухцепочечной ДНК).

Частота встречаемости

Врожденная ЦМВ-инфекция встречается примерно в 1% всех родов и является наиболее распространенной врожденной инфекцией. Внутриутробная передача ЦМВ происходит примерно в 40% случаев инфекций, и примерно у 10% живорожденных младенцев наблюдаются симптомы заболевания во время рождения и позже.

Диагностика

ЦМВ-инфекцию, а также другие врожденные инфекции следует подозревать при обнаружении неиммунной водянки. Другие наводящие на размышления находки включают внутричерепные кальцификации и внутричерепные кровоизлияния, микроцефалию, атрофию головного мозга, аномальную перивентрикулярную эхогенность, интрапаренхиматозные очаги, вентрикуломегалию, внутрижелудочковые спайки, перивентрикулярные псевдокисты, бороздчатые и извилистые аномалии, гипопластию мозолистого тела, аномалии мозжечка и большой цистерны, признаки васкулопатии полосатых артерий, спленомегалию, хориоретинит, закупорка овального отверстия, признаки правосторонней перегрузки сердца из-за преждевременного закрытия, асцит, гиперэхогенный кишечник, задержка роста плода и маловодие. Большинство признаков можно выявить с помощью сонографии’ начиная примерно с 20 недель беременности. При подтверждении инфекции у матери следует проводить анализ амниотической жидкости на полимеразную цепную реакцию (ПЦР). ПЦР-тестирование образцов для амниоцентеза следует проводить с интервалом в 6 недель после постановки диагноза инфекции у матери, оно наиболее чувствительно после 21 недели беременности. Диагноз также может быть поставлен путем гистологического исследования типичных включений в биоптатах или аутопсийных образцах. Очаговое перивентрикулярное повышение эхогенности, связанное с умеренной вентрикуломегалией, без каких-либо нарушений органогенеза головного мозга или изменений биометрии головного мозга в третьем триместре беременности, следует рассматривать как маркер энцефалита после ЦМВ-инфекции. МРТ плода является полезным дополнением при оценке внутриутробной инфекции ЦМВ.

Патогенез

Точный способ трансплацентарного проникновения неизвестен. Вирус размножается в тканях плода, вызывая воспаление, некроз тканей и дисфункцию органов. ЦМВ-гепатит у новорожденного может сопровождаться интенсивной воспалительной реакцией, вовлекающей портальные триады. В этих случаях также наблюдаются дольковые нарушения, дегенерация гепатоцитов и холестаз. Причина асцита при врожденной ЦМВ-инфекции не установлена. Способствующие факторы могут включать низкий уровень сывороточного белка из-за дисфункции печени и портальной непроходимости в результате перипортального воспаления.

Сопутствующие аномалии

Изолированный асцит редко обнаруживается у плодов с ЦМВ-инфекцией, но может иметь место. В сочетании с классическими признаками могут быть обнаружены поражения сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), опорно-двигательного аппарата и глаз. Петехии, нейросенсорная тугоухость и нарушение интеллектуального развития также могут возникнуть после рождения.

Дифференциальная диагностика

Поскольку асцит часто является первым проявлением водянки, дифференциальный диагноз асцита плода по существу такой же, как и при генерализованной водянке, которая включает в себя множество врожденных инфекций. Следует учитывать состояния, сопровождающиеся внутричерепными кальцификатами (такие как туберозный склероз), гиперэхогенным поражением кишечника (муковисцидоз и синдром Дауна) и гепатомегалией (первичное заболевание печени или экстрамедуллярное кроветворение).

Прогноз

В целом, новорожденные с симптоматической ЦМВ-инфекцией выживают плохо, уровень неонатальной смертности составляет 5%, а от 50% до 60% выживших страдают тяжелыми длительными неврологическими заболеваниями. ЦМВ-гепатит у выживших обратим, но ожидаемыми долгосрочными последствиями являются умственная отсталость, двигательный дефицит и потеря слуха. Поздние последствия, такие как нейросенсорная тугоухость и нарушения развития нервной системы, наблюдаются у 10-15% младенцев, у которых при рождении отсутствуют симптомы. Детская неврологическая заболеваемость связана со степенью антенатальной вентрикуломегалии и, когда она превышает 15 мм, связана с увеличением аномалий неврологического развития. Обычное ультразвуковое исследование не исключает возможности появления симптомов у новорожденного или долгосрочных осложнений.

Риск рецидива

Учитывая, что вирусная инфекция повышает иммунитет у большинства пациенток, теоретический риск повторного заражения при другой беременности невелик.

Руководство

Прерывание беременности может быть предложено до жизнеспособности. Если выбрано продолжение беременности, рекомендуется проводить ультразвуковые исследования каждые 2-4 недели для наблюдения за задержкой роста, водянкой и другими проявлениями у плода. Не было показано, что противовирусные препараты снижают частоту перинатальной передачи. В настоящее время проводятся испытания по лечению беременных женщин с ЦМВ-инфекцией на ранних сроках беременности гипериммуноглобулиновой терапией.

РИС . 16-3

Сонограмма плода во втором триместре беременности с доказанной цитомегаловирусной инфекцией. Видны кальцификации печени ( стрелки ), а также асцит плода ( звездочка ).

Фетальная парвовирусная инфекция B19

Определение

Заражение парвовирусом В19 вызывает инфекционную эритему и является распространенным детским заболеванием, характеризующимся выражением лица “пощечина” и кружевной эритематозной сыпью на туловище и конечностях. У пациентов могут наблюдаться системные симптомы, предшествующие появлению сыпи, включая артропатию.

Синоним

Фетальная парвовирусная инфекция B19 также известна как пятая болезнь.

Этиология

Острая виремия, вызванная парвовирусом В19 у матери, приводит к трансплацентарному переносу вируса В19 и последующей инфекции плода.

Частота встречаемости

Острая парвовирусная инфекция B19 встречается у 3-4% беременных женщин, при этом самые высокие показатели инфицирования среди школьных учителей и работников детских садов. Примерно от 35% до 53% беременных женщин имеют иммунитет к предшествующей инфекции.

Патогенез

Интервал между инфицированием матери и водянкой плода составляет около 3 недель, и 93% случаев водянки плода возникают в течение 8 недель после постановки диагноза матери. Острая инфекция может привести к потере плода или водянке плода. Водянка возникает из-за того, что парвовирус В19 преимущественно поражает быстро делящиеся клетки и цитотоксичен по отношению к предшественникам эритроцитов плода, что в некоторых случаях приводит к тяжелой анемии плода и последующему водянке. Парвовирус B19 также может поражать клетки миокарда и вызывать миокардит; эта инфекция также может инициировать апоптоз в клетках. Риск водянки выше, если инфекция возникает в первой половине беременности. Водянка может либо привести к быстрой гибели плода, либо пройти спонтанно (хотя скорость спонтанного разрешения неизвестна).

Сопутствующие аномалии

В отчетах о случаях были отмечены другие врожденные аномалии, включая аномалии зрения, гидроцефалию, расщелину губы / неба, перепонки суставов, аномалии опорно-двигательного аппарата, гепатоцеллюлярное повреждение, миокардит, врожденную кардиомиопатию и миозит.

Диагностика

Острая парвовирусная инфекция матери может быть диагностирована на основании положительных серологических результатов IgM; IgM может быть обнаружен через 10 дней после заражения и может сохраняться в течение 3 месяцев или дольше. Однако IgM может быть ложноотрицательным, и поэтому неспособность обнаружить антитела к IgM не исключает инфицирования B19. Парвовирус B19 IgG развивается через несколько дней после IgM и указывает на перенесенную инфекцию. Виремия B19 у матери также может быть подтверждена с помощью ПЦР с повышенной чувствительностью. Парвовирусные инфекции плода могут быть подтверждены с помощью ПЦР на ДНК B19 в амниотической жидкости.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие состояния, приводящие к неиммунному водянке у плода.

Прогноз

Риск гибели плода в значительной степени ограничен инфекциями, вызванными парвовирусом В19, диагностированными в первой половине беременности (13% в первом триместре, 9% с 13 по 20 неделю и <1% после 20 недели). Внутриматочное переливание крови плодам с гидропатией улучшает прогноз. В дополнение к анемии плода может возникнуть тяжелая тромбоцитопения плода, которая приводит к обескровливанию во время внутриутробного переливания эритроцитов. Дети, пережившие водянку плода, в целом чувствуют себя хорошо; сообщалось о повышенном риске задержки развития, но это было продемонстрировано не во всех исследованиях.

Риск рецидива

Риск рецидива практически отсутствует, поскольку патогенез возникает при первичной парвовирусной инфекции матери В19.

Руководство

Беременные женщины, подвергшиеся воздействию парвовируса, должны пройти серологическое тестирование на IgM и IgG B19; положительный IgG указывает на иммунитет матери, и плод должен быть защищен. Положительный IgM-антитело указывает на острую инфекцию. Вмешательство плода до 18-20 недель часто невозможно, а переливания крови на столь ранних сроках беременности связаны с повышенным риском потери плода. Женщины, у которых диагностирован рак после 20 недель, должны проходить еженедельные ультразвуковые обследования для оценки анемии плода и водянки в течение как минимум 8 недель после заражения. При выявлении тяжелой анемии показано внутриутробное переливание крови плода.

РИС . 16-4

Парвовирусная инфекция. Асцит ( A ) и перикардиальный выпот ( B ) у плода с анемией, вызванной парвовирусной инфекцией. Асцит плода часто является начальной сонографической находкой при парвовирусной инфекции.

Синдром краснухи плода

Определение

Синдром краснухи плода — это врожденное заболевание, возникающее в результате первичного заражения матери вирусом краснухи. Он характеризуется глухотой, умственной отсталостью, врожденной катарактой, пороками сердца и другими структурными аномалиями, обнаруживаемыми с различной степенью тяжести и частотой. Частота врожденного инфицирования острой краснухой во время беременности превышает 90% в первые 12 недель беременности, примерно 60% на 13-17-й неделях, 25% на 18-24-й неделях и снова увеличивается в течение последнего месяца беременности.

Синонимы

Синонимами синдрома краснухи плода являются последствия краснухи плода, синдром врожденной краснухи и корь немцев.

Этиология

Краснуха плода вызывается РНК-тогавирусом, который является единственным представителем рода Rubivirus . Плод заражается путем трансплацентарной передачи с последующим гематогенным распространением.

Риск рецидива

Риск рецидива синдрома краснухи плода отсутствует.

Частота встречаемости

Случаи синдрома краснухи плода редки в Соединенных Штатах с 2004 года после комплексной вакцинации; однако возможно повторное заражение после вакцинации. В период с 2001 по 2004 год в Соединенных Штатах было зарегистрировано 13 случаев. Это остается клинической проблемой в других частях мира.

Диагностика

Наиболее частыми сонографическими находками являются пороки развития сердца (в частности, дефекты перегородки), дефекты глаз (катаракта, микрофтальмия и ретинопатия), микроцефалия, гепатомегалия, спленомегалия и ограничение роста. Риск врожденных дефектов ограничен инфекцией матери в течение первых 16 недель беременности. Нейросенсорная тугоухость и задержка развития также связаны с врожденным синдромом краснухи. Подтверждение инфекции плода может быть получено путем выделения РНК вируса краснухи из образцов амниотической жидкости и тестирования с помощью ПЦР.

Сопутствующие аномалии

Иногда следующие аномалии могут быть связаны с классическими признаками синдрома краснухи плода: нарушения функции почек, гипоспадия, крипторхизм, менингоцеле, глаукома, открытый артериальный проток и стеноз периферических легких.

Дифференциальная диагностика

Следует учитывать другие состояния, связанные с врожденной гепатомегалией и катарактой. Сюда входят другие врожденные инфекции (TORCH [t оксоплазмоз, o другие инфекции, r убелла, c ятомегаловирус, h простой герпес]), анемия плода, опухоли печени плода, точечная хондродисплазия, синдром Нейлаксовой (NLS), синдром Смита-Лемли-Опица (SLO) и синдром Уокера-Варбурга.

Прогноз

Возможны самопроизвольные аборты и внутриутробная смерть. Послеродовое воздействие внутриутробной инфекции варьируется от отсутствия какого-либо дефекта до всех аномалий, упомянутых ранее, различной степени тяжести. Вирус может годами оставаться в тканях организма, вызывая осложнения хронической инфекции (такие как сахарный диабет вследствие хронической виропатии поджелудочной железы).

Руководство

Вопрос о прерывании беременности следует обсуждать при обнаружении внутриутробной инфекции в течение первого триместра из-за тяжести состояния в этой группе. После определения жизнеспособности плода рекомендуется ежемесячное ультразвуковое исследование на предмет роста и наблюдения за аномалиями.

Профилактика

Женщинам, у которых во время беременности обнаружен неиммунный к краснухе вирус, следует предложить вакцинацию после родов до выписки из больницы. Грудное вскармливание не является противопоказанием к вакцинации.

Сифилис плода

Определение

Сифилис плода вызывается внутриутробной инфекцией спирохетой Treponema pallidum, которая легко проникает через плаценту, приводя к внутриутробной инфекции.

Синоним

Синонимом фетального сифилиса является врожденный сифилис.

Этиология

Заражение матери T. pallidum приводит к трансплацентарной передаче вируса и, как следствие, к инфекции плода.

Частота встречаемости

Заболеваемость в 2008 году составила 10,1 случая на 100 000 живорожденных младенцев, причем многие случаи были обнаружены у женщин, не получавших дородовой помощи. Риск передачи инфекции выше при первичном и вторичном сифилисе (50%), чем при раннем скрытом (40%) и позднем (10%) сифилисе. Передача инфекции может произойти на любом сроке беременности. Частота вертикальной передачи увеличивается по мере продвижения беременности, но тяжесть уменьшается при инфицировании на более поздних сроках беременности.

Диагностика

У женщин с положительным тестом на сифилис клинические данные, касающиеся врожденного сифилиса, включают ограничение роста, а также печень и плацентарные находки. Признаки дисфункции печени включают гепатомегалию и асцит, которые могут привести к неиммунному водянке. Плацента обычно большая и отечная. Окрашивание серебром плаценты после родов положительно на наличие спирохет. Серологические тесты плода положительны на антитрепонемный IgM.

Сопутствующие аномалии

Клинические проявления у новорожденных могут включать следующее:

• • 

Ранний врожденный сифилис: гепатомегалия, сифилитический ринит (“насморк”), макулопапулезная сыпь, генерализованная лимфаденопатия и аномалии скелета.

• • 

Поздний врожденный сифилис (обычно результат образования гуммы в различных тканях): черты лица (выпуклость лба, седловидный нос, короткая верхняя челюсть), осмотр глаз (интерстициальный кератит, глаукома, рубцевание роговицы, атрофия зрительного нерва), нейросенсорная тугоухость, зубы Хатчинсона, коренные зубы шелковицы, перфорация твердого неба, рагады, гуммы, передний изгиб голеней (“саблевидные голени”) и приступообразная простуда. гемоглобинурия.

Дифференциальная диагностика

Результаты у новорожденных могут напоминать другие врожденные инфекции.

Прогноз

Тяжесть последствий для плода зависит от продолжительности инфекции, а также стадии развития на момент заражения.

Риск рецидива

Рецидив вероятен только в том случае, если материнскую сифилисную инфекцию не лечить.

Руководство

Все женщины, обращающиеся за дородовой помощью, должны быть обследованы на наличие сифилисной инфекции. При положительном результате следует назначить лечение пенициллином; схемы варьируются в зависимости от хроничности заболевания. Если продолжительность заболевания неизвестна, рекомендуется вводить три дозы бензатинпенициллина с еженедельными интервалами. Если лечить сифилис матери по крайней мере за 30 дней до родов, инфицированными окажутся только 1-2% младенцев. Этот показатель превышает 70%, если сифилис матери не лечить. Если сифилис матери диагностирован после 20 недель беременности, следует пройти ультразвуковое исследование для определения врожденного сифилиса.

РИС . 16-5

Сифилис. Микрофотография в темном поле бледной трепонемы , организма, вызывающего врожденный сифилис.

(Из Центров по контролю и профилактике заболеваний: болезни, передающиеся половым путем, 2016. Доступно по адресу http://www.cdc.gov/std/syphilis/images.htm.)

Синдром токсоплазмоза плода

Определение

Токсоплазмоз вызывается заражением простейшим паразитом Toxoplasma gondii . Токсоплазмоз обычно протекает бессимптомно у иммунокомпетентных лиц. Острые инфекции у беременных женщин могут передаваться плоду и вызывать тяжелые заболевания (умственную отсталость, слепоту и эпилепсию). Риск передачи инфекции от матери к плоду увеличивается с возрастом беременности на момент облучения, в то время как частота тяжелых заболеваний снижается.

Синоним

Синдром токсоплазмоза плода также известен как врожденный токсоплазмоз.

Частота встречаемости

По оценкам, ежегодно в Соединенных Штатах происходит от 400 до 4000 случаев врожденного токсоплазмоза. Из 750 смертей, ежегодно связанных с токсоплазмозом, 375 (50%), как полагают, вызваны употреблением зараженного мяса, что делает токсоплазмоз третьей по значимости причиной смертности от пищевых продуктов в Соединенных Штатах. Частота заражения токсоплазмозом во время беременности колеблется от 1 до 4 случаев на 10 000. Половине плодов удается избежать заражения, у трети наблюдается субклиническая инфекция и около 10% — тяжелая инфекция.

Этиология

Токсоплазмоз плода вызывается трансплацентарной передачей паразитов после первичной инфекции матери. Передача от матерей с хронической инфекцией в результате реактивации встречается редко, но может быть вызвана иммунологической дисфункцией. Частота передачи инфекции от плода значительно возрастает с увеличением срока беременности на момент сероконверсии, при этом частота передачи составляет 25%, 54% и 65% в первом, втором и третьем триместрах соответственно.

Патогенез

Плод заражается гематогенно через плаценту во время паразитемии у матери. Глазной токсоплазмоз вызывает необратимое повреждение сетчатки внутриутробно. У плода и младенца усиливаются воспалительные реакции, которые могут способствовать повреждению глаз.

Диагностика

Классическая триада, указывающая на врожденный токсоплазмоз, включает хориоретинит, внутричерепные кальцификации и гидроцефалию. Менее распространенные находки включают асцит, перикардиальный и плевральный выпот, а также внутрипеченочную плотность. Однако большинство младенцев, инфицированных внутриутробно, рождаются без явных признаков токсоплазмоза при обычном обследовании, но у многих позже в жизни развиваются нарушения в обучении и зрении. При отсутствии лечения врожденный токсоплазмоз может привести к тяжелому и даже смертельному исходу. Другие результаты включают микроцефалию, энцефаломиелит, судороги, умственную отсталость, асцит и гепатоспленомегалию. Диагноз может быть поставлен с помощью ПЦР для выявления Toxoplasma gondii в амниотической жидкости с повышенной чувствительностью на поздних сроках беременности.

Дифференциальная диагностика

Следует учитывать другие инфекции TORCH.

Прогноз

Примерно у 75% новорожденных с врожденной инфекцией симптомы отсутствуют.

Риск рецидива

Обычно риск рецидива отсутствует.

Руководство

В зависимости от срока беременности и от того, известно ли, что плод инфицирован, беременные женщины получали лечение антибиотиком спирамицином, или только сульфадиазином, или комбинацией пириметамина и сульфадиазина. Лечение острой инфекции во время беременности привело примерно к 50% снижению инфицирования плода.

Профилактика

Заражение токсоплазмозом в значительной степени можно предотвратить, приготовив мясо до безопасной температуры и очистив или тщательно вымыв фрукты и овощи перед употреблением в пищу. Беременным женщинам следует избегать смены кошачьего туалета или, если рядом нет никого, кто мог бы поменять кошачий туалет, пользоваться перчатками, а затем тщательно мыть руки.

РИС . 16-6

Выраженное расширение задних рогов боковых желудочков у плода с токсоплазмозной инфекцией.

(Любезно предоставлено Хулио Сезаром Коубом, 2006.)

РИС . 16-7

Токсоплазмоз. Внутричерепные кальцификации ( стрелки ) у плода с токсоплазмозной инфекцией.

(Любезно предоставлено Хулио Сезаром Коубом, 2006.)

Опоясывающая ветряная оспа плода

Определение

Опоясывающая ветряная оспа плода характеризуется аномалиями развития множества органов, вызванными инфицированием плода ветряной оспой после заражения матери ветряной оспой.

Синонимы

Опоясывающая ветряная оспа плода также известна как синдром врожденной ветряной оспы, эмбриопатия ветряной оспы и ветряная оспа.

Частота встречаемости

Частота инфицирования матерей ветряной оспой составляла 1-5 на 10 000 беременностей в Соединенных Штатах в 1980-х годах, но снизилась с начала вакцинации в 1995 году. Риск поражения плода среди всех беременных женщин, инфицированных ветряной оспой, варьируется от 1% до 20%. Инфекции, вызванные ветряной оспой в первом триместре беременности, связаны с повышенным риском самопроизвольного прерывания беременности. Инфекции, вызванные ветряной оспой во втором триместре беременности, были связаны с 2%-ным риском врожденного синдрома, характеризующегося гипоплазией конечностей, кожными рубцами, катарактой, микроцефалией и атрофией коры головного мозга.

Этиология

Этиологическим агентом является вирус герпеса.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет менее 1%.

Диагностика

Инфекция матери на любом сроке беременности подвергает плод высокому риску трансплацентарного заражения и требует последующего наблюдения. Однако риск аномалий развития плода наиболее высок в период с 8 по 20 неделю беременности. Сонографические признаки заболевания плода включают гибель плода, ограничение роста, аномалии опорно-двигательного аппарата (такие как косолапость и неправильное положение рук, вызванные как некрозом, так и денервацией пораженной ткани), ограничение разгибания конечностей из-за образования рубцов, кожных рубцов, гипоплазии конечностей, хориоретинита, врожденной катаракты, микрофтальма, водянки, многоводия, гиперэхогенных очагов в печени, аномалий головного мозга (таких как вентрикуломегалия или атрофия и микроцефалия), рассеянные очаги некроза и микрокальцификации, энцефалит и эхогенность кишечника во втором триместре. В плаценте может быть обнаружен мультифокальный хронический ворсин с многоядерными гигантскими клетками. Инфицирование плода может быть продемонстрировано обнаружением ДНК вируса ветряной оспы методом ПЦР в крови плода и амниотической жидкости.

Патогенез

Виремия матери приводит к инфицированию плаценты с последующей передачей инфекции плоду. Нейротропный вирус ветряной оспы непосредственно повреждает ткани плода.

Сопутствующие аномалии

Врожденные аномалии во многих органах различной степени тяжести можно наблюдать при эмбриопатии ветряной оспы. У выживших после рождения могут развиться умственная отсталость, судороги и ограничение движений. Вирус может вызывать серьезные инфекции, особенно пневмонию, у взрослых женщин.

Дифференциальная диагностика

Следует учитывать другие вирусные инфекции, сосудистые нарушения и синдром околоплодных вод.

Прогноз

Тяжесть поражения плода варьируется от дерматологических поражений до летального диссеминированного заболевания. Ограниченное рубцевание, как правило, дает отличный прогноз. Нарушения в работе мозга плода или тяжелая ветряная оспа у матери с развитием летальной пневмонии и энцефалита у матери являются показателями чрезвычайно высокого риска гибели плода. Частота гибели плода варьируется от 39% до 61%. Инфекции у матери в первом и начале второго триместра чаще связаны с аномалиями развития плода, тогда как инфекции третьего триместра повышают риск развития ветряной оспы в неонатальном периоде. У новорожденного может развиться опасное для жизни заболевание, если роды происходят в течение 5 дней после начала болезни матери.

Руководство

Прерывание беременности может быть предложено до жизнеспособности. Если выбрано продолжение беременности, рекомендуется ультразвуковое наблюдение для оценки аномалий развития плода, контрактур конечностей и других признаков нарушения внутриутробного развития плода. При подозрении на сероконверсию матери при опоясывающей ветряной оспе пренатальная сонография и МРТ могут задокументировать степень повреждения тканей и помочь в консультировании. После медикаментозного аборта инфицирование плода может быть подтверждено обнаружением ДНК вируса ветряной оспы в тканях плода и плаценте, а также гистопатологическими данными, такими как милиарные кальцинированные некрозы в органах плода.

Профилактика

Женщинам детородного возраста следует предлагать серологическое тестирование и вакцинацию, а до зачатия женщин следует расспросить об иммунитете к ветряной оспе. Восприимчивым беременным пациенткам следует рекомендовать избегать контактов с лицами, больными ветряной оспой. В случае заражения следует ввести иммуноглобулин против ветряной оспы в течение 96 часов в попытке предотвратить заражение матери. Восприимчивым новорожденным также следует получать иммуноглобулин против ветряной оспы. Ацикловир активен в отношении вируса ветряной оспы, и лечение показано тяжелобольным взрослым и новорожденным.

РИС . 16-8

Инфекция ветряной оспы. Лицо плода при вскрытии (26 недель). Обратите внимание на разрушенный череп, неповрежденную кожу (очень незначительная мацерация), непропорциональный некроз глазных яблок и уплощенную середину лица.

(Любезно предоставлено Р.Р. Лебелем, 1992.)

Тератогены

Фетальный алкогольный синдром / Влияние алкоголя на плод

Употребление алкоголя во время беременности приводит к ряду неблагоприятных исходов, известных как расстройства алкогольного спектра плода. Фетальный алкогольный синдром (ФАС) является одним из таких расстройств. ФАС характеризуется специфическими аномалиями лица и значительными нарушениями в развитии нервной системы и физическом росте. Дети, подвергшиеся воздействию алкоголя (примерно 45-50 г этанола в день или эквивалент) внутриутробно, страдают задержкой роста и умственного развития, физическими отклонениями и иммунной дисфункцией. “Порога” нет, поэтому у некоторых плодов проявляются признаки воздействия алкоголя на плод при более низком воздействии. Рекомендации для клиницистов по оценке пороговых значений, опубликованные Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением алкоголем и алкоголизмом, рекомендуют, чтобы любая женщина, сообщившая о том, что выпивает более семи рюмок в неделю или более трех рюмок в любой день, прошла дополнительное обследование на предмет риска развития проблем, связанных с алкоголем.

Синонимы

ФАС — одно из расстройств алкогольного спектра плода.

Частота встречаемости

Частота ФАС колеблется от 2 до 30 на 10 000 живорождений. ФАС является наиболее распространенной причиной умственной отсталости в Соединенных Штатах и, как полагают, встречается у 0,5-2,0 на 1000 родов. Истинная степень тератогенного повреждения в результате воздействия алкоголя превышает клинически признанную распространенность ФАС, поскольку поведенческий и физический тератогенез может присутствовать при отсутствии полного проявления синдрома.

Этиология / Патогенез

ФАС вызывается прямой токсичностью алкоголя и его метаболитов, которые проникают через плаценту и не выводятся печенью плода. Алкоголь является тератогеном и наносит необратимое повреждение ЦНС. Скорость выведения алкоголя из организма плода составляет всего 3-4% от материнской скорости. Алкоголь оказывает влияние на плод во всех триместрах беременности.

Диагностика

Результаты включают микроцефалию, длинный круглый желобок, малую микрогнатию, расщелину неба, подавление дуги купидона, микрофтальмию, микроцефалию, дисгенезию мозолистого тела, пороки развития ушей, дефект межпредсердной перегородки (ASD), дефект межжелудочковой перегородки (VSD) и ограничение роста, преимущественно конечностей, возникающее на ранних сроках без маловодия. Это отсутствие специфичности позволяет предположить, что фация FAS может быть распространенным тератогенным проявлением воздействия различных веществ, происходящего в течение определенного периода развития плода.

Дифференциальная диагностика

Следует учитывать другие состояния, которые включают ограничение роста и микроцефалию, такие как врожденные инфекции и хромосомные аномалии.

Прогноз

Умственная отсталость и задержка роста сохраняются в послеродовой период. У большинства детей с ФАС умственная отсталость легкой или умеренной степени, но она может варьироваться в широких пределах. Тяжесть умственной отсталости, по-видимому, связана с выраженностью дефицита роста и дисморфогенеза, так что у лиц с более фенотипическими нарушениями показатели IQ ниже. Часто наблюдается гиперактивность. Во взрослом возрасте психические расстройства широко распространены у лиц с ФАС, поражая более 70% в одной серии, из которых у 60% была алкогольная или наркотическая зависимость, у 44% — депрессия и у 40% — психоз.

Риск рецидива

Риск рецидива высок (до 70%) при последующих беременностях, если матери продолжают употреблять алкоголь.

Руководство

Ведение таких беременностей должно быть направлено на снижение потребления алкоголя; лишь немногие программы показали значительную эффективность.

РИС . 16-9

Характерные черты лица у ребенка с расстройствами алкогольного спектра плода. Результаты могут включать гладкий желобок, тонкую верхнюю губу, вздернутый нос, плоскую переносицу и среднюю часть лица, эпикантальные складки, небольшие глазные щели и небольшую окружность головы.

(Любезно предоставлено Дэррилом Леджой, NHGRI, Национальный институт здравоохранения.)

РИС . 16-10

Характерные особенности уха ребенка с нарушениями алкогольного спектра у плода. Обратите внимание на недоразвитую верхнюю часть уха, параллельную ушной складке ниже (вид “железнодорожного полотна”).

(Любезно предоставлено Дэррилом Леджой, NHGRI, Национальный институт здравоохранения.)

РИС . 16-11

Характерные особенности кисти руки ребенка с фетальными расстройствами алкогольного спектра. Обратите внимание на изогнутый пятый палец (клинодактилию) (маленькая стрелка ) и верхнюю ладонную складку (большая стрелка ), которая расширяется и заканчивается между вторым и третьим пальцами (складка “хоккейной клюшки”).

(Любезно предоставлено Дэррилом Леджой, NHGRI, Национальный институт здравоохранения.)

Синдром фетальной вальпроевой кислоты

Определение

Синдром воздействия вальпроевой кислоты на плод возникает в результате применения вальпроата (противосудорожного средства) матерью во время беременности и характеризуется дисфункцией ЦНС, расщелиной позвоночника, задержкой развития, ограничением роста плода и аномалиями сердца.

Синоним

Воздействие Депакота является синонимом синдрома фетальной вальпроевой кислоты.

Частота встречаемости

Синдром вальпроевой кислоты плода встречается редко, и частота его возникновения неизвестна. У любой беременной матери, страдающей эпилепсией, риск врожденных аномалий в два-три раза выше по сравнению с населением в целом. Если воздействие вальпроевой кислоты происходит между 17 и 30 днями после оплодотворения, частота дефектов нервной трубки приближается к 1-2%. В целом, тератогенные риски повышаются при увеличении доз вальпроевой кислоты, при этом частота пороков развития значительно выше в дозах до 1000 мг / сут.

Этиология

Причиной этого синдрома является воздействие вальпроевой кислоты.

Патогенез

Патогенез синдрома фетальной вальпроевой кислоты неизвестен.

Диагностика

Результаты включают сердечно-сосудистые нарушения, гипотонию, расщелину позвоночника, гипоспадию и редукцию конечностей. Внешний вид лица может характеризоваться ротовой щелью, маленьким широким носом, маленькими ушами, плоским желобком, длинной верхней губой с неглубоким желобком и микрогнатией / ретрогнатией. Также могут присутствовать задержка роста плода, микроцефалия, генерализованный гипертрихоз, при котором щадятся ладони и подошвы, грубое лицо, гипертрофия десен, косолапость ног и косолапых рук, аномалии опорно-двигательного аппарата, генитальные аномалии и дефекты мочеполовой системы. Также сообщалось о пороках сердца. У 26% пациенток с синдромом воздействия вальпроевой кислоты у плода также наблюдаются сердечно-сосудистые нарушения, чаще всего ВСД, стеноз аорты или легких, а также персистирующий артериальный проток. Также сообщается о гипоплазии легких. Эпилепсия и умственная отсталость могут развиться после рождения.

Сопутствующие аномалии

Сопутствующие аномалии включают омфалоцеле, паховую грыжу, атрезию двенадцатиперстной кишки и сколиоз. Могут быть обнаружены гипербилирубинемия, гепатотоксичность, транзиторная гиперглицинемия, афибриногенемия и дистресс плода или новорожденного.

Дифференциальная диагностика

Следует учитывать дефекты нервной трубки альтернативного происхождения. Однако клинический анамнез при наличии расщелины позвоночника и аномалии сердца должен указывать на диагноз.

Прогноз

У плодов с серьезными аномалиями прогноз неблагоприятный. Нарушения обмена веществ также могут осложнить неонатальный период. Пораженные дети могут умереть в младенчестве, а выжившие пациенты могут иметь умственную отсталость.

Риск рецидива

Если мать подвергалась воздействию вальпроевой кислоты во время второй беременности, тератогенный эффект, вероятно, будет аналогичным.

РИС. 16-12

Фетальный вальпроатный синдром. Обратите внимание на низко посаженные уши, скошенный лоб, широкую переносицу, гипертелоризм, эпикантальные складки, вдавленную переносицу, длинный желобок, вздернутый нос, тонкую верхнюю губу и маленький рот .

(От Кулкарни М.Л., Захируддина М., Шеной Н., Вани Н.Н.: Синдром фетальных вальпроатов. Индийский педиатр Дж. 73(10):937-939, 2006.)

Фетальный синдром Варфарина

Определение

Фетальный синдром варфарина характеризуется специфическими аномалиями костей и хрящей плода, включая гипоплазию носа, конечностей и крапчатый эпифиз. Это вызвано воздействием варфарина на плод между 6 и 12 неделями беременности.

Синонимы

Фетальный варфариновый синдром также был описан как варфариновая эмбриопатия и воздействие кумадина.

Частота встречаемости

Сообщалось о широком диапазоне случаев, но наилучшая оценка заключается в том, что эмбриопатия будет наблюдаться менее чем у 10% облученных плодов. Тератогенный эффект зависит от дозы и более безопасен, если доза составляет менее 5 мг / сут.

Этиология

Варфарин свободно проникает через плаценту и является известным тератогеном с наибольшим риском между 6 и 12 неделями беременности.

Патогенез

Патогенез неизвестен. Некоторые гипотезы предполагают, что препарат препятствует посттрансляционной модификации кальций-связывающих белков, необходимых для развития костных структур.

Диагностика

Распространенные сонографические данные включают аномалии развития костей и хрящей, в частности гипоплазию носа и конечностей, а также крапчатые эпифизы.

Сопутствующие аномалии

О нарушениях ЦНС сообщалось реже, они включают микроцефалию, атрофию зрительного нерва, умственную отсталость, гипотонию и спастичность.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие заболевания, поражающие кости и хрящи, в частности точечную хондродисплазию.

Прогноз

Поскольку варфарин свободно проникает через плаценту, он может вызвать кровотечение у плода на любом сроке беременности. Наиболее серьезные осложнения у плода связаны с кровоизлиянием в мозг. Данные о выживших в течение длительного времени отсутствуют.

Риск рецидива

Риск рецидива неизвестен. Фетальный варфариновый синдром связан с воздействием варфарина при последующей беременности.

Руководство

При выявлении жизнеспособности плода может быть предложено прерывание беременности. Если беременность продолжается, никаких изменений в ведении не требуется. Если варфарин продолжают принимать на протяжении всей беременности, его следует прекратить на сроке от 34 до 36 недель беременности и следует использовать альтернативное средство для антикоагуляции, чтобы свести к минимуму риск кровотечения у плода во время родов.

РИС. 16-13

Профиль плода с гипоплазией носа, как показано при синдроме фетального варфарина.

Диабет матери / Синдром каудальной регрессии

Определение

Синдром каудальной регрессии — редкий врожденный дефект, характеризующийся отсутствием крестца, вариабельными дефектами участков поясничного отдела позвоночника и аномалиями в других системах.

Синонимы

Последовательность каудальной дисплазии и агенезия крестца — это другие термины, которые использовались для описания синдрома каудальной регрессии.

Частота встречаемости

Частота синдрома каудальной регрессии составляет от 0,25 до 1 на 10 000 нормальных беременностей. Этот риск в 200-250 раз выше при беременности с сахарным диабетом.

Этиология

Причина неизвестна, но синдром каудальной регрессии связан с диабетом матери у 16% пораженных плодов.

Риск рецидива

Считается, что эта аномалия не передается по наследству, и риск рецидива очень мал, хотя он выше у больных сахарным диабетом.

Диагностика

Результаты сонографии различны и зависят от степени и серьезности дефекта. Они варьируются от полного отсутствия крестца, связанного с аномалиями поясничного отдела позвоночника и нижних конечностей (такими как косолапость и сокращения колен и бедер), до аномалий крестца без сопутствующих дефектов. Наиболее типичными результатами являются отсутствие нескольких позвонков, щитообразный вид сросшихся или приближенных крыльев подвздошных костей и уменьшенное пространство между головками бедренных костей. Некоторые сонографические плоскости среза пересекают плод под таким углом, что позвоночник не виден, что является очень поразительным и, вероятно, патогномоничным открытием. Часто наблюдается снижение подвижности ног. Диагностика в первом триместре беременности может быть затруднена из-за неполного окостенения крестца на этом сроке. Короткая длина темени и аномальный вид желточного мешка были предложены в качестве ранних сонографических признаков синдрома каудальной регрессии.

Генетика

Генетика синдрома каудальной регрессии неизвестна.

Патогенез

Считается, что этот синдром обусловлен нарушением созревания каудальной части комплекса спинного мозга до 4 недель беременности, что приводит к дефициту моторики и неврологическим нарушениям, варьирующимся от недержания мочи и кала до полной неврологической потери.

Сопутствующие аномалии

Аномалии центральной нервной, опорно-двигательной, мочеполовой, сердечной, дыхательной и желудочно-кишечной систем могут быть обнаружены в сочетании.

Дифференциальная диагностика

Сиреномелия является основным альтернативным диагнозом и ранее считалась наиболее тяжелой формой синдрома каудальной регрессии; теперь она рассматривается как отдельная форма. Сращение нижних конечностей обычно наблюдается при сиреномелии.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести дефекта позвоночника и связанных с ним аномалий, но подавляющему большинству выживших требуется урологическое и ортопедическое вмешательство. Тяжелые формы обычно связаны с сердечными, почечными и респираторными проблемами, которые являются причиной ранней неонатальной смерти.

РИС. 16-14

Синдром каудальной регрессии связан с плохо контролируемым диабетом матери. А, Отсутствует дистальный отдел крестцового отдела позвоночника ( стрелка ); Б, фиксированное разгибание нижней конечности.

РИС . 16-15

Синдром каудальной регрессии связан с плохо контролируемым диабетом матери. Послеродовые рентгенограммы демонстрируют аномалию сегментации позвонков ( A ) (стрелка ) и отсутствие крестца ( B ) (стрелка ).

РИС. 16-16

Синдром каудальной регрессии. Отсутствие крестца позволяет приблизить крылья подвздошных костей, придавая им вид щита ( стрелка ).

Центральная нервная система

Характерные нарушения ЦНС наблюдаются при большинстве генетических синдромов, и, таким образом, исчерпывающий список ассоциированных синдромов выходит за рамки этой главы. Аномалии ЦНС могут наблюдаться во всех областях головного мозга и включают мальформацию Киари, голопрозэнцефалию, лиссэнцефалию, полимикрогирию, гипоплазию мозжечка, агенезию мозолистого тела, гидроцефалию, дефекты нервной трубки и опухоли ЦНС. Многие из этих аномалий и связанных с ними состояний более подробно обсуждаются в главе 9 «Ультразвуковая оценка центральной нервной системы плода». В этой главе будут более подробно рассмотрены несколько синдромов с характерными признаками со стороны ЦНС, включая синдром Айкарди, синдром Меккеля (MKS), синдромы, ассоциированные с лиссэнцефалией (Миллер-Дикер, Уолкер-Варбург, Барайцер-Винтер, Норман-Робертс, микролиссэнцефалия и синдромы Нейлаксовой), септооптическую дисплазию, туберозный склероз и синдром L1.

Синдром Айкарди

Определение

Синдром Айкарди — это нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1965 году, характеризующееся церебральной атрофией, внутримозговой кальцификацией базальных ганглиев, хроническим лимфоцитозом спинномозговой жидкости и отрицательными серологическими исследованиями на распространенные внутриутробные инфекции. Классически он характеризовался агенезией мозолистого тела, хориоретинальными лакунами и инфантильными спазмами.

Частота встречаемости

Зарегистрировано более 100 случаев. Это наблюдается только у женщин и 47, XXY мужчин.

Этиология

Считается, что заболевание вызвано мутацией Х-сцепленного доминантного гена de novo, приводящей к летальному исходу у 46 мужчин XY. Ген-возбудитель не идентифицирован.

Генетика

Генетика синдрома Айкарда неизвестна.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических признаках, включая лакуны в хориоретинальном отделе, результатах МРТ головного мозга (дисгенезия мозолистого тела, асимметрия головного мозга, перивентрикулярная и интракортикальная гетеротопия серого вещества, кисты сосудистого сплетения, папилломы сосудистого сплетения, вентрикуломегалия) и скелетных данных (аномалии позвонков и отсутствие ребер). Повышенный уровень интерферона-α может быть обнаружен в крови плода и спинномозговой жидкости.

Сопутствующие аномалии

Другие признаки включают характерные черты лица, проблемы с желудочно-кишечным трактом, маленькие руки, пороки развития сосудов, пигментные поражения кожи и повышенную частоту опухолей. Нечасто наблюдается сопутствующая расщелина губы и неба.

Дифференциальная диагностика

Рассмотрим другие причины дисгенезии мозолистого тела, включая инфекционные причины.

Прогноз

Выживаемость сильно варьируется, средний возраст смерти составляет около 8 лет. Пациенты имеют глубокую умственную отсталость и серьезную глобальную задержку развития. С течением времени развивается резистентная к медикаментозным средствам эпилепсия с различными типами приступов. Для контроля судорог обычно требуются различные противоэпилептические препараты. Реберно-позвоночные дефекты могут привести к сколиозу. Часты запоры и другие проблемы с желудочно-кишечным трактом.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет менее 1%.

РИС. 16-17

Синдром Айкарда. А, Вентрикуломегалия; расширение бокового желудочка (стрелка ) показано на аксиальном изображении; Б, порок развития Денди-Уокера с агенезией червеобразного отростка мозжечка (стрелка ); В, корональное магнитно-резонансное изображение головного мозга плода, демонстрирующее агенезию мозолистого тела и межполушарную кисту.

Синдром Меккеля

Определение

Синдром Меккеля (MKS) — это смертельная цилиопатия, характеризующаяся затылочным энцефалоцеле, постаксиальной полидактилией кистей и стоп и кистозной дисплазией почек. Обычно это связано с пороками развития протоковой пластинки печени.

Синонимы

Спланхноцистная дизэнцефалия и синдром Меккеля-Грубера являются синонимами МКС.

Частота встречаемости

Распространенность МКС в Финляндии оценивается в 1 к 9000. В США и Европе оценки населения составляют от 1 к 13 250 до 1 к 140 000. МКС — наиболее распространенная синдромная форма дефектов нервной трубки и полидактилии. На МКС приходится примерно 5% всех дефектов нервной трубки.

Этиология

MKS — это цилиопатия, и белки, кодируемые генами, вовлеченными в это заболевание, кодируют белки, участвующие в первичной функции цилиарной системы.

Генетика

Заболевание генетически неоднородно. Самые ранние вовлеченные гены включают MKS1 и MKS3 . Полидактилия обычно встречается при мутациях MKS1 и редко при мутациях MKS3 . Более мягкие фенотипы ЦНС наблюдаются при мутациях MKS3 . Список задействованных генов теперь включает по меньшей мере 13 генов, от MKS1 до 10 , TMEM231 , TMEM237 и C5orf42 . Наследование аутосомно-рецессивное со значительной фенотипической вариабельностью. Многие из тех же генов также вовлечены в развитие синдрома Жубера.

Риск рецидива

Риск рецидива МКС составляет 25%.

Диагностика

Заболевание можно выявить внутриутробно уже на сроке от 11 до 14 недель. Кистозно-диспластические изменения почек наблюдаются почти во всех случаях МКС (95-100%). Первоначально в почках образуются микроскопические кисты, которые разрушают паренхиму и увеличивают орган в 10-20 раз. Затылочное цефалоцеле присутствует у 60-80%. Уровень альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови матери или амниотической жидкости может быть нормальным, поскольку цефалоцеле может быть покрыто мембраной. Другие находки со стороны ЦНС включают порок развития Денди-Уокера и гидроцефалию. Постаксиальная полидактилия присутствует у 55-75% плодов. Также могут присутствовать другие аномалии конечностей, такие как искривление и укорочение. При гистологическом исследовании печени обычно выявляются пороки развития пластинки протока. К сожалению, первым сонографическим признаком часто является маловодие, что затрудняет постановку диагноза. Маловодие вызвано нарушением функции почек и развивается в начале второго триместра, когда почки заменяют внеклеточную диффузию в качестве основного источника амниотической жидкости. В некоторых случаях МКС амниотическая жидкость в норме; таким образом, наличие нормальной жидкости не исключает постановки диагноза.

Дифференциальная диагностика

Состояния, при которых могут быть обнаружены аналогичные признаки, включают трисомию 13 и 18, синдром Жубера, синдром Барде-Бидля и синдром Смита-Лемли-Опица. Кариотип и молекулярно-генетическое тестирование могут помочь в уточнении диагноза.

Прогноз

МКС — заболевание со смертельным исходом. Большинство младенцев рождаются мертвыми или умирают через несколько часов или дней после рождения. Некоторые доживают до нескольких месяцев.

РИС. 16-18

Синдром Меккеля: затылочное энцефалоцеле ( стрелка ).

(Любезно предоставлено Маркос В. Санчес, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС. 16-19

Синдром Меккеля: кистозно-диспластические заболевания почек.

(Любезно предоставлено Маркос В. Санчес, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС. 16-20

Синдром Меккеля: полидактилия ( стрелка ).

(Любезно предоставлено Маркос В. Санчес, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС. 16-21

Плод с синдромом Меккеля. Обратите внимание на небольшое заднее энцефалоцеле, большое вздутие живота из-за двустороннего кистозного образования почек и постаксиальную полидактилию.

Лиссэнцефалия

Определение

Лиссэнцефалия — это нарушение развития головного мозга с агирией головного мозга, которое может сопровождаться пахигирией, минимальной гидроцефалией или ее отсутствием, широкой кортикальной оболочкой и характерными дисморфическими признаками. Уменьшенные или отсутствующие извилины головного мозга вызваны нарушением миграции нейронов в неокортексе. Миллер в 1963 году и Дикер в 1969 году предоставили первые описания.

Синонимы

Подробнее о конкретных синдромах читайте ниже.

Частота встречаемости

Частота неизвестна, но оценки варьируются от 11,7 до 40 случаев на 1 миллион родов.

Этиология

В настоящее время идентифицированы многие гены, вызывающие лиссэнцефалию (см. Ниже).

Патогенез

Лиссэнцефалия возникает из-за аномального развития коры головного мозга, при котором миграция нейронов из зоны желудочков (области, близкой к боковым желудочкам) замедляется или приостанавливается в кортикальную пластинку, что приводит к уменьшению количества складчатых или многожильных нейронов. Лиссэнцефалия в настоящее время классифицируется на типы, включая следующие.

Классические типы.

Лиссэнцефалия классического типа характеризуется аномально толстой четырехслойной корой головного мозга без других серьезных аномалий головного мозга. Это вызвано мутациями в 4 генах: PAFA, H1B1 (LIS1), DCX, и TUBA1A .

Синдром Миллера-Дикера.

Синдром Миллера-Дикера (классическая лиссэнцефалия плюс) характеризуется тяжелой классической лиссэнцефалией, а также дисморфизмом лица (высокий лоб, микрогнатия, короткий нос с загнутыми вперед ноздрями, выпуклая верхняя губа, прикусно-височное сужение). Также присутствуют тяжелая задержка развития и умственная отсталость. Другие сопутствующие аномалии включают омфалоцеле, расщелину неба и аномалии гениталий. Синдром Миллера-Дикера возникает в результате хромосомных делеций в 17p13.3.

Врожденный порок развития коры головного мозга.

Порок развития коры головного мозга типа «Булыжник» ранее был известен как лиссэнцефалия 2-го типа и отличается от классической лиссэнцефалии. Кора головного мозга имеет неправильную форму или шероховатость и она тоньше. Также могут наблюдаться нарушения границы серого и белого вещества, расширенные желудочки, аномалии белого вещества, гипоплазия ствола мозга и аномалии мозжечка. Хотя эта группа генетически гетерогенна, чаще всего это происходит из-за дефектов в O -гликозилировании α-дистрогликана. Известные гены-возбудители включают POMT1, POMT2, POMGNT1, FKRP, FKTN, ISPD, и LARGE . Тремя ассоциированными фенотипами являются синдром Уокера-Варбурга, мышечно-глазо-мозговая болезнь и врожденная мышечная дистрофия Фукуямы (от наиболее тяжелой до наименее тяжелой).

Синдром Уолкера-Варбурга.

Синдром Уолкера-Варбурга — это врожденная мышечная дистрофия, характеризующаяся аномалиями зрения и пороками развития головного мозга. Сообщалось о широком спектре заболеваний глаз и головного мозга, включая микрофтальмию, буфтальм, врожденную глаукому, катаракту, гипоплазию зрительного нерва, стойкую гиалоидную артерию, мальформацию Денди-Уокера, гидроцефалию, цефалоцеле, микроцефалию и агенезию мозолистого тела. Большинство пораженных новорожденных умирают в течение первого года жизни. Психомоторного развития не происходит.

Заболевания мышц, глаз и головного мозга.

Мышечно-глазо-мозговая патология — это более легкая врожденная мышечная дистрофия, при которой может быть приобретена подвижность. Часто выявляются со стороны глаз. Кора головного мозга демонстрирует лобно-теменную пахигирию, червеобразный отросток мозжечка гипопластичен, а ствол головного мозга обычно гипопластичен.

Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы.

Врожденная мышечная дистрофия Фукуямы является наиболее легким из трех фенотипов. Передвижение часто является приобретенным. Данные, полученные со стороны глаз, различны и часто незначительны. Результаты исследования головного мозга различны, но обычно менее серьезны, чем при других фенотипах.

Рентгеноконтрастная лиссэнцефалия с неоднозначными гениталиями.

У мужчин, страдающих Х-сцепленной лиссэнцефалией, наблюдается серьезная задержка развития, маленькие или неоднозначные гениталии и судороги. Также присутствуют микроцефалия, трудности с кормлением и задержка роста. Смерть в течение первого года жизни является обычным явлением. Она вызвана мутациями в гене ARX .

Синдром Барайцера-Винтер.

Синдром Барайцера-Винтер — редкий синдром с преобладанием передней пахигирии и характерными чертами лица (гипертелоризм, широкий нос, птоз, ребристый метопический шов, дугообразные брови). Другие распространенные признаки включают колобому радужки или сетчатки, нейросенсорную глухоту, микроцефалию, многоводие, повышенную прозрачность затылка, врожденные пороки сердца и аномалии почечного тракта. Умственная отсталость и эпилепсия встречаются часто. Вызваны мутациями усиления функции в генах ACTB и ACTG1 .

Лиссэнцефалия с гипоплазией мозжечка.

Лиссэнцефалия с преобладанием передней пахигирии и тяжелыми аномалиями мозжечка, ствола головного мозга и гиппокампа вызвана мутациями в TUBA1A и RELN (синдром Нормана-Робертса).

Микролиссэнцефалия.

Микролиссэнцефалия — это лиссэнцефалия, при которой окружность головы при рождении составляет менее трех стандартных отклонений. Это вызвано мутациями в гене NDE1 .

Синдром Нейлаксовой.

NLS — это смертельное заболевание с лиссэнцефалией, наследуемое аутосомно-рецессивным способом, характеризующееся ограничением роста, микроцефалией, агенезией мозолистого тела, гипоплазией мозжечка, дисморфизмом лица, водянкой, ихтиозом, контрактурами конечностей и синдактилией. Это связано с врожденной ошибкой метаболизма серина, вызывающей мутации в гене PHGDH .

Риск рецидива

Риск рецидива зависит от конкретного синдрома лиссэнцефалии.

Диагностика

Сонографическая диагностика затруднена до конца второго триместра, когда могут быть отмечены характерные церебральные аномалии. Прогрессирующая микроцефалия и недостаточность развития борозд и извилин (которые обычно становятся четко выраженными к 26-28 неделям) указывают на лиссэнцефалию. Специфические синдромы, связанные с лиссэнцефалией, трудно дифференцировать внутриутробно. Генетические исследования первой линии включают хромосомный микрочип с последующим секвенированием мультигенных панелей следующего поколения или секвенированием экзома.

Прогноз

Прогноз варьируется в зависимости от конкретного заболевания.

РИС . 16-22

Аномальная сильвиева трещина / островок на 26 неделе. А, Аксиальное ультразвуковое изображение на 26 неделе у плода с лиссэнцефалией, связанной с синдромом Миллера-Дикера, показывает неглубокую плоскую сильвиеву щель / островок ( стрелка ) с отсутствием угловатости по краям островка. На вставке показано ожидаемое появление сильвиевой трещины / островка у нормального плода на 26 неделе. Складку крышечки следует рассматривать под острыми углами (черные стрелки на вставке) по краям островка (белый наконечник стрелки на вставке) на сроке 24,5 недели беременности. Аксиальные (B ) и коронарные ( C ) Т2-взвешенные магнитно-резонансные снимки на 28 неделе у одного и того же плода с синдромом Миллера-Дикера, показывающие неглубокую сильвиеву трещину ( стрелка ). На осевом изображении мозг имеет вид песочных часов или восьмерки. Также обратите внимание на агирию, большое субарахноидальное пространство и слегка расширенные затылочные рога.

(От Фонг К.В., Гхай С., Той А. и др.: Результаты пренатального ультразвукового исследования лиссэнцефалии, связанной с синдромом Миллера-Дикера, и сравнение с пре- и постнатальной магнитно-резонансной томографией. Ультразвуковой акушер-гинекологический журнал 24: 716, 2004, используется с разрешения.)

Септооптическая дисплазия

Определение

Септооптическая дисплазия — это синдром, характеризующийся аномалиями структур средней линии мозга, такими как отсутствие прозрачной перегородки, врожденная дисплазия зрительного нерва и пангипопитуитаризм, приводящий к множественным эндокринным дефектам (несахарный диабет, гипогонадотропный гипогонадизм, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, аномальный тест на тиреотропин-рилизинг-гормон, тест на гонадотропин–рилизинг-гормон и тест на гонадотропин-рилизинг-гормон). . Септооптическая дисплазия может представлять собой легкую форму голопрозэнцефалии.

Синоним

Септооптическая дисплазия также известна как синдром де Морсье.

Частота встречаемости

Заболеваемость оценивается в 1 случай на 10 000 новорожденных.

Этиопатология

Постулировалось, что определенную роль играют факторы окружающей среды, такие как вирусные инфекции, лекарственные препараты и нарушение работы сосудов. Соответствующие гены (см. Ниже) участвуют в эмбриональном развитии и необходимы для формирования глаз, гипофиза и структур переднего мозга, таких как зрительные нервы.

Генетика

Мутации в HESX1, OTX2, и SOX2 считаются причинными у небольшой подгруппы пациентов.

Риск рецидива

Риск рецидива неизвестен, в зависимости от причины.

Клинические данные

• • 

ЦНС: судороги, умственная отсталость, атрофия зрительного нерва, расширение надселлярной цистерны, пустое седло, атрофия коры и дистрофическое мозолистое тело, переднее цефалоцеле.

• • 

Лицо: гипотелоризм, микрофтальмия, нарушение зрения с нистагмом, односторонняя или двусторонняя гипоплазия диска зрительного нерва с появлением двойного ободка (пигмент хориоидеи по внешнему краю и бледная нервная ткань по внутреннему), вариабельная потеря зрения, колобома, косоглазие, астигматизм, двусторонняя расщелина губы и неба, высокое выпуклое небо и плоская переносица.

• • 

Эндокринная система: низкая скорость роста и невысокий рост. Наиболее распространенной проблемой является дефицит гормона роста (93%), за которым следуют дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) (57%), гипотиреоз (53%), диабет и дефицит гонадотропина. Гипоталамическая дисфункция является основной причиной этих эндокринных аномалий. Септооптическая дисплазия ответственна примерно за 4% всех случаев дефицита гормона роста у детей.

Диагностика

Наиболее распространенной находкой является отсутствие прозрачной полости (CSP). Иногда стандартные сонографические снимки головного мозга, полученные вдоль осевых плоскостей в середине беременности, не позволяют выявить это отсутствие. Отсутствие CSP может быть не обнаружено из-за непосредственной близости стенок боковых желудочков, которые обычно имеют нормальный размер и могут создавать артефакт, напоминающий нормальный CSP. МРТ полезна для демонстрации гипоплазии зрительных путей, позволяя поставить более точный диагноз. Гипотелоризм, увеличенные желудочки головного мозга, сообщающиеся боковые желудочки и двусторонняя расщелина губы и неба также были распознаны внутриутробно.

Дифференциальная диагностика

Описано несколько вариантов с сопутствующей шизэнцефалией, дисгенезией мозолистого тела или микрофтальмом, а также неполные формы. Долевая голопрозэнцефалия также может напоминать септооптическую дисплазию.

Прогноз

Различная степень умственной отсталости (от минимальной до тяжелой), а также наличие множественных эндокринных дисфункций влияют на прогноз для каждого младенца. Гипертермия (в случае лихорадки), обезвоживание (лихорадка и несахарный диабет) и другие эндокринные дисфункции должны быть исследованы и скорректированы.

РИС . 16-23

Сонограмма головки плода во втором триместре беременности у пациентки с септооптической дисплазией. Видно отсутствие прозрачной перегородки и сообщения передних рогов боковых желудочков ( стрелки ).

Туберозный склероз

Определение

Туберозный склероз характеризуется аномалиями кожи (лицевые ангиофибромы, гипохромные пятна), головного мозга (кортикальные бугорки, субэпендимальные узелки и гигантоклеточные астроцитомы, судороги, умственная отсталость), почек (кисты, почечно-клеточный рак, ангиомиолипомы), сердца (рабдомиомы, аритмии) и легких (лимфангиолейомиоматоз).

Синонимы

Туберозный склероз также называют склерозом Борневилля и болезнью Борневилля.

Частота встречаемости

Частота туберозного склероза достигает 1 на 5800 родов. Начало заболевания приходится на первое десятилетие жизни.

Этиология

Туберозный склероз передается по аутосомно-доминантному наследству. Две трети пораженных индивидуумов имеют мутацию de novo. Экспрессия сильно варьирует.

Патогенез

Клубни являются выражением раннего нарушения эмбриогенеза. Чем больше клубней, тем больше неврологических нарушений. Они могут быть обнаружены во всех полушариях головного мозга, в том числе в субэпендимальной области, расположенной в стенках боковых желудочков и на поверхности базальных ганглиев. Они могут распространяться на желудочки, в том числе в отверстие в области Моно, и могут вызывать непроходимость и гидроцефалию. Они также могут появляться в кортикальных извилинах и конечной борозде. Туберозный склероз вызывает уменьшение количества нейронов, которые заменяются “чудовищными” многоядерными гигантскими нейронами. Чрезмерный рост фибриллярных астроцитов может привести к злокачественным астроцитомам. Склероз вызывает демиелинизацию, а также отложение кальция в глии и кровеносных сосудах, которые подвергаются гиалиновой дегенерации.

Клинические данные

Туберозный склероз может проявляться широким спектром признаков, которые затрагивают многие органы, как следствие многофакторного происхождения этого генетического заболевания ( Таблица 16-1 ).

ТАБЛИЦА 16-1

Основные аспекты туберозного склероза

Классическая триада (<50% случаев)

Поражения лица

Судороги

Умственная отсталость

Центральная нервная система

Кортикальные гамартомы

Поражение белого вещества *

Субэпендимальные гамартомы (95%)

Типичная локализация: вдоль стенок бокового желудочка

Астроцитома из субэпендимальных гигантских клеток *

Локализация: отверстие Монро

Обструктивная гидроцефалия

Почки

Кисты

Ангиолипома

Сердечно-сосудистая система

Рабдомиома

Аневризма, стеноз и сосудистая эктопия

Печень

Лейомиома

Аденома

* Сообщений о внутриутробной визуализации нет.

Диагностика

Диагноз обычно ставится при обнаружении опухолей сердца, которые напоминают небольшие миомы матки (круглые, обычно хорошо очерченные однородные образования). От 51% до 86% кардиальных рабдомиом выявляются у пациентов с туберозным склерозом. Иногда обнаружение рабдомиомы во время рутинного ультразвукового исследования во втором триместре беременности может привести к признанию того, что поражена мать. Рабдомиомы сердца увеличиваются внутриутробно, могут регрессировать в раннем младенчестве, оставаться неизменными в детском возрасте и регрессировать в подростковом возрасте. Рабдомиомы могут вызывать нарушения ритма (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, суправентрикулярную тахикардию, пароксизмальные аритмии), а также обструкцию или регургитацию. Ангиофибромы почек не были распознаны внутриутробно, хотя это может быть просто вопросом времени. Некоторые недавние неопубликованные отчеты продемонстрировали, что перивентрикулярные субэпендимальные узлы также могут быть обнаружены внутриутробно. 2D-допплеровская эхокардиография — полезный неинвазивный метод диагностики рабдомиомы сердца плода и мониторинга их влияния на сердечную функцию плода. Однако это не помогает определить, у каких плодов, пораженных рабдомиомами, имеется туберозный склероз. В некоторых исследованиях сообщается, что 39% случаев пренатального подозрения на рабдомиому сердца диагностируются при рождении как синдром туберозного склероза. Семейный анамнез остается наиболее сильным предиктором синдрома при пренатальном консультировании, в то время как размер опухоли сердца не может быть достоверно использован. Наличие более чем одной рабдомиомы с большей вероятностью связано с туберозным склерозом, чем одно идентифицированное поражение. Для оценки сопутствующих пороков развития может быть выполнена МРТ.

Генетика

Туберозный склероз вызывается дефектами или мутациями в одном из двух генов, TSC1 и TSC2 . TSC1 вырабатывает белок под названием гамартин. TSC2 вырабатывает белок под названием туберин. Эти белки действуют как опухолевые супрессоры, которые являются агентами, регулирующими пролиферацию и дифференцировку клеток. По крайней мере, у 1% пациентов с туберозным склерозом наблюдается соматический мозаицизм для TSC1 или TSC2 .

Дифференциальная диагностика

Преобладающая пренатальная находка — рабдомиомы. Следует также учитывать другие опухоли сердца, такие как фиброма.

Риск рецидива

Риск рецидива, как правило, невелик в случаях новых мутаций, но достигает 1-2% из-за мозаицизма гонад и 50%, если поражен родитель.

Прогноз

Пока водянка не связана с наличием рабдомиомы, прогноз зависит от других осложнений заболевания. Опухоли ЦНС являются ведущей причиной заболеваемости и летальности. Заболевание почек является второй по значимости причиной ранней смерти. Из-за широкой вариабельности проявлений, точный прогноз фенотипа ребенка трудно сделать на основе состояния родителей. Генетические данные указывают на то, что степень умственной отсталости зависит от конкретного имеющегося генетического изменения.

РИС. 16-24

Туберозный склероз. Рабдомиома сердца проявляется в виде большого твердого эхогенного образования ( стрелка ) в левом желудочке сердца этого плода с туберозным склерозом.

РИС . 16-25

Типичное пятно цвета кофе с молоком при туберозном склерозе.

(Любезно предоставлено Филиппом Жанти, 1999. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС . 16-26

Осевой снимок (взвешенный по Т2) у плода на 26 неделе беременности, показывающий типичный субэпендимальный узел ( стрелка ).

(Любезно предоставлено Heron Werner, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

Синдром L1

Определение

Синдром L1 включает в себя спектр фенотипов (см. Следующие синонимы) и обычно характеризуется тяжелой гидроцефалией, сведенными большими пальцами, спастичностью и тяжелой умственной отсталостью.

Синонимы

Синонимами синдрома L1 являются Х-сцепленная гидроцефалия со стенозом Сильвиева водопровода (HSAS), синдром MASA (умственная отсталость, афазия, спастическая параплегия, сведенные большие пальцы), SPG1 (Х-сцепленная наследственная спастическая параплегия 1-го типа) и Х-сцепленная агенезия мозолистого тела.

Частота встречаемости

Частота составляет 1 случай на 30 000 родов, что составляет от 5% до 10% мужчин с врожденной гидроцефалией, не связанной с другим синдромом.

Патогенез

Считается, что мутации в гене L1CAM приводят к клиническому фенотипу. L1CAM — белок адгезивной поверхности, участвующий в трансмембранной передаче сигналов и необходимый для развития и функционирования нейронов.

Диагностика

Клинические данные включают гидроцефалию со стенозом Сильвиева водопровода или без него, а также агенезию или дисгенезию мозолистого тела, гипоплазию мозжечка, малый ствол мозга и двустороннее отсутствие пирамид. Двустороннее отсутствие пирамид на МРТ или при вскрытии является патогномоничным. Внутриутробно гидроцефалия может быть замечена, но часто не проявляется до 20-24 недель беременности, а иногда не проявляется даже в третьем триместре беременности.

Генетика

Синдром L1 вызывается мутациями в гене L1CAM . Наследование является Х-сцепленным рецессивным.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 50% для женщин, являющихся носительницами мутации L1CAM .

Сопутствующие аномалии

Болезнь Гиршпрунга была замечена у некоторых людей с синдромом L1.

Дифференциальная диагностика

Другие синдромные и несиндромные причины гидроцефалии должны быть исключены.

Прогноз

Фенотип может варьироваться от легкой до тяжелой степени даже в пределах одной семьи.

Руководство

Для оптимального ведения требуется многопрофильная команда. Необходимо выполнить визуализацию головы. Для облегчения гидроцефалии часто требуется хирургическое лечение. Необходимы регулярные неврологические обследования, оценка развития и последующее наблюдение. Хирургическое вмешательство при отведенных больших пальцах, как правило, не показано.

Череп / Лицо

Краниосиностозы

Краниосиностоз регистрируется при более чем 150 генетических заболеваниях и встречается у 1 на 2000-2500 живорождений. Многие краниосиностозы вызваны мутациями в одном из генов FGFR , включая синдром Аперта, синдром Беара-Стивенсона, синдром Крузона, синдром Крузона с черным акантозом, изолированный коронарный синостоз, связанный с FGFR2 , синдром Джексона-Вайса, синдром Мюнке и синдром Пфайффера. Хотя синдром Мюнке и связанный с FGFR2 изолированный коронарный синостоз характеризуются только коронарным краниосиностозом, другие имеют схожие черты лица и конечностей. Краниосиностозы, связанные сFGFR , были связаны с пожилым возрастом отца. Синдромные краниосиностозы с участием других генов включают синдром Антли-Бикслера (вызванный мутациями в гене POR ), синдром Карпентера (вызванный мутациями в гене RAB23 ) и синдром Сетре-Чотцена (вызванный мутациями в гене TWIST1 ).

В целом, лечение краниосиностозов должно включать привлечение многопрофильной черепно-лицевой клиники в педиатрическом медицинском центре, поскольку для лечения часто требуется серия поэтапных хирургических процедур, которые обычно включают трепанацию черепа и лобно-орбитальное продвижение. В зависимости от конкретных аномалий также может потребоваться хирургическая коррекция дефектов конечностей. Раннее лечение может снизить риск вторичных осложнений, таких как гидроцефалия и умственная отсталость. Если проптоз тяжелый, офтальмологическая смазка может предотвратить экспозиционную кератопатию. Прогноз для каждого пострадавшего человека в большей степени зависит от конкретных имеющихся аномалий и в меньшей степени от конкретного синдрома краниосиностоза.

Некоторые из наиболее распространенных нарушений более подробно рассмотрены выше ( таблица 16-2 ).

ТАБЛИЦА 16-2

Отличительные клинические особенности при синдромах краниосиностоза, связанных с FGFR

Расстройство	Большие пальцы	Руки	Большие пальцы ног	Ножки	Генетическая основа
Синдром Крузона	Нормальный	Нормальный	Нормальный	Нормальный	FGFR2
Синдром Крузона с черным акантозом (AN)	Нормальный	Нормальный	Нормальный	Нормальный	FGFR3
Синдром Аперта	Иногда сросшиеся с пальцами	Синдактилия мягких тканей ± костей	Иногда срастается с пальцами ног	Синдактилия мягких тканей ± костей	FGFR2
Синдром Пфайффера	Широкое отклонение в медиальном направлении	Вариабельная брахидактилия	Широкое отклонение в медиальном направлении	Вариабельная брахидактилия	FGFR1 (5% от типа 1); FGFR2 (большинство)
Синдром Мюнке	Нормальный	± Сращение запястья	± Широкий	± Сращение предплюсны	FGFR3
Синдром Джексона-Вайсса	Нормальный	Переменная	Широкое отклонение в медиальном направлении	Аномалии предплюсневых костей	FGFR2
Синдром Бира-Стивенсона	Нормальный	Нормальный	Нормальный	Нормальный	< FGFR2
Изолированный синостоз коронарных артерий, связанный сFGFR2	Нормальный	Нормальный	Нормальный	Нормальный	FGFR2

Адаптировано по материалам Robin NH, Falk M. J., Haldeman-Englert CR: синдромы краниосиностоза, связанные с FGFR. Общие обзоры. Сиэтл, Вашингтонский университет, июнь 2011 г.

Синдром Антли-Бикслера

Определение.

Синдром Антли-Бикслера — это нарушение биосинтеза стеролов, характеризующееся краниосиностозом венечных и лямбдовидных швов, брахицефалией с фронтальным смещением и дисморфизмом лица (проптоз, скошенные вниз глазные щели, сильное вдавливание переносицы, стеноз или атрезия хоанального канала, маленький рот, высоко изогнутое узкое небо, низко посаженные оттопыренные уши). Может присутствовать гидроцефалия. Аномалии конечностей включают лучезапястный синостоз, искривление локтевых и бедренных костей, тонкие кисти и стопы, сокращения проксимальных межфаланговых суставов, пожилой возраст костей и переломы.

Синоним.

Синдром Антли-Бикслера также известен как трапезоидоцефалия — синдром множественного синостоза.

Этиология.

Синдром Антли-Бикслера, вызванный дефицитом цитохрома Р450 оксидоредуктазы (ПОР), является наиболее тяжелым концом фенотипического спектра дефицита ПОР.

Частота встречаемости.

Частота неизвестна. С тех пор, как в 2004 году впервые были зарегистрированы мутации POR , было зарегистрировано около 50 пострадавших. Сведения о лицах с более легкой формой заболевания, вероятно, занижены.

Патогенез.

Механизм, с помощью которого дефицит ПОР приводит к множественным порокам развития, остается в стадии изучения. Неоднозначные гениталии возникают в результате нарушения стероидогенеза. Недавно активность цитохрома Р450 в костях была вовлечена в нормальное развитие костей, и, таким образом, дефицит ПОР может нарушать правильное формирование кости.

Диагностика.

Пороки развития, которые могут быть обнаружены при пренатальном ультразвуковом исследовании, включают аномальную форму черепа, дисморфизм лица, аномалии скелета (искривление бедра, двусторонний лучезапястный синостоз) и неоднозначные гениталии. Во время беременности при скрининге сыворотки крови у матери может быть обнаружен низкий уровень эстриола. В моче матери также может содержаться повышенное содержание фетальных стероидов, включая метаболит прегненолона эпиаллопрегнандиол и метаболит андрогенов андростерон. Дефицит ПОР может быть диагностирован у пораженных младенцев путем обнаружения стерола в моче или стероидных аномалий, включая повышенное содержание метаболитов прегненолона и прогестерона и повышенное соотношение метаболитов, связанное с дефицитом 17-гидроксилазы и 21-гидроксилазы. Концентрации прегненолона, прогестерона, 17-ОН-прегненолона и 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови могут быть повышены на исходном этапе или после стимуляции АКТГ. Некоторые случаи выявляются при скрининге новорожденных (NBS), но NBS недостаточно чувствителен, чтобы выявить все случаи.

Генетика.

Синдром Антли-Бикслера вызывается мутациями в гене, кодирующем цитохром р450редуктазу ( POR ). Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%.

Сопутствующие аномалии.

Также присутствуют врожденные пороки сердца, аномалии почек, аномалии женских половых органов и признаки врожденной гиперплазии надпочечников. Часто наблюдается некоторая степень умственной отсталости, но интеллект также может быть нормальным.

Дифференциальная диагностика.

Следует учитывать другие формы врожденной гиперплазии надпочечников, а также другие синдромы краниосиностоза.

Прогноз.

Прогноз улучшается с возрастом. В младенчестве респираторные осложнения могут привести к ранней смерти.

Руководство.

Необходима мультидисциплинарная оценка. Лечение дыхательных путей является первоочередной задачей из-за атреза / стеноза хоан. При обнаружении низкого уровня кортизола следует провести функциональные исследования надпочечников и начать заместительную терапию гидрокортизоном. Аномалии половых органов часто поддаются лечению, и их следует устранять.

Синдром Аперта

Определение.

Синдром Аперта характеризуется краниосиностозом, гипоплазией средней части лица и орбиты, а также двусторонней синдактилией кистей и стоп. Эти результаты сопровождаются различной степенью умственной отсталости в 50% случаев.

Частота встречаемости.

Частота синдрома Аперта составляет 1 на 100 000 живорождений. Он наблюдается в 4-5% случаев краниосиностоза.

Синонимы.

Синдром Аперта также известен как акроцефалосиндактилия 1-го типа и болезнь Аперта-Крузона.

Этиология.

Синдром Аперта имеет аутосомно-доминантное наследование. Большинство случаев являются спорадическими, возникающими в результате мутаций de novo. Заболевание связано с преклонным возрастом отца.

Результаты сонографии.

Выявляются брахицефалия и акроцефалия, высокий лоб, плоский затылок, краниосиностоз с вовлечением венечных швов, плоское лицо и гипертелоризм. Другие результаты ультразвукового исследования включают агенезию мозолистого тела, умеренную вентрикуломегалию и сращение шейных позвонков на уровне C5-C6. На конечностях наблюдается синдактилия как костей, так и мягких тканей, затрагивающая второй, третий и безымянный пальцы. Также сообщалось о многоводии (вызванном снижением глотания плода) и повышенной прозрачности затылка в первом триместре.

Диагностика.

Типичные находки включают бикорональный синостоз венечных швов, уплощенный затылочный бугор, широкий крутой лоб, гипопластические орбиты с экзофтальмом и гипертелоризмом, короткий нос с вдавленной переносицей, большие уши, высокое небо (иногда волчья пасть) и скученность зубов. Гидроцефалия встречается редко. Потеря слуха встречается часто. Симметричная синдактилия конечностей («варежкообразные” кисти и стопы) присутствует по крайней мере от второго до четвертого пальца как в костных, так и в мягких тканях. Сердечно-сосудистые и мочеполовые аномалии присутствуют у 10% пациенток.

Генетика.

Вызвано мутациями в генах FGFR2 , чаще всего заменами S252W и P253R. Генетические молекулярные исследования рекомендуются для плода (путем взятия образцов ворсин хориона или амниоцентеза) и для родителей при подозрении на синдром Аперта. Наследование аутосомно-доминантное с полной пенетрантностью.

Дифференциальная диагностика.

Следует учитывать другие синдромы с краниосиностозом, такие как синдромы Крузона, Пфайффера, Карпентера и Сетре-Хотцена. Молекулярно-генетические исследования могут исключить эти нарушения. Картина синдактилии наиболее полезна для диагностики синдрома Аперта.

Риск рецидива.

Большинство мутаций возникают de novo, и риск рецидива невелик. Если один из родителей является носителем заболевания, риск рецидива составляет 50%.

РИС. 16-27

Синдром Аперта. Ультразвуковые изображения, демонстрирующие выпуклость лобной части и гипоплазию средней части лица на двумерных (2D) (A ) и 3D (B ) изображениях, а также с помощью магнитно-резонансной томографии (C ). Ультразвуковое изображение также продемонстрировало синдактилию стопы ( D ), которая характерна для синдрома Аперта.

РИС . 16-28

Синдром Аперта. Синдактилия кисти, продемонстрированная с помощью двумерных (2D) (A ) и 3D (B ) ультразвуковых изображений. Синдактилия стопы также присутствует ( C ).

РИС . 16-29

Новорожденный с синдромом Аперта. Обратите внимание на внешний вид головы с фронтальным смещением ( A и B ) и синдактилию кисти ( C ) и стопы ( D ).

Синдром Карпентера

Определение.

Синдром Карпентера характеризуется краниосиностозом с преаксиальной полидактилией стоп. Аномалии кисти включают брахидактилию, синдактилию и аплазию или гипоплазию средних фаланг.

Синоним.

Акроцефалополисиндактилия II типа — другое название синдрома Карпентера.

Частота встречаемости.

Синдром Карпентера встречается редко. Описано около 70 случаев.

Этиология / Патогенез.

RAB23 является членом семейства везикулярных транспортных белков RAB-гуанозинтрифосфатазы (GTPase) и действует как негативный регулятор передачи сигналов hedgehog. Аномальная передача сигналов hedgehog может приводить к большей части клинически распознаваемого фенотипа.

Диагностика.

Маловероятно, что при других синдромных краниосиностозах, при которых наиболее часто поражаются коронарные швы, при синдроме Карпентера часто происходит сращивание швов по средней линии (метопических и сагиттальных). В тяжелых случаях это приводит к образованию черепа в виде листа клевера. При пренатальном ультразвуковом исследовании сообщалось о кистозной гигроме, аномальной форме черепа, искривлении бедра, полидактилии и сложных пороках сердца.

Генетика.

Синдром Карпентера вызван мутациями в RAB23 . Наследование аутосомно-рецессивное. Считается, что подтип синдрома Карпентера с дефектами латерализации вызван мутациями в MEGF8 .

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%.

Сопутствующие аномалии.

Часто присутствуют ожирение, пупочная грыжа, потеря слуха, крипторхизм и пороки сердца. Краниосиностоз приводит к характерным чертам лица. Степень умственной отсталости различна.

Дифференциальная диагностика.

Признаки совпадают с синдромом цефалополисиндактилии Грейга. Молекулярно-генетическое тестирование может уточнить диагноз.

Прогноз.

Фенотип чрезвычайно разнообразен даже в пределах одной семьи. Продолжительность жизни сокращается.

Синдром Крузона

Определение.

Синдром Крузона — это краниосиностоз, связанный с FGFR , характеризующийся преждевременным сращением коронарных и фронтосфеноидальных швов, приводящий к брахицефалии и выступающему лбу. Дисморфизм лица (смещение орбиты и гипоплазия средней части лица, наружное косоглазие, мандикулярный прогнатизм) присутствует, конечности в норме.

Частота встречаемости.

Частота синдрома Крузона составляет 1,6 на 100 000 живорождений. Он наблюдается в 4,5% случаев краниосиностоза.

Диагностика.

Сонографические данные включают брахицефалию, гипоплазию средней части лица и широкое переднее основание черепа. Кисти и стопы в норме. Экзофтальм присутствует всегда. Примерно у 20% пациентов развивается атрофия зрительного нерва. Скученность зубов и открытый прикус являются обычным явлением.

Генетика.

Вызвано мутациями в FGFR2 (за исключением синдрома Крузона с черным акантозом, который вызван мутациями в FGFR3 , наблюдается у ~ 5% лиц с синдромом Крузона). Наследование аутосомно-доминантное с полной пенетрантностью и переменной выраженностью.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50%, если один из родителей является носителем причинной мутации. Иногда это проявляется de novo.

Сопутствующие аномалии.

Прогрессирующая гидроцефалия наблюдается в 30% случаев и может привести к образованию тонзиллярной грыжи. Также виден крестцово-копчиковый хвост. Сообщалось о сердечно-сосудистых аномалиях и заячьей губе и небе, но они редки.

Дифференциальная диагностика.

Следует учитывать другие краниосиностозы, связанные с FGFR , включая синдром Крузона с черным акантозом (следует учитывать наличие атрезии хоанального канала).

Прогноз.

Интеллект в целом нормальный, потеря слуха встречается часто, а осложнения, связанные с гидроцефалией, могут представлять угрозу для жизни, если не лечить их надлежащим образом.

Синдром Пфайффера

Определение.

Синдром Пфайффера характеризуется двусторонним корональным краниосиностозом, гипоплазией средней части лица, синдактилией кистей и стоп и врожденно увеличенными большими пальцами. Кондуктивная тугоухость присутствует более чем у 80% пациенток. Синдром подразделяется на три клинических подтипа, имеющих диагностические и прогностические значения:

• • 

Тип I: классический внешний вид с краниосиностозом (ведущим к туррибрахицефалии), широкими большими пальцами и синдактилией. Эта форма совместима с жизнью, и пациенты часто обладают нормальным интеллектом.

• • 

Тип II: череп в виде клевера, проптоз глаз, широкие большие пальцы, вариабельные висцеральные аномалии, анкилоз локтевого сустава, атрезия хоаналя и поражение ЦНС (гидроцефалия). Умственная отсталость распространена, и эта форма обычно приводит к ранней смерти.

• • 

Тип III: краниосиностоз, тяжелый глазной проптоз без черепа в виде листа клевера, анкилоз локтевого сустава и вариабельные висцеральные аномалии. У пораженных плодов наблюдаются серьезные неврологические нарушения (включая гидроцефалию и грыжу миндалин) с плохим прогнозом и ранней смертью.

Синоним.

Синдром Пфайффера также известен как акроцефалосиндактилия 5-го типа.

Частота встречаемости.

Частота составляет 1 на 100 000 для всех типов вместе взятых.

Генетика.

Синдром Пфайффера генетически гетерогенен и вызывается мутациями либо в FGFR2 , либо в FGRF1 (тип I). Часто мутацию невозможно идентифицировать. Тип I характеризуется аутосомно-доминантным наследованием с полной пенетрантностью и переменной экспрессивностью. Большинство мутаций II и III типов возникают de novo и связаны с преклонным возрастом отца.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50% при наличии родительской мутации. Если мутация возникла de novo, риск рецидива очень низок.

Диагностика.

Сонографические признаки синдрома Пфайффера включают черепно-лицевые аномалии (брахицефалию, акроцефалию, краниосиностоз венечного шва, гипертелоризм, маленький нос и низкую переносицу) и аномалии кистей и стоп (частичную синдактилию второго и безымянного пальцев, а также второго, третьего и четвертого пальцев ног, большого и указательного пальцев).

Сопутствующие аномалии.

С этим синдромом связаны атрезия хоан, трахеомаляция и бронхомаляция, череп в виде листа клевера, сросшийся позвонок, мальформация Арнольда-Киари, гидроцефалия и неперфорированный задний проход. После родов могут наблюдаться судороги и умственная отсталость.

Дифференциальная диагностика.

Синдромы Сетре-Чотцена и Джексона-Вайсса следует учитывать при дифференциальной диагностике.

Прогноз.

Прогноз зависит от тяжести сопутствующих аномалий, в частности от тяжести поражения ЦНС. Тип I, как правило, имеет хороший прогноз. Типы II и III несовместимы с жизнью, и смерть наступает рано.

Синдром Сэтре-Чотцена

Определение.

Синдром Сетре-Хотцена характеризуется венечным синостозом (односторонним или двусторонним), асимметрией лица, птозом и характерным внешним видом уха (маленькая ушная раковина с выступающей крестовиной). Часто присутствует 2-3 синдактилии кисти.

Синонимы.

Синонимы включают акроцефалосиндактилию III типа и синдром Робиноу-Сорауфа (легкий вариант).

Частота встречаемости.

Заболеваемость составляет 1 случай на 25 000-50000 человек.

Диагностика.

Клинический диагноз может быть поставлен на основании краниосиностоза (обычно венечных швов), брахицефалии, низкой линии роста волос на лбу, птоза, асимметрии лица, маленьких ушей и аномалий конечностей (2-3 синдактилии кисти, брахидактилия, аномалии спинки бедра).

Генетика.

Синдром Сетре-Чотцена вызван мутациями в TWIST1 ; необходимо выполнить секвенирование и анализ делеции / дублирования. Также сообщалось о мутациях в FGFR2 . Наследование аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью и переменной экспрессивностью.

Риск рецидива.

Если один из родителей также является носителем причинной мутации, риск рецидива составляет 50%. Он значительно меньше, если мутация возникла de novo.

Сопутствующие аномалии.

Сопутствующие аномалии включают низкий рост, теменные отверстия, лучезапястный синостоз, расщелину неба, гипоплазию верхней челюсти, гипертелоризм, врожденный порок сердца и дефекты сегментации позвонков.

Дифференциальная диагностика.

Синдром Мюнке характеризуется многими общими признаками, и, таким образом, генетическая оценка также должна включать анализ генов FGFR2 и FGFR3 . Также следует учитывать синдром Пфайффера и Джексона-Вайсса.

Прогноз.

Интеллект часто в норме, хотя сообщалось о легкой или умеренной задержке интеллекта и развития. Может присутствовать кондуктивная и нейросенсорная тугоухость.

Лицевые аномалии

Ветвисто-челюстно-лицевой синдром

Определение.

Бранхиоокулофациальный синдром (БФС) характеризуется дефектами кожи жабер (тонкая кожа, эритематозные поражения, эрозии), аномалиями зрения (микрофтальмия, анофтальмия, колобома, стеноз носослезного протока / атрезия) и аномалиями лица (гипертелоризм, широкий кончик носа, наклоненные вверх глазные щели, заячья губа ± волчья пасть, ямки под верхней губой, слабость нижней части лица). Аномалии уха встречаются довольно часто.

Частота встречаемости.

Синдром БОП встречается редко. Зарегистрировано менее 100 хорошо описанных случаев.

Диагностика.

Диагноз ставится на основании клинического сочетания дефекта кожи жабер, глазной аномалии и характерного внешнего вида лица.

Генетика.

BOFS вызывается мутациями в гене TFAP2A . Наследование аутосомно-доминантное. Мутации De novo присутствуют у 50-60% пораженных лиц. Проникновение завершено.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50% при обнаружении родительской мутации.

Сопутствующие аномалии.

Другие аномалии включают аномалии вилочковой железы, аномалии почек, гипопластику зубов, диспластику ногтей, преждевременное поседение волос и дефекты слуха и зрения.

Прогноз.

Интеллект в целом в норме. Часто присутствуют трудности с кормлением, а также косметические проблемы, проблемы со зрением, слухом и речью.

Лобно-носовая дисплазия

Определение.

Лобно-носовая дисплазия характеризуется широким лбом, линией роста волос вдовьего пика, гипертелоризмом глаз и аномальными ноздрями (зазубренными или полностью разделенными) с отсутствием кончика носа. Также часто наблюдается дефект средней линии лобной кости (расщелина черепа).

Синонимы.

Синонимы включают синдром срединной расщелины лица, порок развития лобно-носовой области и фронторину.

Частота встречаемости.

Частота неизвестна. Фронтоназальная дисплазия встречается редко; в литературе описано не менее 100 случаев.

Патогенез.

Лобно-носовая дисплазия возникает из-за порока развития лобно-носового возвышения. Вовлеченные гены ( ALX1, ALX3, и ALX4 ) кодируют факторы транскрипции, которые регулируют развитие глаз, носа и рта.

Диагностика.

Диагноз ставится на основании совокупности результатов исследования глаз, лба и носа, описанных ранее.

Генетика.

Заболевание генетически гетерогенно, со всеми зарегистрированными аутосомно-рецессивными, аутосомно-доминантными и Х-сцепленными формами наследования. Аутосомно-рецессивная форма связана с мутациями в ALX1 и ALX3 . Аутосомно-доминантная форма связана с мутациями в гене ALX4 .

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от способа наследования.

Прогноз.

Большинство людей имеют нормальное интеллектуальное развитие. Общий прогноз зависит от тяжести пороков развития и от того, может ли хирургическое вмешательство улучшить дыхание и проблемы с кормлением.

Руководство.

Обычно требуется многоэтапная черепно-лицевая хирургия; при менее серьезных пороках развития операция часто проводится в возрасте 6-8 лет и может иметь отличные косметические результаты.

Синдром Гольденхара

Определение.

Синдром Гольденхара характеризуется гемифациальной микросомией, эпибульбарными дермоидами, преаурикулярными придатками, гипоплазией уха, поперечными лицевыми расщелинами, асимметрией черепа и аномалиями позвоночника (ошибки сегментации позвонков).

Частота встречаемости.

Частота составляет 1 на 3500 к 1 на 26 000 живорождений. Соотношение мужчин и женщин составляет 3: 2.

Синонимы.

Синонимы включают глазо-аурикуло-вертебральную дисплазию, гемифациальную микросомию, черепно-лицевую микросомию, синдром Гольденхара-Горлина и фацио-аурикуло-вертебральную дисплазию.

Этиология.

Синдром Гольденхара вызван аномалиями развития первой и второй жаберных дуг.

Диагностика.

Результаты аналогичны синдрому Тричера-Коллинза (см. Ниже), за исключением того, что они односторонние, что приводит к значительной асимметрии лица. Другие признаки включают дистопию, микротию, атрезию хоан, расщелину неба ± губы, неправильный прикус челюсти, аномалии позвоночника, аномалии сердца, аномалии мочеполовой системы и поражение ЦНС.

Патогенез.

Возможное кровоизлияние у плода в области первой и второй жаберных дуг, когда кровоснабжение этих дуг переключается со стременной артерии на наружную сонную артерию.

Генетика.

Генетика синдрома Гольденхара неизвестна. Считается, что большинство случаев являются спорадическими, хотя сообщалось как об аутосомно-рецессивном, так и об аутосомно-доминантном наследовании. Передача инфекции в некоторых случаях связана с областью на хромосоме 14q32.

Дифференциальная диагностика.

Синдром Тричера-Коллинза, синдром Кауфмана (окулоцереброфациальный синдром), акрофациальный дизостоз, синдром ЧАРДЖА (с олобома глаза, дефекты h барабанной перепонки, a трезия хоан, r задержка умственного развития и роста, аномалии g энитальной системы и аномалии e ar), следует учитывать VACTERL и синдром Нагера.

Прогноз.

Лечение, как правило, косметическое, в некоторых случаях требуется многократная реконструкция. Сообщалось о осложнениях со стороны дыхательных путей и позвоночника.

Риск рецидива.

Риск рецидива минимален, если не предположить аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования.

Руководство.

Реконструкция скуловых костей и орбиты, как правило, необходима и часто выполняется после 6 лет. Структурные аномалии глаз и ушей можно исправить с помощью пластической хирургии.

Синдром Горлина

Определение.

Синдром Горлина характеризуется развитием кератоцист челюсти и множественных базалиом, а также характерным внешним видом лица с макроцефалией, выступающим лбом, грубыми чертами лица и мимическими складками.

Синоним.

Синдром Горлина также называют синдромом невоидной базально-клеточной карциномы (NBCCCS).

Частота встречаемости.

Частота, по оценкам, достигает 1 случая из 18 976.

Патогенез.

Мутации в PTCH1 приводят к изменениям в сигнальном пути hedgehog, приводящим к росту опухолевых клеток.

Диагностика.

Внутриутробно можно выявить пороки развития черепа и головного мозга, включая макроцефалию и вентрикуломегалию. Диагноз основывается на основных клинических критериях, включая кальцификацию шейки матки, кератоцисту челюсти, ладонные / подошвенные ямки и множественные базалиомы, а также на второстепенных критериях.

Генетика.

Синдром Горлина возникает в результате мутаций в гене PTCH1 . Наследование аутосомно-доминантное. От 20% до 30% мутаций возникают de novo. Проникающая способность полная; выраженность может варьироваться.

Риск рецидива.

При наличии родительской мутации риск рецидива составляет 50%.

Сопутствующие аномалии.

У большинства людей имеются аномалии скелета (раздвоенные ребра, клиновидные позвонки) и внематочная кальцификация (в шейке матки). Можно увидеть фибромы сердца и яичников. У детей может развиться медуллобластома (5%). Другие аномалии включают лимфомезентериальные или плевральные кисты, расщелину губы / неба, полидактилию и глазные аномалии.

Дифференциальная диагностика.

При пренатальном выявлении макроцефалии дифференциальный диагноз включает несколько синдромов избыточного роста, таких как синдром Сотоса и синдром Беквита-Видемана (BWS).

Прогноз.

Ожидаемая продолжительность жизни не меняется. Косметические проблемы при множественных опухолях кожи и их удалении могут привести к социальным трудностям и повлиять на качество жизни.

Ведение / Профилактика.

Лучевая терапия может привести к развитию тысяч базалиом, и ее следует по возможности избегать. Следует ограничить воздействие рентгеновских лучей. Следует избегать прямого воздействия солнца.

Синдром Халлермана-Стрейффа

Определение.

Синдром Халлермана-Стрейффа характеризуется брахицефалией с фронтальным смещением, микрогнатией, крючковатым носом, аномалиями глаз (микрофтальмия, катаракта), зубными аномалиями, гипотрихозом, атрофией кожи (особенно лица) и низким ростом.

Частота встречаемости.

Синдром встречается редко, зарегистрировано около 150 случаев.

Диагностика.

Диагноз ставится на основе клинических критериев, описанных ранее.

Генетика.

Обычно считается, что синдром носит спорадический характер, в некоторых случаях синдром был связан с мутациями в GJA1 с аутосомно-рецессивным наследованием.

Риск рецидива.

Риск рецидива неизвестен, но считается низким.

Дифференциальная диагностика.

Многие признаки совпадают с окулодентодигитальной дисплазией (ODDD) и другими прогероидными синдромами.

Прогноз.

Умственная отсталость присутствует примерно у 15%. Обструкция верхних дыхательных путей может быть значительной и привести к сердечной недостаточности и ранней смерти.

Руководство.

Первоначальное лечение сосредоточено на проблемах с дыхательными путями; последующее лечение включает косметические хирургические процедуры.

Синдром Нагера

Определение.

Синдром Наджера характеризуется аномалиями преаксиальных конечностей (гипоплазия / отсутствие лучевой кости, гипоплазия / отсутствие большого пальца, трехфаланговые большие пальцы, лучезапястный синостоз) и аномалиями лица (гипоплазия скуловых костей, скошенные вниз глазные щели, колобома нижнего века, выраженная микрогнатия).

Синоним.

Синдром Наджера также известен как преаксиальный акрофациальный дизостоз.

Частота встречаемости.

Частота неизвестна, но синдром встречается редко.

Диагностика.

Диагноз основывается на клинических критериях, описанных ранее, включая пороки развития черепа и лица и конечностей. Внутриутробно могут наблюдаться выраженная микрогнатия и аномалии верхних конечностей.

Генетика.

Генетическая основа неоднородна. Недавние сообщения свидетельствуют о том, что гаплоидостаточность гена SF3B4 приводит к фенотипу в семьях с предполагаемым аутосомно-доминантным наследованием, а также у многих лиц с мутациями de novo. В некоторых случаях также было высказано предположение об аутосомно-рецессивном наследовании.

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от способа наследования.

Дифференциальная диагностика.

Лицевые аномалии аналогичны тем, которые наблюдаются при синдроме Тричера-Коллинза. Дифференциальный диагноз должен включать синдром Миллера.

Прогноз.

Проблемы с верхними дыхательными путями могут быть серьезными, требующими трахеостомии. Потеря слуха, зрения и аномалии кисти могут повлиять на развитие и качество жизни

Орально-Лицево-пальцевой синдром, тип I

Определение.

Орально-лицево-пальцевой синдром I типа (OFD1) характеризуется аномалиями во многих областях. включая рот (дольчатый язык, поражения языка, расщелину неба, зубные аномалии), лицо (гипертелоризм, гипоплазия носа, срединная расщелина, микрогнатия), пальцы (брахидактилия, синдактилия, полидацилия кистей, дублированный большой палец ноги), головной мозг (внутримозговые кисты, агенезия мозжечка, агенезия мозолистого тела) и почки (поликистоз почек).

Синоним.

OFD1 также известен как синдром Папийона-Леажа-Псома.

Частота встречаемости.

Почти все пострадавшие — женщины, хотя были описаны и мужчины с OFD1.

Патогенез.

OFD1 возникает из-за дисфункции первичных ресничек.

Диагностика.

Многим людям диагноз ставится при рождении на основании характерных аномалий. В некоторых случаях диагноз ставится после обнаружения поликистоза почек.

Генетика.

Синдром обусловлен мутациями в гене OFD1 . Наследование является Х-сцепленным доминирующим. Примерно у 75% людей нет семейного анамнеза OFD1. Проницаемость высокая, с сильно варьирующей выраженностью.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50% при беременности женщины с OFD1. Риск низок, если нет мутации у матери.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие орально-лицево-пальцевые синдромы, типы 2-9, а также другие нарушения с кистозной болезнью почек и синдромом Меккеля-Грубера.

Прогноз.

До 50% людей имеют умственную отсталость, но, как правило, легкой степени тяжести. Могут присутствовать судорожные припадки.

Руководство.

Часто требуется хирургическое вмешательство при аномалиях полости рта и лица. Необходимо контролировать заболевание почек.

Последовательность Пьера Робена

Определение.

Последовательность Пьера Робена состоит из одновременного появления трех аномалий: волчьей пасти, микрогнатии и глоссоптоза. Эти аномалии обнаруживаются вместе при нескольких синдромах.

Синонимы.

Последовательность Пьера Робена также называют расщелиной неба-микрогнатией-глоссоптозом, синдромом Пьера Робена и аномалией Робина.

Частота встречаемости.

Частота составляет от 1 к 8500 до 1 к 14 000 родов. У половины пациенток с синдромом Пьера Робена имеется основной синдром.

Этиология.

Наследование аутосомно-рецессивное, с несколькими случаями Х-сцепления. Некоторые авторы предлагают пренатальную и неонатальную дисфункцию ствола мозга в качестве нейроэмбриологической гипотезы для объяснения возникновения некоторых случаев синдрома Пьера Робена.

Диагностика.

Микрогнатия наиболее заметна при пренатальном ультразвуковом исследовании. Изолированную волчью пасть сложнее обнаружить внутриутробно. Многоводие может быть следствием затруднения глотания.

Генетика.

Это заболевание гетерогенно; оно может быть моногенным, хромосомным или связанным с тератогенами. В некоторых случаях причина неизвестна. Задействованы множественные формы наследования, включая аутосомно-доминантную, аутосомно-рецессивную и Х-сцепленную.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальная диагностика включает синдромы, включающие последовательность Пьера Робена, такие как синдром Стиклера, а также фетальный алкогольный синдром.

Сопутствующие аномалии.

Другие аномалии зависят от точного диагноза. Сердечные аномалии являются распространенными, их частота приближается к 20%.

Прогноз.

Обструкция верхних дыхательных путей, респираторный дистресс у новорожденных и проблемы с кормлением являются распространенными проблемами.

Ассоциированные синдромы.

Полный список ассоциированных синдромов приведен в таблице 16-3 .

ТАБЛИЦА 16-3

Выбранные синдромы и хромосомные аномалии, связанные с последовательностью Пьера Робена

Состояние	OMIM	Причинный ген	Схема наследования	Дополнительные функции
Первичные дисплазии скелета
Кампомелическая дисплазия	114290	SOX9	Аутосомно-доминантный	Низкий рост, кампомелия, потеря слуха, сколиоз
Синдром Прилипалы	108300, 604841, 184840	COL2A1, COL11A1, COL11A2	Аутосомно-доминантный	Близорукость, отслойка сетчатки, потеря слуха, умеренный низкий рост
Врожденная спондилоэпифизарная дисплазия	183900	COL2A1	Аутосомно-доминантный	Короткий позвоночник, головная грудная мышца, близорукость, нормальные кисти и стопы
Дисплазия Найеста	156550	COL2A1	Аутосомно-доминантный	Короткое туловище, кифоз, поясничный лордоз, короткие конечности, сниженная подвижность суставов
Синдром Маршалла	154780	COL11A1	Аутосомно-доминантный	Гипопластия костей носа, врожденная катаракта, близорукость, нейросенсорная тугоухость
Отоспондиломегаэпифизарная дисплазия	277610, 215150	COL11A2	Аутосомно-доминантный	Нейросенсорная тугоухость, увеличенные болезненные суставы, невысокий рост, короткие конечности
Диастрофическая дисплазия	222600	SLC26A2	Аутосомно-рецессивный	Низкий рост, короткие конечности, контрактуры суставов, эквиноварусная кость, кифосколиоз
Полосатая остеопатия при склерозе черепа	300373	WTX	Х-сцепленная доминанта	Макроцефалия, фронтальное смещение, потеря слуха, склероз основания черепа, линейные метафизарные полосы
Отопалатодигитальный синдром II типа	304120	FLNA	Х-сцепленный полудоминантный	Фронтальное смещение, короткие большие пальцы и галлюцинации, изогнутые длинные кости, кондуктивная тугоухость
Синдромы множественных врожденных аномалий
Синдром Кателя-Манске	302380	Неизвестно	Вероятно, аутосомно-рецессивный	Клинодактилия указательного пальца из-за добавочной косточки между пястной и проксимальной фалангами, врожденные пороки сердца
Синдром Ториелло-Кэри	217980	Неизвестно	Возможно, аутосомно-рецессивный	Агенезия мозолистого тела, телеантуса, задержка развития
Синдром Тричера-Коллинза	154500	TCOF1	Аутосомно-доминантный	Скошенные глазные щели, колобомы нижнего века, гипоплазия скуловой кости
Преаксиальный акрофациальный дизостоз Nager	154400	SF3B4	Аутосомно-доминантный	Наклонные глазные щели, отсутствие медиальной трети ресниц нижнего века, кондуктивная тугоухость, дефекты лучевых лучей
Постаксиальный акрофациальный дизостоз Миллера	263750	DHODH	Аутосомно-рецессивный	Эктропион нижнего века, заложенные уши, потеря слуха, двустороннее отсутствие пястных пальцев, нештатные соски
Нижнечелюстно-лицевой дизостоз типа Гион-Алмейда	610536	EFTUD2	Аутосомно-доминантный	Микроцефалия, задержка развития, диспластические ушные раковины, преаурикулярные метки, атрезия хоан
Аурикулокондилярный синдром	602483, 614669	GNAI3, PLCB4	Аутосомно-доминантный	Уши в виде “вопросительного знака”, маленький рот, выступающие щеки, аномалии височно-нижнечелюстного сустава и мыщелка
Цереброкостомандибулярный синдром	117650	Неизвестно	Сообщалось об аутосомно-доминантных и рецессивных	Узкая грудная клетка, аномалии ребер, кондуктивная тугоухость, ограничение роста
Цереброкостомандибулярноподобный синдром	606973	COG1	Аутосомно-рецессивный	Реберно-позвоночные дефекты, микроцефалия, ограничение роста, задержка развития, аномалии головного мозга, крипторхизм
Талипы, ASD, PRS и персистенция левой верхней полой вены (TARP)	311900	RBM10	Х-сцепленный рецессивный	Кисты, врожденные пороки сердца, персистенция левой верхней полой вены
Дистальный артрогрипоз-PRS (синдром Illum)	208155	Неизвестно	Аутосомно-рецессивный	Контрактуры суставов, вегетативная нестабильность, “свистящее лицо”, классификация нервной системы
PRS, расщелина нижней челюсти, аномалии конечностей (синдром Ричиери-Коста-Перейры)	268305	Неизвестно	Аутосомно-рецессивный	Низкий рост, гипопластия больших пальцев, таранных костей, пороки развития гортани
Синдром Андерсена-Тавиля	170390	KCNJ2	Аутосомно-доминантный	Нарушения сердечного ритма, периодический паралич, низко посаженные уши, невысокий рост, пальцевые аномалии
PRS + олигодактилия	172880	Неизвестно	Вероятно, аутосомно-доминантный	Олигодактилия
Фетальный алкогольный синдром	—	N/A	Тератогенный	Микроцефалия, задержка роста и развития, короткие глазные щели
Нервно-мышечные состояния
Врожденная миотоническая дистрофия	160900	DMPK	Аутосомно-доминантный	Тяжелая гипотония, дыхательная недостаточность
Синдром Кэри-Файнмана-Зитера	254940	Неизвестно	Вероятно, аутосомно-рецессивный	Гипотония, аномалия Мебиуса, задержка роста, трудности с кормлением, сколиоз
Хромосомные аномалии
Трисомия 18	—	Неизвестно	Спорадический хромосомный	Микроцефалия, выраженный рост и когнитивные нарушения, выступающий затылок, пороки сердца, низко посаженные уши, короткая грудина, перекрывающие друг друга согнутые пальцы, выступающая пяточная кость
микроделеция 22q11	188400/192430	TBX1	Аутосомно-доминантный хромосомный	Наклонные глазные щели, выступающий трубчатый нос, конотрункальные пороки сердца, почечные и эндокринные нарушения, нервно-психические проблемы
17q24 транслокации и микроделеции	261800	SOX9	Аутосомно-доминантный хромосомный	Изолированный ПРС
17q21.31q24.3 инверсия и удаление	—	SOX9	Аутосомно-доминантный хромосомный	ПРС с гипоплазированной лопаткой и двусторонней косолапостью
микроделеция 2q33	608148	SATB2	Аутосомно-доминантный хромосомный	Ограничение роста, трудности с кормлением, заниженные глазные щели, выступающий нос, зубные аномалии, поведенческие проблемы, задержка развития
удаление терминала 4q	—	Неизвестно	Аутосомно-доминантный хромосомный	Пороки сердца, умеренная задержка развития, но могут быть нормальными, негнущиеся гипопластические пятые пальцы с крючковатыми или волосистыми ногтями
дублирование 1q	—	Неизвестно	Аутосомно-доминантный хромосомный	Двусторонние деформации пальцев при фиксированном сгибании, аномалии сердца и головного мозга
Частичная трисомия 11q	—	Неизвестно	Аутосомно-доминантный хромосомный	Задержка развития, врожденные пороки сердца
t(1;2) (p34;q33)	613857	FAF1	Хромосомные	PRS у отца и сына с нарушением транслокации FAF1 на уровне 1p34
20p12.3 микроделеция	112261	BMP2	Аутосомно-доминантный хромосомный	Длинный желоб, пальцевые аномалии, гипотония
микроделеция 22q12	—	MN1	Аутосомно-доминантный хромосомный	Задержка развития, особенности NF2 и Toriello-Carey из-за непрерывной делеции гена

ASD, дефект межпредсердной перегородки; PRS, последовательность Пьера Робена; OMIM, Онлайн-наследование Менделя у человека.

От Тан ТИ, Килпатрика Н., Фарли П.: Эволюционные и генетические перспективы последовательности Пьера Робина. Am J Med Genet C Semin Med Genet 163C: 295-305, 2013, таблица 1.

Синдром прилипалы.

Синдром Стиклера характеризуется обнаружениями со стороны глаз (близорукость, катаракта, отслойка сетчатки) и потерей слуха (кондуктивного и нейросенсорного) в дополнение к последовательности Пьера Робена. Проблемы с суставами также распространены (гипермобильность, спондилоэпифизарная дисплазия, преждевременный остеоартрит). Часто присутствуют мутации в одном из пяти генов: COL2A1 , COL11A1 и COL11A2 (аутосомно-доминантное наследование; COL2A1 наиболее распространено, в 80-90% случаев), а также COL9A1 и COL9A2 (аутосомно-рецессивные; редкие). Пенетрантность полная, но значительная фенотипическая вариабельность наблюдается даже внутри семей. От 20% до 30% пациентов с синдромом Пьера Робена могут иметь синдром Стиклера.

Цереброкостомандибулярный синдром.

Цереброкостно-нижнечелюстной синдром (ЦКМС) характеризуется реберно-позвоночными аномалиями (дефектами спинного ребра) в дополнение к последовательности Пьера Робена. Дефекты ребер часто приводят к колоколообразной грудной клетке и могут привести к «цепенящей» грудной клетке. Другие аномалии включают задержку роста, сколиоз, зубные аномалии, проблемы с питанием и кондуктивную потерю слуха. Степень тяжести сильно варьируется, хотя прогноз часто неблагоприятный. Это заболевание встречается очень редко, зарегистрировано чуть более 80 случаев. Генетика неизвестна, хотя возможны дефекты в передаче сигналов sonic hedgehog.

РИС. 16-30

Микрогнатия. Профиль плода показывает умеренную микрогнатию.

РИС . 16-31

Тяжелая микрогнатия у плода с синдромом Нагера. Это может привести к серьезному поражению дыхательных путей при рождении.

РИС . 16-32

Микрогнатия у плода с последовательностью Пьера Робена.

Синдром Тричера-Коллинза

Определение.

Синдром Тричера-Коллинза характеризуется недостаточным формированием двух нижних третей лица, включая гипоплазию скул, верхней и нижней челюстей.

Синонимы.

Синдром Тричера-Коллинза также известен как нижнечелюстно-лицевой дизостоз и синдром Тричера-Коллинза-Франческетти.

Этиология.

Синдром обусловлен аномалиями развития первой и второй жаберных дуг.

Частота встречаемости.

Частота составляет 1 на 50 000 живорождений.

Диагностика.

У пострадавших лиц наблюдаются гипоплазия верхней и нижней челюстей, атрезия / стеноз хоан, скошенные вниз глазные щели, зазубрины нижнего века, редкие или отсутствующие ресницы, микротия / отсутствие наружного уха, гипоплазия среднего уха, расщелина неба ± губы и зубочелюстные аномалии.

Генетика.

Были обнаружены три причинных гена: TCOF1 и POLR1D (аутосомно-доминантное наследование; наиболее распространенное), а также POLR1C (аутосомно-рецессивный; только в 1% случаев). Шестьдесят процентов случаев являются результатом мутаций de novo. Наблюдается значительная фенотипическая вариабельность даже внутри семей. Пенетрантность высока, но сообщалось о случаях отсутствия пенетрантности.

Патогенез.

Мутации в предыдущих генах приводят к аномальной продукции рибосомной РНК, важной для развития первой и второй жаберных дуг, что приводит к структурным аномалиям лица.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50% для аутосомно-доминантных генов, если присутствует родительская мутация, низкий, если мутация возникает de novo, и 25% для аутосомно-рецессивной формы.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие нижнечелюстно-лицевые дизостозы, такие как синдром Ториелло, синдром Бауру, синдром Хедеры-Ториелло-Петти и синдром Гийона-Алмейды. Синдром Тричера-Коллинза также имеет некоторые общие черты с синдромом Наджера, синдромом Миллера, синдромом Гольденхара и черепно-лицевой микросомией.

Прогноз.

Интеллект в норме. Гипоплазия среднего уха вызывает кондуктивную глухоту (у 40-50% людей). Также может произойти потеря зрения (у 37%). Проблемы с речью встречаются часто.

Руководство.

Может потребоваться вмешательство при проблемах с дыхательными путями и кормлением.

Van der Woude Syndrome

Определение.

Синдром Ван дер Вуде (VWS) входит в спектр заболеваний, связанных с IRF6 , начиная от изолированной расщелины губы / неба и синдрома подколенной крыловидности. VWS характеризуется углублениями нижней губы, заячьей губой и небом, расщелиной язычка и гиподонтией.

Синоним.

VWS был классифицирован как типы 1 и 2.

Частота встречаемости.

Частота составляет от 1 на 40 000 до 1 на 100 000 родов. VWS является наиболее распространенной формой синдромной расщелины, на ее долю приходится 2% всех случаев расщелины губы и неба.

Патогенез.

IRF6 (регуляторный фактор интерферона 6) — транскрипционный фактор, участвующий в развитии ротоглотки.

Диагностика.

Пренатальное ультразвуковое исследование может выявить заячью губу ± волчье небо, но, скорее всего, не будет обнаружено изолированной волчьей пасти и ямок между губами.

Генетика.

VWS типа 1 вызывается мутациями в гене IRF6 ; тип 2 вызывается мутациями в гене GRHL3 (5% всех случаев VWS). Наследование аутосомно-доминантное. Пенетрантность высока, но может быть неполной. Сообщалось о мутациях De novo.

Риск рецидива.

При наличии родительской мутации риск рецидива составляет 50%.

Дифференциальная диагностика.

Синдром Бартсокаса-Паппаса (синдром подколенной крыловидности, летальный тип), синдром Кабуки, BOFS и изолированная расщелина губы и неба рассматриваются при дифференциальной диагностике.

Прогноз.

Для лечения изъязвления губ часто требуются множественные операции, которые могут привести к образованию рубцов и снижению способности открывать рот. Психомоторное развитие в целом нормальное.

РИС . 16-33

Коронарное ультразвуковое изображение, показывающее одностороннюю заячью губу ( стрелка ) у плода с синдромом ван дер Вуде.

Рентгеносоединенный синдром Опица G / BBB

Определение.

Синдром Опица G, сцепленный с Рентгеном (XLOS), характеризуется лицевыми аномалиями (гипертелоризм, выступающий лоб, вдовий выступ, широкая переносица, загнутые вперед ноздри), дефектами гортани, трахеопищеводной системы и аномалиями мочеполовой системы (гипоспадия, крипторхизм, раздвоение мошонки).

Частота встречаемости.

Частота составляет от 1 на 50 000 до 1 на 100 000 мужчин.

Патогенез.

Мутации в MID1 приводят к изменению передачи сигналов mTORC1, что, как считается, влияет на развитие анатомических структур средней линии брюшной полости.

Диагностика.

Диагноз чаще всего ставится на основании клинических данных об аномалиях структур средней линии брюшной полости, как описано ранее. Внутриутробно чаще выявляются случаи, связанные с врожденными пороками сердца и заячьей губой.

Генетика.

XLOS возникает из-за мутаций в MID1 . Наследственность связана с X-хромосомой. Известно, что многие люди являются единственными, кто подвержен этому заболеванию в своих семьях. Проникающая способность высока; широкая фенотипическая вариабельность наблюдается даже внутри семей.

Риск рецидива.

Если мать является носителем, вероятность передачи болезнетворной мутации при каждой беременности составляет 50%. Сыновья, унаследовавшие мутацию, будут затронуты. Дочери будут носителями изолированного гипертелоризма.

Сопутствующие аномалии.

Другие аномалии включают расщелину губы / неба (50%), врожденные пороки сердца, неперфорированный или внематочный задний проход и дефекты средней линии головного мозга.

Дифференциальная диагностика.

Следует учитывать синдром FG, краниофронтоназальную дисплазию и синдром Мовата-Уилсона.

Прогноз.

Умственная отсталость и задержка развития наблюдаются у 50% пострадавших мужчин. Прогноз зависит от тяжести сопутствующих аномалий.

Руководство.

Для лечения множественных аномалий необходима многопрофильная команда.

Опорно-двигательный аппарат

Дисплазии скелета

В целом дисплазии скелета наблюдаются у 2,4 на 10 000 родов, и из них от 0,95 до 1,5 на 10 000 живорождений являются летальными дисплазиями скелета. В общей сложности насчитывается более 450 скелетных дисплазий, и конкретное заболевание может быть трудно определить только на основании результатов пренатального ультразвукового исследования. Более чем у 50% дисплазий скелета выявлена генетическая причина; многие из них обусловлены мутациями de novo. Аутосомно-рецессивное наследование часто встречается без семейного анамнеза.

В дородовых условиях особое внимание следует уделять выявлению нарушений, приводящих к неонатальной или младенческой летальности. При подозрении на дисплазию скелета во время пренатального ультразвукового исследования следует получить более подробную информацию, включая длину и внешний вид длинных костей, черты лица, аномалии позвоночника и конечностей, а также соотношение бедра и стопы. Измерения, которые могут помочь в прогнозировании неонатальной летальности, включают соотношение окружности грудной клетки и окружности живота и соотношение длины бедра и окружности живота.

Из летальных дисплазий скелета наиболее распространенными являются танатофорная дисплазия (ТД) и несовершенный остеогенез (тип 2), за которым следует ахондрогенез. Вместе эти три заболевания составляют от 40% до 60% всех летальных скелетных дисплазий. Другие относительно распространенные летальные дисплазии скелета включают кампомелическую дисплазию, врожденную гипофосфатазию и синдромы полидактилии с короткими ребрами. Летальные нарушения, наблюдаемые реже, включают ателостеогенез, точечную ризомелическую хондродисплазию и фиброхондрогенез. Наиболее распространенной несмертельной дисплазией скелета является ахондроплазия. Каждое из этих заболеваний более подробно рассмотрено в этом разделе.

Танатофорная дисплазия

Определение.

TD является наиболее распространенной летальной дисплазией скелета и характеризуется выраженной ризомелией, маленькой грудной клеткой, нормальной длиной туловища, нормальной минерализацией костей, отсутствием переломов, утолщенной избыточной кожей и платиспондилией (уплощением тел позвонков). TD делится на два подтипа:

• • 

Тип 1: TD1 является более распространенной формой. Бедренные кости имеют форму “телефонной трубки”, присутствуют гипоплазия лобной части и средней части лица. Череп в виде листа клевера не виден. Кисти и стопы в норме, но пальцы короткие.

• • 

Тип II: TD2 — менее распространенная форма. Бедренные кости прямые, с расширенными метафизами, присутствует череп в виде листа клевера (из-за краниосиностоза лямбдовидного и венечного швов).

Частота встречаемости.

Частота составляет 1 случай на 20 000 родов.

Этиология.

Мутации в FGFR3 представляют собой мутации усиления функции, которые приводят к образованию конститутивно активного белка. Это приводит к пролиферации хондроцитов и преждевременному созреванию кости.

Генетика.

TD1 чаще всего вызывается мутациями в гене рецептора фактора роста фибробластов 3 ( FGFR3 ); наиболее распространенными мутациями являются R248C и Y373C. TD2 также вызывается мутациями в FGFR3 , в частности мутацией K650E . Наследование аутосомно-доминантное. Поскольку заболевание смертельно, новые диагнозы, как правило, являются результатом мутаций de novo. Пожилой возраст отца связан с повышенным риском.

Риск рецидива.

Риск рецидива низок, поскольку большинство мутаций возникают de novo; мозаицизм зародышевой линии остается возможным, но о нем не сообщалось у лиц без признаков дисплазии скелета.

Диагностика.

Пренатальные данные включают выраженную ризомелию (проявляется уже на сроке 12-14 недель) и гипопластию грудной клетки. Краниофациальные дисморфизмы включают макроцефалию, выпуклость лобной части, гипоплазию средней части лица и череп в виде листа клевера. Другие признаки включают брахидактилию, плоскостопие, гипотонию и избыточные кожные складки. Могут быть обнаружены другие аномалии головного мозга, включая полимикрогирию, глубокие и поперечные височные борозды и увеличение височной доли. Многоводие наблюдается примерно в 50% случаев. Может присутствовать повышенная прозрачность затылка.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие типы карликовости коротких конечностей и расстройства, связанные с черепом в виде листа клевера (такие как синдромы Аперта, Крузона, Пфайффера и Карпентера). Признаки могут очень напоминать гомозиготную ахондроплазию с аутосомно-рецессивным наследованием; ее можно отличить от ТД по наличию положительного статуса носительства гетерозиготных мутаций FGFR3 у каждого родителя в случае ахондроплазии.

Прогноз.

Как правило, пораженные младенцы умирают вскоре после рождения от дыхательной недостаточности из-за узкой грудной клетки и гипоплазии легких.

Руководство.

Вариант прерывания беременности должен быть предложен до жизнеспособности. Рекомендуется сонографическая оценка гидроцефалии, поскольку это может привести к неправильному предлежанию и трудным родам. Если развилась массивная гидроцефалия, следует рассмотреть возможность проведения цефалоцентеза или планового кесарева сечения, чтобы избежать травмы матери.

РИС . 16-34

Типичный череп в виде листа клевера, такой, который наблюдается при танатофорной дисплазии в сагиттальной ( A ), корональной ( B ) и аксиальной ( C ) плоскостях.

РИС . 16-35

Танатофорная дисплазия. А, Заметно короткая бедренная кость с морфологическим видом телефонной трубки; Б, аксиальные изображения, демонстрирующие небольшую грудную клетку с короткими ребрами; С, выпуклость фронтальной части.

Несовершенный остеогенез

Определение.

Несовершенный остеогенез (ОИ) представляет собой гетерогенную группу генетических нарушений (классически подразделяемых на четыре типа: I, II [врожденный], III и IV), характеризующихся серьезной хрупкостью костей, приводящей к аномальному окостенению и множественным переломам. Клинические признаки варьируются от перинатальной летальности (тип II) до тяжелых деформаций скелета и даже с минимальными признаками. Четыре типа описаны следующим образом:

• • 

Тип I: классический недеформирующий ОИ с голубыми склерами. Деформации не видны внутриутробно.

• • 

Тип II: перинатальный летальный ИСХОД. Это наиболее тяжелая форма, которую можно наблюдать внутриутробно.

• • 

Тип III: прогрессирующий деформирующий ОИ. Некоторые признаки можно увидеть внутриутробно.

• • 

Тип IV: распространенный вариабельный ОИ с нормальными склерами. Деформации обычно не наблюдаются внутриутробно.

Синонимы.

ОИ также называют болезнью хрупких костей.

Частота встречаемости.

Частота составляет 6-7 случаев на 100 000 для всех типов ОИ, при этом типы I и IV составляют более половины всех случаев. Частота встречаемости типов II и II у каждого составляет 1-2 случая на 100 000.

Этиология.

COL1A1 и COL1A2 кодируют коллаген I типа (содержится в коже, связках, сухожилиях, деминерализованной кости и дентине). Дефектная выработка коллагена I типа приводит к снижению минерализации костей и их хрупкости.

Генетика.

ОИ обусловлен мутациями в COL1A1 или COL1A2 . Наследование аутосомно-доминантное. Примерно 60% случаев ОИ I и IV типов вызваны мутациями de novo, тогда как почти 100% случаев ОИ II и III типов вызваны мутациями de novo. Пенетрантность полная, но выраженность может значительно варьироваться.

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от того, была мутация наследственной или de novo. Мозаицизм гонад может присутствовать в 3-5% случаев с очевидными мутациями de novo. Реже ОИ также может быть аутосомно-рецессивным.

Диагностика.

Тип II является наиболее тяжелой формой, и пораженные люди обычно умирают внутриутробно или вскоре после рождения от тяжелых переломов и гипоплазии легких. Основные пренатальные данные включают выраженную микромелию (длина бедра более чем на 3 стандартных отклонения [SD] ниже среднего значения), узкую грудную клетку, нормальную окружность головы, короткое туловище, снижение минерализации костей (включая уменьшение окостенения черепа) и множественные переломы костей. Множественные переломы могут приводить к искривлению длинных костей. Часто видны оба кортикальных отростка кости. Некоторые результаты можно увидеть уже на сроке от 13 до 15 недель беременности.

Другие типы ОИ могут не обнаруживаться внутриутробно. Тип I характеризуется голубыми склерами и нормальным ростом. Первые переломы обычно возникают в младенчестве. Прогрессирующая потеря слуха присутствует у 50% взрослых. III тип проявляется при рождении; переломы могут быть вызваны простым обращением с младенцем. Переломы ребер могут привести к легочной недостаточности в первые несколько недель или месяцев жизни. Те, кто выживает, как правило, нуждаются в помощи для обеспечения подвижности и очень низкорослы. Потеря слуха часто начинается в подростковом возрасте. IV тип характеризуется умеренно низким ростом, начинающейся у взрослых потерей слуха и склерами от нормальных до серых; фенотип наиболее вариабелен. Часто встречается несовершенный дентиногенез.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает гипофосфатазию (инфантильную форму), ахондрогенез и другие формы карликовости коротких конечностей.

Прогноз.

ОИ II типа неизменно приводит к летальному исходу. Другие формы развиваются после рождения и характеризуются прогрессирующими деформациями длинных костей и низким ростом.

Руководство.

Из-за повсеместного летального исхода следует предлагать прерывание беременности при диагностике II типа на ранних сроках беременности и оказывать паллиативную помощь при родоразрешении. Если выбрано продолжение беременности, при несмертельном ОИ часто рекомендуется кесарево сечение для профилактики травм плода и матери.

РИС . 16-36

A, B, и C, несовершенный остеогенез II типа. Заметно короткие двусторонние конечности с переломами бедренных костей. LT, слева; RT, справа.

РИС . 16-37

Череп демонстрирует заметно сниженную эхогенность и легко поддается сжатию даже при умеренном давлении датчика (слева ).

РИС . 16-38

Рентгенография лобной части плода. Обратите внимание на плохую минерализацию и многочисленные переломы.

Ахондрогенез

Определение.

Ахондрогенез представляет собой гетерогенную группу летальных дисплазий скелета, характеризующихся выраженной микромелией, маленькой грудной клеткой, коротким туловищем, сниженной минерализацией костей (особенно позвонков, крестца и лобковых костей) и редкими переломами. Здесь описаны наиболее распространенные типы:

• • 

Тип 1: включает тип 1A и тип 1B. Недостаточная минерализация костей также влияет на голень.

• • 

Тип 2: аналогичен типу 1, с менее выраженным дефицитом минерализации.

Синонимы.

Синонимы включают тип 1A, тип Хьюстона-Харриса; тип 1B, тип Фраккаро; тип 2, тип Лангера-Салдино.

Частота встречаемости.

Частота составляет от 0,9 до 0,23 на 10 000 родов. Тип 1 составляет 20% случаев; тип 2 — 80% случаев.

Этиология.

При типе 1A мутации TRIP11 приводят к дефектам опосредованного Гольджи гликозилирования и нарушенному транспорту множества клеточных белков. При типе 1B мутации в SLC26A2 снижают активность переносчика сульфатов в хондроцитах и фибробластах, что приводит к дефекту сборки хрящевого матрикса. При 2 типе мутации COL2A1 приводят к структурным нарушениям коллагена 2 типа.

Генетика.

Тип 1 наследуется аутосомно-рецессивным образом; тип 1A вызывается мутациями в TRIP11 , а тип 1B вызывается мутациями в SLC26A2 ( DTDST ). Тип 2 — аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое мутациями de novo в COL2A1 .

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от способа наследования. Риск рецидива 1-го типа составляет 25%. Риск рецидива при 2-м типе низкий.

Диагностика.

Тип 1 характеризуется выраженной микромелией, лицевым дисморфизмом (плоское лицо), уменьшением размеров черепа, окостенением позвонков и костей таза, короткими тонкими ребрами и короткими длинными костями с деформацией. Другие признаки включают короткие пальцы рук и ног (чаще встречаются при типе 1B), выпуклый живот, обилие мягких тканей (что может привести к отечности плода) и короткую шею с утолщенными тканями. Размер черепа нормальный. Многоводие присутствует у 25% пораженных плодов. Тазовое предлежание встречается часто.

Тип 2 характеризуется аналогичными результатами, но дефицит минерализации менее выражен, а длинные кости менее короткие. Пальцы рук и ног могут выглядеть нормальными.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие летальные хондродисплазии. Гистологическое исследование хряща может помочь различить подтипы ахондрогенеза. ОИ (особенно типы II и III) и гипофосфатазия также сопровождаются деминерализацией костей, но укорочение конечностей обычно не такое серьезное. Аномальная минерализация и укороченная длина туловища отличают его от ТД, при котором они являются нормальными.

Прогноз.

Заболевание является перинатально летальным, смерть наступает внутриутробно или вскоре после рождения.

РИС . 16-39

Ахондрогенез. А, изображение короны плода с заметно уменьшенной грудной клеткой; Б, диффузное отсутствие минерализации костей с особым поражением позвоночных позвонков.

РИС . 16-40

Внешний вид прозрачных костей, в которых видны обе коры головного мозга.

РИС . 16-41

Микромелия, при которой руки не соединяются перед грудью.

РИС . 16-42

Ахондрогенез. Внешний вид плода на 19 неделе.

Кампомелическая дисплазия

Определение.

Кампомелическая дисплазия (происходит от греческого слова, означающего “согнутая конечность”) — это дисплазия скелета, характеризующаяся искривлением и укорочением длинных костей, косолапостью и характерными чертами лица, включая последовательность Пьера Робена с расщелиной неба.

Синонимы.

Кампомелиевая дисплазия также известна как кампомелиальный синдром и кампомелиевая карликовость.

Частота встречаемости.

Частота составляет от 1 к 40 000 до 1 к 80 000 родов.

Этиология.

SOX9 регулирует дифференцировку хондроцитов, регулируя экспрессию нескольких генов, включая гены коллагена COL2A1 и COL11A2 . Он также функционирует как ген, определяющий яички, после SRY .

Генетика.

Кампомелическая дисплазия обусловлена мутациями в SOX9 . Наследование аутосомно-доминантное; у большинства людей имеются мутации de novo, хотя сообщалось о случаях постановки диагноза родителями после выявления пораженного ребенка.

Риск рецидива.

Риск рецидива невелик, если родители не затронуты, хотя сообщалось о мозаицизме зародышевой линии.

Диагностика.

Наиболее ярким признаком является передний изгиб длинных костей, особенно бедренной и большеберцовой. Другие признаки, наблюдаемые на ультразвуковом изображении, включают 11 пар ребер, колоколообразную узкую грудную клетку, относительно большую голову, последовательность Пьера Робена с расщелиной неба, плоское лицо с высоким лбом, ларинготрахеомаляцию, аномалии шейного отдела позвоночника, сколиоз, гипоплазию лопаток, неоднозначные гениталии (или нормальные женские гениталии у человека 46, XY лет), вывих бедер, косолапость и гидроцефалию. Также сообщалось о сердечных и почечных аномалиях. Может присутствовать многоводие.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает ОИ II и III типов, гипофосфатазию, другие нарушения, приводящие к врожденному искривлению длинных костей, ТД и спондилоэпифизарную дисплазию.

Прогноз.

Большинство случаев (> 75%) заканчиваются летальным исходом из-за дыхательной недостаточности, вызванной нестабильностью дыхательных путей или шейного отдела позвоночника. У выживших могут быть проблемы с дыханием, потеря слуха и прогрессирующий сколиоз. Интеллектуальные способности в целом в норме.

РИС . 16-43

Кампомелиальная дисплазия. Изгиб бедренной кости (стрелки ). Обратите внимание на плавный изгиб, который отличает это образование от более острых углов, наблюдаемых у плодов с несовершенным остеогенезом.

Врожденная Гипофосфатазия

Определение.

Врожденная гипофосфатазия характеризуется выраженной микромелией, маленькой грудной клеткой, нормальной окружностью головы, нормальной длиной туловища, сниженной минерализацией костей и редкими переломами. Череп подвержен сжатию из-за недостаточной минерализации.

Синонимы.

Врожденную гипофосфатазию также называют перинатальной летальной гипофосфатазией.

Распространенность.

Врожденная гипофосфатазия наблюдается у 1 из 100 000.

Этиология.

Врожденная гипофосфатазия связана со снижением активности щелочной фосфатазы сыворотки крови.

Генетика.

Врожденная гипофосфатазия обусловлена мутациями в ALPL , гене, кодирующем щелочную фосфатазу, тканеспецифический изофермент (TNSALP). Наследование аутосомно-рецессивное. Возможна значительная фенотипическая изменчивость.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации. Носительство может протекать бессимптомно (только с биохимическими отклонениями) или может иметь легкие клинические проявления.

Диагностика.

Перинатальная летальная форма гипофосфатазии обычно диагностируется при пренатальном ультразвуковом исследовании. Признаки включают небольшую грудную клетку, короткие изогнутые конечности, грудную клетку-цепень и слабо минерализованный череп. Рентгенограммы плода демонстрируют общий дефицит окостенения, при этом трубчатые кости кажутся короткими, тонкими и изогнутыми.

Дифференциальная диагностика.

В пренатальном периоде различают ОИ II типа, кампомелическую дисплазию и хондродисплазию с дефектной минерализацией костей.

Прогноз.

Беременность может закончиться мертворождением. Живорожденные младенцы чаще всего умирают от легочной недостаточности. Гиперкальциемия является распространенным явлением и может приводить к апноэ и судорогам.

Синдромы коротких ребер–Полидактилия

Определение.

Синдромы короткой реберной полидактилии (SRPSs) представляют собой гетерогенную группу летальных скелетных дисплазий, которые обычно делятся на четыре подгруппы. Общие данные включают выраженную микромелию, небольшую грудную клетку с короткими ребрами, трезубцевидную форму крыши вертлужной впадины, нормальную окружность головы, нормальную минерализацию костей и полидактилию. Могут быть выявлены нарушения со стороны сердца и мочеполовой системы. SRPSS делятся на пять подтипов, типы с I по V. Два родственных синдрома с более мягким фенотипом включают синдром Эллиса–ван Кревельда (EVC) и синдром Жены. Признаки подтипов могут перекрываться, что затрудняет диагностику.

Синонимы.

Синонимы включают тип I, синдром Салдино-Нунана; тип II, синдром Маевского; тип III, синдром Верма-Наумоффа; тип IV, синдром Бимера-Лангера; и тип V.

Распространенность.

Распространенность неизвестна; синдром встречается редко.

Этиология.

Все SRPSS классифицируются как цилиопатии из-за дисфункции первичной реснички.

Генетика.

SRPSS обусловлены мутациями в генах, влияющих на функцию первичной реснички, включая мутации, влияющие на мотор динеина ( DYNC2H1 ), внутрифлагеллярные транспортные комплексы ( IFT80, IFT122, IFT43, WDR35, WDR19, TTC21B ) и базальное тело ( NEK1, EVC, EVC2 ). Другие идентифицированные гены включают WDR34 и WDR60 , которые также важны для функции первичной реснички. Наследование аутосомно-рецессивное.

Диагностика.

Наиболее поразительный результат ультразвукового исследования — очень узкая грудная клетка с короткими конечностями. Конечности, однако, не такие короткие, как у пациентов с другими летальными состояниями, такими как ТД, ахондрогенез и ОИ II типа.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз должен включать диапазон SRPSs.

Прогноз.

Существует фенотипический спектр, и хотя многие пораженные младенцы умирают, некоторые выживают.

Другие летальные дисплазии скелета

Ателостеогенез, тип 2

Ателостеогенез 2-го типа — редкая летальная дисплазия скелета, характеризующаяся ризомелией, нормальной окружностью головы, большими пальцами, как у автостопщиков, локтевым отклонением пальцев, маленькой грудной клеткой, выпуклым животом, дисморфизмом лица (плоская середина лица, микрогнатия), расщелиной неба, косолапостью и промежутком между первым и вторым пальцами. Смерть наступает от гипоплазии легких и трахеобронхомаляции. Это связано с мутациями в SLC26A2 ( DTDST ). Наследование аутосомно-рецессивное.

Фиброхондрогенез

Фиброхондрогенез — редкая летальная дисплазия скелета, характеризующаяся короткими длинными костями с неправильными метафизами, которые появляются из-за периферических шпор и внесуставных кальцинатов (длинные кости в форме гантели). Другие признаки включают небольшую грудную клетку, нормальную окружность головы, нормальные кисти и стопы, плоское лицо, пониженную минерализацию черепа и позвонки с плоскостопными и срединными расщелинами. Это связано с мутациями в COL11A1 . Наследование аутосомно-рецессивное. Носители причинных мутаций могут страдать близорукостью и ранней потерей слуха.

Точечная ризомелическая хондродисплазия I типа

Точечная ризомелическая хондродисплазия I типа — редкая дисплазия скелета с распространенностью менее 100 000 рождений; классический тип — нарушение биогенеза пероксисом, характеризующееся ризомелией (плечевая кость короче бедренной), эпифизарными и метафизарными аномалиями (точечные кальцификации), расщелиной позвонков и врожденной катарактой. Другие общие признаки включают тяжелую послеродовую недостаточность роста, судороги и тяжелую умственную отсталость. Некоторые дети умирают в неонатальном периоде; продолжительность жизни обычно составляет менее 10 лет. Это связано с мутациями в PEX7 , гене, который кодирует рецептор для некоторых энксимов пероксисомного матрикса. Наследование аутосомно-рецессивное.

Ахондроплазия

Определение.

Ахондроплазия — относительно распространенная несмертельная дисплазия скелета, характеризующаяся ризомелией, макроцефалией и характерными чертами лица (выпуклость лба и плоская середина лица). Другие признаки включают избыточные кожные складки на конечностях, короткие пальцы, искривленные ноги и выраженный поясничный лордоз.

Частота встречаемости.

Частота составляет 1 случай из 26 000-28 000 живорождений.

Этиология.

Мутация FGFR3 , p.Gly380Arg, наблюдаемая при ахондроплазии, приводит к конститутивной активации FGFR3 . Это приводит к ингибированию пролиферации и дифференцировки хондроцитов и негативно регулирует рост костей.

Генетика.

Ахондроплазия обусловлена мутацией в FGFR3 , в частности, p.Gly380Arg. Наследование аутосомно-доминантное; 80% мутаций возникают de novo и наследуются исключительно от отца. Пожилой возраст отца увеличивает риск мутаций de novo.

Риск рецидива.

Риск рецидива низок, если оба родителя среднего роста. Если поражен один из родителей, риск рецидива составляет 50%. Если поражены оба родителя, риск для потомства следующий: 25% будут иметь средний рост, 50% — ахондроплазию и 25% — гомозиготную ахондроплазию (которая приводит к летальному исходу).

Диагностика.

Внутриутробно укороченная бедренная кость по сравнению с окружностью головы может быть замечена во втором триместре; длина бедра часто достигает 3-го процентиля или меньше к 25 неделям беременности (см. Рис. 16-46 ). Ожидается, что у плодов с нормальным интервалом роста длины бедра во втором триместре беременности эти изменения не будут затронуты. Также можно увидеть черепно-лицевые особенности, включая макроцефалию, выпуклость лобной части и плоскую середину лица. Иногда также могут быть выявлены более тонкие аномалии, такие как рука-трезубец (увеличенное пространство между третьим и четвертым пальцами) или отсутствие расширения поясничного канала.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает ТД, гипохондроплазию, ахондрогенез, ОИ II типа и диастрофическую дисплазию.

Прогноз.

Этапы развития часто откладываются, но интеллект остается нормальным. Сдавление краниоцервикального перехода увеличивает риск смерти в младенчестве в результате центрального апноэ (риск ~ 7,5%). Ожирение — распространенная проблема, которая часто начинается в детском возрасте. Стеноз позвоночника на уровне L1-L4 является наиболее распространенной медицинской жалобой во взрослом возрасте.

Руководство.

Медицинские проблемы требуют постоянного наблюдения, и были разработаны рекомендации (см. ). Существуют сильные группы поддержки, в том числе Little People of America, Inc.

РИС . 16-44

Ахондроплазия. Фронтальное смещение.

РИС . 16-45

Ахондроплазия. Отсутствие расширения позвоночного канала.

РИС . 16-46

Диаграммы размеров плода для длины бедра ( A ), окружности головы ( B ) и окружности живота ( C ) в зависимости от гестационного возраста у плодов с ахондроплазией. Обратите внимание на кривизну на графике длины бедренной кости по мере снижения роста в третьем триместре. Сравнение с нормальными плодами демонстрируется наложением измерений пораженных плодов на диаграммы плодов нормального размера ( D – F соответственно) и на графики Z-баллов, показывающие отклонение от нормального диапазона ( G – I соответственно).

(От Читти Л.С., Гриффин Д.Р., Мини С. и др.: Новые вспомогательные средства для неинвазивной пренатальной диагностики ахондроплазии: дисморфологические признаки, диаграммы размеров плода и молекулярное подтверждение с использованием бесклеточной ДНК плода в плазме крови матери. Ультразвуковое акушерство и гинекология 37 (3): 283-289, 2011, рис. 1.)

Аномалии позвоночника

Синдром Клиппеля-Фейля

Определение.

Синдром Клиппеля-Фейля (КФС) характеризуется классической триадой короткой шеи, низкой задней линией роста волос и сращением шейных позвонков. Были предложены различные схемы классификации подтипов. KFS1 и KFS3 являются аутосомно-доминантными нарушениями, тогда как KFS2 является аутосомно-рецессивным.

Частота встречаемости.

Частота составляет 1 на 40 000-42 000 живорождений. Сообщалось о незначительном преобладании женщин.

Этиология.

Задействованные гены кодируют белки семейства костных морфогенетических белков, которые участвуют в регуляции дифференцировки костей и хрящей.

Генетика.

KFS1 обусловлен мутациями в гене GDF6 , а KFS3 обусловлен мутациями в гене GDF3 ; оба имеют аутосомно-доминантное наследование. KFS2 обусловлен мутациями в MEOX1 и имеет аутосомно-рецессивное наследование.

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от способа наследования и наличия родительских мутаций.

Диагностика.

Короткая шея может быть связана с опистотонозом (ретрофлексией головы), и потенциально можно распознать дезорганизацию шейных позвонков. Другие сопутствующие аномалии включают пороки развития глаз, заячью губу и небо, олигодонтию, черепно-лицевую асимметрию, сужение верхней челюсти и глоткоглоточную недостаточность, персистирующую тройничную артерию, врожденные пороки сердца и аномалии мочеполовой системы. Сообщалось о некоторых случаях, связанных с situs inversus totalis.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие заболевания с аномалиями позвоночника.

Прогноз.

Осложнения возникают в результате сращения позвонков и включают синдром сдавливания пуповины, нестабильность шейки матки и нарушение подвижности.

Ассоциация VACTERL

Смотрите отдельную статью в конце этой главы.

РИС . 16-47

УЗИ плода с синдромом Клиппеля-Фейля во втором триместре беременности. Стойкое ретрофлексирование головки на шее должно вызывать подозрение на этот диагноз.

РИС . 16-48

Переформатированное компьютерное томографическое сканирование 2-летнего ребенка с синдромом Клиппеля-Фейля. Обратите внимание на сросшиеся ребра.

(Любезно предоставлено Яном Суше, 2002. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС . 16-49

Ребенок с синдромом Клиппеля-Фейля. Обратите внимание на опистотонотическое положение, низко посаженные уши и микрогнатию.

Спондилокостальный дизостоз

Определение.

Спондилокостальный дизостоз (SCDO) характеризуется множественными дефектами сегментации позвонков и аномалиями ребер, приводящими к короткому туловищу, короткой шее и сколиозу.

Распространенность.

SCDO встречается редко; SCDO, связанный с мутациями DLL3 , является наиболее распространенным.

Этиология.

Все идентифицированные на сегодняшний день гены-возбудители кодируют ключевые белки в сигнальном пути Notch, который необходим для развития позвонков.

Генетика.

SCDO возникает из-за мутаций в одном из четырех генов: DLL3, MESP2, LFNG, HES7 . Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика.

Диагноз основывается на рентгенологических признаках, включая дефекты сегментации позвонков и аномалии ребер. Эти признаки можно заметить внутриутробно уже в конце первого триместра.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие более редкие состояния с аналогичными аномалиями позвоночника, а также синдромы, связанные с множественными дефектами сегментации позвонков ( Таблица 16-4 ).

ТАБЛИЦА 16-4

Некоторые синдромы, которые включают множественные дефекты сегментации позвонков (исключая спондилокостальный дизостоз и спондилоторакальный дизостоз)

Синдромы / Расстройства	OMIM	Ген
Акрофациальный дизостоз *	263750
Синдром Алажиля	118450	JAG1, ПРИМЕЧАНИЕ 2
Anhalt *	601344
Ателостеогенез III	108721	FLNB
Кампомелическая дисплазия	211970	SOX9
Казамассима-Мортон-Нэнс *	271520
Каудальная регрессия *	182940
Церебро-фацио-грудная дисплазия *	213980
СИНДРОМ ЗАРЯДА	214800	CHD7
“Хромосомный”
Currarino	176450	HLXB9
Ателостеогенез II типа (синдром де ла Шапель)	256050	SLC26A2
Обзор / удаление 22q11.2/велокардиофациальный синдром	188400
Дисспондилохондроматоз *
Гипоплазия бедренной кости — необычные проявления *	134780
Прогрессирующая фибродисплазия	135100	ACVR1
Фринс-Мерман *
Гольденхар/ окуло-аурикуло-позвоночный спектр *	164210
Holmes-Schimke *
Пигментное недержание мочи	308310	IKBKG
Синдром Кабуки *	147920	MLL2
Синдром Маккусика-Кауфмана	236700	MKKS
Синдром КБГ *	148050	ANKRD11
Klippel-Feil *	148900	GDF6, PAX1 †
Синдром Ларсена	150250	FLNB
Агенезия нижней части мезодермиса *
Сахарный диабет матери *
Ассоциация MURCS *	601076
Синдром множественного птеригиума	265000	ЧРНГ
Синдром OEIS *	258040
Phaver *	261575
Синдром РАПАДИЛИНО ( RECQL4 нарушения, связанные с)	266280	RECQL4
Робиноу (расстройства, связанные с ROR2 )	180700	ROR2
Роллан-Десбукуа *	224400
Последовательность Рокитанского *	277000	WNT4 †
Тип диссегментарной дисплазии Сильвермана-Хендмейкера (DDSH)	224410	HSPG2
Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля	312870	GPC3
Сиреномелия *	182940
Спондилокарпотарзальный синостоз	272460	FLNB
Таккер-Доннаи *	227255
Toriello *
Urioste *
VATER/VACTERL *	192350
Верлув-Ванхорик *	215850
Вильдерванк *	314600
Zimmer *	301090

CHARGE, колобома глаза, пороки сердца, атрезия хоан, задержка умственного развития и роста, аномалии гениталий и аномалии ушей; OEIS, омфалоцеле, экстрофия мочевого пузыря, неперфорированный задний проход и дефекты позвоночника; MURCS, аплазия мюллеровых протоков, врожденная дисплазия почек и аномалии сомита шейки матки; RAPADILINO, дефект лучевой кости, гипоплазия или аплазия надколенника, расщелина или сильно изогнутое небо, диарея и вывихнутые суставы, небольшой размер и пороки развития конечностей, длинный, тонкий нос и нормальный интеллект; VATER / VACTERL, аномалии позвоночника, атрезия заднего прохода, аномалии сердца, трахеопищеводный свищ или атрезия пищевода, аномалии почек / мочевыводящих путей и дефекты конечностей.

От доктора медицины Тернпенни, Young E; ICVS (Международный консорциум по аномалиям позвоночника и сколиозу): Спондилокостальный дизостоз, аутосомно-рецессивный. 25 августа 2009 г. (обновлено 17 января 2013 г.). В Pagon RA, Adam MP, Ardinger H.H. и др. (ред.): общие обзоры.® Сиэтл, Вашингтонский университет, 1993-2016 гг., таблица 2.

* Основная причина неизвестна.

† Сообщалось о возможных ассоциациях: PAX1 (Макгохран Дж.М., Оутс А., Доннаи Д. и др.: Мутации в PAX1 могут быть связаны с синдромом Клиппеля-Фейла. Eur Jum Genet 11: 468-474, 2003.) и WNT4 (Филиберт П., Биасон-Лаубер А., Рузье Р. и др.: Идентификация и функциональный анализ новой мутации гена WNT4 среди 28 девочек-подростков с первичной аменореей и аномалиями мюллеровых протоков: совместное французское исследование. J Clin Endocrinol Metab 93:895-900, 2008.).

Прогноз.

Размер грудной клетки может нарушать дыхательную функцию у новорожденных и приводить к легочной гипертензии. У мужчин повышен риск развития паховой грыжи. Неврологические осложнения редки.

Аномалии верхних конечностей

Если отмечена аномалия верхней конечности, особое внимание следует уделить оценке на наличие аномалий позвоночника, почек и сердца. Если дефект находится в изолированном предплечье, дальнейшие проблемы обнаруживаются редко. Если отмечаются двусторонние аномалии верхних конечностей и кариотип нормальный, наблюдается высокая частота генетических синдромов, некоторые из которых будут рассмотрены позже.

Синдром Адамса-Оливера

Определение.

Синдром Адамса-Оливера (AOS) характеризуется врожденной аплазией кожного покрова волосистой части головы и конечными поперечными дефектами конечностей (ампутации, синдактилия, брахидактилия, олигодактилия).

Частота встречаемости.

Заболеваемость оценивается в 1 случай из 225 000.

Этиология.

Задействованные гены кодируют белки, участвующие в эмбриональном развитии. Считается, что некоторые из них влияют на функцию перицитов, приводя к наблюдаемым аномалиям.

Генетика.

Генетическая причина гетерогенна и включает гетерозиготные мутации в ARHGAP31 и RBPJ (аутосомно-доминантное наследование), а также биаллельные мутации в DOCK6 и EOGT (аутосомно-рецессивное наследование). Недавно гетерозиготные мутации в NOTCH1 также были вовлечены в AOS.

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от способа наследования и наличия родительских мутаций.

Диагностика.

Внутриутробно поперечные дефекты конечностей могут быть обнаружены сонографически. Другие часто наблюдаемые признаки у пострадавших лиц включают сосудистые аномалии (легочная гипертензия, портальная гипертензия, мраморная кожа, венозная эктазия, тромбофилия) и врожденные пороки сердца (как правосторонние, так и левосторонние).

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие причины поперечных дефектов конечностей.

Прогноз.

Прогноз зависит от сопутствующих аномалий, которые могут варьироваться от легкой до тяжелой степени. Легочная гипертензия может представлять угрозу для жизни.

Синдром Корнелии де Ланге

Определение.

Синдром Корнелии де Ланге (CdLS) характеризуется дисморфизмом лица (синусоидоз, изогнутые брови, длинные ресницы, маленький вздернутый нос, мелкие широко расставленные зубы, микрогнатия), ограничением роста и микроцефалией (пренатальное начало), гирсутизмом и дефектами редукции верхних конечностей (аномалии фаланг, олигодактилия).

Синоним.

Он также известен как синдром Брахмана-де Ланге.

Частота встречаемости.

Оценки варьируются от 1 к 10 000 до 1 к 100 000. Более легкая форма, вероятно, недостаточно диагностирована.

Диагностика.

Диагноз основывается на клинических данных. Другие признаки могут включать дефекты сердечной перегородки, расщелину неба, дисфункцию желудочно-кишечного тракта, потерю слуха, близорукость и крипторхизм. Врожденная диафрагмальная грыжа (ВДГ) может иметь место (1%).

Генетика.

Вовлеченные гены включают NIPBL (60% случаев), а также SMC1A и SMC3 (5% и <1% случаев соответственно). Наследование CDL, связанных с NIPBL и SMC3 , является аутосомно–доминантным; CDL, связанные с SMC1A , являются X-сцепленными. Большинство мутаций NIPBL возникают de novo. В целом, фенотип, связанный с мутациями в SMC1A и SMC3 , более мягкий. Фенотипическая экспрессия в семьях относительно постоянна. Проникновение завершено.

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от вовлеченного гена. Мозаицизм зародышевой линии повышен при CDL, связанных с NIPBL , и рецидив оценивается в 1,5%.

Дифференциальная диагностика.

Другие нарушения, которые следует учитывать, включают частичное дублирование 3q, делеции 2q31, синдром Фринса и FAS.

Прогноз.

Обычно присутствует умственная отсталость. Распространены аутистические и саморазрушительные тенденции. Ожидаемая продолжительность жизни в целом нормальная, хотя сообщалось о повышенном уровне смертности, связанном с аспирацией, апноэ, врожденными пороками сердца, заворотом кишечника и послеоперационными осложнениями.

Руководство.

Опубликованы рекомендации по ведению, которые предполагают многопрофильную помощь как по медицинским вопросам, так и по проблемам развития.

Эктродактилия-Эктодермальная дисплазия-Синдром расщелины

Определение.

Синдром эктродактилии-эктодермальной дисплазии-расщелины (EEC) характеризуется аномалиями эктодермальных структур (кожа, волосы, зубы, ногти, потовые железы), а также расщелиной губы и неба и дефектами конечностей (эктродактилия и синдактилия кистей и стоп).

Частота встречаемости.

Частота неизвестна; заболевание встречается редко.

Этиология.

Ген TP63 кодирует фактор транскрипции, имеющий решающее значение для развития конечностей и тканей эктодермального происхождения.

Генетика.

Синдром EEC обусловлен мутациями в TP63 . Наследование аутосомно-доминантное. Существует значительная внутрисемейная фенотипическая изменчивость.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50% при выявлении родительской мутации.

Диагностика.

Внутриутробно могут быть обнаружены эктодактилия и синдактилия кистей и стоп, а также заячья губа / небо. Кисти рук могут иметь вид “клешней омара”. Также могут присутствовать аномалии почек.

Дифференциальная диагностика.

Дифференцировка включает другие синдромы, вызванные мутациями TP63 , в частности анкилоблефарон-эктодермальные дефекты — синдром заячьей губы / неба.

Прогноз.

Коррекция орофациальных расщелин и аномалий кистей и стоп может быть осложнена наличием эктодермальной дисплазии. Корректирующую хирургию следует проводить в центрах, которые выполняют большее количество сложных операций.

РИС. 16-50

Синдром эктродактилии-эктодермальной дисплазии-расщелины (EEC). Эктродактилия нижних ( A ) и верхних ( B ) конечностей. Сонографические данные об эктродактилии, особенно в сочетании с расщелиной губы и неба, должны способствовать выявлению синдрома EEC.

Анемия Фанкони

Определение.

Аменсия Фанкони (ФА) характеризуется структурными аномалиями, недостаточностью костного мозга и повышенным риском злокачественных новообразований. Аномалии могут включать большинство систем органов, включая опорно-двигательный аппарат, почки, сердце, желудочно-кишечный тракт, кожу и ЦНС. Отсутствие физических аномалий не исключает нарушения.

Частота встречаемости.

Частота составляет примерно 1 случай на 360 000 родов.

Генетика.

Молекулярно-генетическое тестирование затруднено, поскольку задействовано по меньшей мере 15 генов. Диагноз основан на тестировании хромосомной хрупкости. Наследование, как правило, аутосомно-рецессивное, за исключением мутаций в FANCB , которые связаны с X-хромосомой.

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от способа наследования. Риск составляет 25% при аутосомно-рецессивном ФА, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика.

Диагноз следует ставить внутриутробно, если отмечаются аномалии больших пальцев или дефекты лучевой системы. Могут присутствовать многочисленные другие серьезные врожденные пороки развития.

Дифференциальная диагностика.

Дифференцировка включает другие состояния с дефектами лучевой системы, включая хромосомные нарушения, VACTERL и тромбоцитопению – синдром отсутствия лучевой кости (TAR).

Прогноз.

Совокупная частота недостаточности костного мозга составляет 90% к возрасту от 40 до 50 лет. Риск гематологических злокачественных новообразований (в основном острого миелолейкоза) составляет от 10% до 30%, а негематологических злокачественных новообразований — от 25% до 30%.

Синдром Холта-Орама

Определение.

Синдром Холта-Орама (HOS) характеризуется врожденным пороком сердца и аномалиями верхних конечностей (в частности, аномалиями костей запястья, лучевой кости или плечевой кости). Это наиболее распространенный синдром «сердце-рука». У всех людей патология запястной кости. Также часто встречается нарушение сердечной проводимости.

Синонимы.

HOS также называют синдромом «сердце-рука».

Частота встречаемости.

Заболеваемость оценивается в 1 случай на 100 000 живорождений.

Этиология.

Ген TBX5 кодирует фактор транскрипции T-box, важный в кардиогенезе и развитии конечностей.

Генетика.

Большинство пораженных индивидуумов (70%) имеют мутацию в TBX5 . Наследование аутосомно-доминантное; 85% пораженных индивидуумов имеют мутацию de novo. Наблюдается значительная фенотипическая вариабельность. Для аномалий верхних конечностей проникновение полное.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50%, если поражен один из родителей. Риск невелик, если ранее была мутация de novo.

Диагностика.

Врожденные пороки сердца присутствуют у 75% людей с ОВЗ. Поражения сердца включают ASDs (30-60%) и VSD, открытый артериальный проток, дефект эндокардиальной подушки, гипоплазию левого желудочка и нарушения проводимости (атриовентрикулярная блокада, которая обычно проявляется как блокада сердца первой степени, но может прогрессировать до полной блокады сердца ± мерцательная аритмия). Лучевая аплазия может варьироваться от трудно диагностируемой трехфаланг большого пальца до более очевидной косолапости и отсутствия большого пальца.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие заболевания, связанные с лучевой аплазией, такие как синдром Дуэйна-лучевого луча, синдром Таунса-Брокса, синдром TAR, FA, ассоциацию VACTERL и другие синдромы «сердце-рука».

Прогноз.

Результат в основном зависит от тяжести кардиальной и ортопедической инвалидности. Нарушение сердечной проводимости может прогрессировать, и электрокардиограмму следует проводить не реже одного раза в год.

РИС . 16-51

Синдром Холта-Орама. Сканирование правого предплечья на 22 неделе беременности. Сканирование показало изолированную локтевую кость с искривлением руки.

(Любезно предоставлено Фабрисом Кулье, 2003. Доступно по адресу thefetus.net.)

Рис . 16-52

Сканирование левого предплечья на 24 неделе беременности. Сканирование показало только локтевую кость.

(Любезно предоставлено Фабрисом Кулье, 2003. Доступно по адресу thefetus.net.)

Рис . 16-53

Профиль левого предплечья плода на 24 неделе беременности. Большой палец находится в той же плоскости, что и пальцы, и трехфаланговый.

(Любезно предоставлено Фабрисом Кулье, 2003. Доступно по адресу thefetus.net.)

Синдром Робертса

Определение.

Синдром Робертса характеризуется внутриутробной задержкой роста, микроцефалией, расщелиной губы и неба и аномалиями конечностей (двусторонняя тетрафокомелия или гипомелия), при которых верхние конечности поражаются тяжелее, чем нижние. Другие признаки включают аномалии кисти (аплазия или гипоплазия большого пальца, синдактилия, клинодактилия), контрактуры локтя и колена, а также дисморфизм лица (микрогнатия, гипертелоризм, неглубокие орбиты, ведущие к экзофтальму, нос крючком, пороки развития ушей).

Синонимы.

Псевдоталидомидный синдром.

Распространенность.

Распространенность неизвестна; этот синдром встречается редко. Сообщалось о примерно 150 пострадавших.

Этиология.

Уникальная цитогенетическая аномалия, называемая преждевременным разделением центромер, которая нарушает спаривание хроматид, ответственна за многочисленные наблюдаемые структурные аномалии. ESCO2 кодирует белок, необходимый для когезии в гетерохроматических областях.

Генетика.

Синдром Робертса обусловлен мутациями в ESCO2 . Цитогенетическое тестирование может подтвердить диагноз. Наличие преждевременного отделения центромер является диагностическим. Один отрицательный цитогенетический анализ не исключает диагноза. Наследование аутосомно-рецессивное, и кровное родство родителей распространено. Наблюдается широкая фенотипическая вариабельность.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика.

Наличие внутриутробного ограничения роста с симметричными двусторонними аномалиями конечностей (тетрафокомелия или гипомелия) и дисморфизмом лица должно побудить к постановке диагноза. Другие сопутствующие аномалии включают врожденные пороки сердца, дефекты диафрагмы, агенезию селезенки, кисту пуповины, непроходимость желудочно-кишечного тракта, аномалии почек и мочеполовой системы.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз должен включать синдром Баллера-Герольда, FA, синдром TAR, синдром тетраамелии и HOS.

Прогноз.

Значительная умственная отсталость присутствует у большинства людей. Мертворождение встречается часто, и выживание после младенчества встречается редко, хотя люди с более легкими нарушениями могут дожить до зрелого возраста. Прогноз зависит от тяжести имеющихся аномалий.

Тромбоцитопения – Синдром отсутствия лучевой кости

Определение.

Синдром TAR характеризуется двусторонним отсутствием лучевых костей при наличии обоих больших пальцев и тромбоцитопенией. Тромбоцитопения является преходящей и может присутствовать при рождении или развиться в первые несколько недель жизни. Другие признаки включают другие аномалии скелета, врожденные пороки сердца и аномалии мочеполовой системы. Большие пальцы, как правило, нормального размера, но могут быть шире и площе, чем обычно, и выполнять ограниченные функции.

Синонимы.

Синдром TAR также известен как синдром тромбоцитопении при радиальной аплазии.

Распространенность.

Распространенность оценивается в 1 случай на 100 000-2000.

Этиология.

Ген RBMA8A кодирует РНК-связывающий белок 8A, и считается, что его дефицит приводит к тканеспецифическим последствиям для развития.

Генетика.

Синдром TAR обусловлен делецией области размером не менее 200 кб в хромосоме 1q21.1, включающей не менее 12 известных генов. Делеция гена RBM8A может быть в значительной степени ответственна за фенотип. Наследование аутосомно-рецессивное, и чаще всего индивидуумы имеют сложную гетерозиготность по патогенным вариантам RBM8A (одна гипоморфная мутация RBM8A и нулевая мутация из-за делеции 1q21.1). Удаление происходит de novo у 25-50% пораженных людей.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика.

Диагноз ставится на основании клинических признаков, в частности отсутствия двусторонних лучевых костей при нормальных больших пальцах с тромбоцитопенией (обычно присутствует в первые несколько недель жизни). Внутриутробно отсутствие радиусов может наблюдаться уже в конце первого триместра.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз должен включать HOS, синдром Робертса, FA, синдром Дуэйна-лучевого луча, VACTERL и синдром Таунса-Брокса.

Прогноз.

Хотя тромбоцитопения, как правило, носит временный характер, она может привести к опасному для жизни кровотечению. Аллергия на коровье молоко распространена и может усугубить тромбоцитопению. Для улучшения функции конечностей необходимо ортопедическое вмешательство.

Синдром Таунса-Брокса

Определение.

Синдром Таунса-Брокса (ТБС) характеризуется триадой: неперфорированный задний проход, диспластические ушные раковины (преаурикулярные метки, микротия, чрезмерно свернутые верхние спирали) и аномалии большого пальца (преаксиальная полидактилия, трехфаланговые или гипопластические большие пальцы). Другие признаки включают нарушение функции почек (с пороками развития почек или без них), аномалии зрения, потерю слуха, врожденные пороки сердца, пороки развития стоп и пороки развития мочеполовой системы.

Распространенность.

Распространенность оценивается в 1 случай на 250 000; эти цифры осложняются значительным совпадением с VACTERL.

Генетика.

TBS возникает из-за мутаций в SALL1 . Наследование аутосомно-доминантное. Примерно у 50% пораженных людей мутации de novo. Фенотип может сильно варьировать.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 50%, если поражен один из родителей.

Диагностика.

Диагноз ставится клинически на основании наличия неперфорированного заднего прохода (84%), диспластичных ушных раковин (87%) и типичных пороков развития большого пальца при нормальной лучевой кости (89%). Только у 67% пораженных пациентов наблюдаются все три признака классической триады. Внутриутробно могут быть обнаружены аномалии большого пальца; аномалии заднего прохода и уха выявить сложнее.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз должен включать гемифациальную микросомию, синдром Дуэйна-лучевого луча и ассоциацию VACTERL.

Прогноз.

При неперфорированном заднем проходе требуется немедленное хирургическое вмешательство. При аномалиях большого пальца может потребоваться ортопедическая операция. Нарушение функции почек и потеря слуха могут быть тяжелыми. Умственная отсталость присутствует в 10% случаев.

Аномалии нижних конечностей

Если отмечается односторонняя аномалия голени, обычно других аномалий нет. При наличии двусторонних симметричных аномалий нижних конечностей следует рассматривать скелетные дисплазии. Существует несколько других синдромов, приводящих к выраженным аномалиям нижних конечностей, включая гипоплазию бедра – синдром необычной фации и сиреномелию. Оба связаны с диабетом матери.

Гипоплазия бедренной кости – Синдром необычной фации

Определение.

Гипоплазия бедра – синдром необычного лица (FHUFS) характеризуется гипоплазией бедра (или аплазией) и дисморфизмами лица, включая микрогнатию, расщелину неба, гипертелоризм, длинный желобок и низко посаженные уши. Другие сопутствующие признаки включают аномалии скелета, почек, нервной системы и гениталий.

Синоним.

FHUFS также называют бедренно-лицевым синдромом.

Распространенность.

FHUFS встречается редко; чаще описывается у женщин.

Генетика.

Генетика неизвестна; большинство зарегистрированных случаев носят спорадический характер.

Риск рецидива.

Риск рецидива неизвестен, но низок. FHUFS тесно связан с диабетом матери.

Диагностика.

Внутриутробно короткие бедра и другие аномалии скелета можно наблюдать уже в начале второго триместра, хотя внутриутробное выявление может быть затруднено.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие синдромы с гипоплазией бедренной кости, включая синдром каудальной регрессии и кампомелическую дисплазию.

Сиреномелия

Определение.

Сиреномелия характеризуется сращением нижних конечностей и связана с агенезией почек, отсутствием крестца, прямой кишки и мочевого пузыря. Агенезия почек приводит к маловодию с последующей поттер-последовательностью. Другие признаки включают дефекты позвоночника, аномалии верхних конечностей, врожденные пороки сердца и аномалии ЦНС. Ранее считалось, что это тяжелая форма синдрома каудальной регрессии, но в настоящее время считается отдельной формой.

Синонимы.

Сиреномелия также известна как синдром русалки.

Распространенность.

Распространенность оценивается в 0,98 на 100 000. От десяти до пятнадцати процентов случаев наблюдаются при рождении близнецов.

Этиология.

Считается, что сиреномелия вызвана изменением в раннем развитии сосудов, приводящим к “краже желточной артерии”, при которой кровоток перенаправляется из каудальной области эмбриона в плаценту, что приводит к множественным дефектам нижних конечностей.

Генетика.

Генетика неизвестна; считается, что синдром носит спорадический характер.

Риск рецидива.

Риск рецидива неизвестен, но низок.

Диагностика.

Диагноз сиреномелии основан на наличии сращения нижних конечностей, связанного с другими деформациями скелета и поясничного отдела позвоночника, двусторонней агенезии почек (приводящей к тяжелому маловодию и гипоплазии легких), а также дефектов сердца и брюшной стенки. Дефект варьируется от простого кожного сращения конечностей до отсутствия всех длинных костей, кроме одной бедренной. Дефект стоп пропорционален дефекту длинных костей. Поскольку ножки срослись, вращения ножек не происходит, и они остаются в своем положении плода.

Дифференциальная диагностика.

Синдром каудальной регрессии является основным фактором, учитываемым при дифференциальной диагностике, и обычно он проявляется более легкими деформациями по сравнению с сиреномелией и нормальным объемом околоплодных вод.

Прогноз.

Сиреномелия является летальным состоянием из-за агенезии почек и ее осложнений. В исключительных случаях при отсутствии агенезии почек возможно выживание.

РИС . 16-54

Сиреномелия. Для сиреномелии характерны сросшаяся нижняя конечность и деформация стопы в виде ласта.

Грудная клетка

Синдром врожденной высокой обструкции дыхательных путей

Определение

Синдром врожденной обструкции верхних дыхательных путей (ХАОС) характеризуется обструкцией верхних дыхательных путей плода и может быть частичным или полным.

Этиология

ХАОС вызван атрезией или стенозом гортани или трахеи.

Патогенез

Атрезия трахеи вызвана недостаточной реканализацией верхних дыхательных путей на 10 неделе беременности.

Частота встречаемости

Частота неизвестна.

Диагностика

Внутриутробно могут быть видны двусторонние гиперэхогенные легкие, расширенные дыхательные пути и уплощенная или перевернутая диафрагма. Увеличенные легкие сдавливают сердце плода, в результате чего оно смещается в центр и становится маленьким и нефункциональным. Это может привести к асциту плода и неиммунной водянке.

Генетика

ХАОС в основном носит спорадический характер, хотя некоторые генетические синдромы связаны.

Риск рецидива

Риск рецидива зависит от ассоциации с другими возможными синдромами (см. Последующее обсуждение).

Дифференциальная диагностика

ХАОС иногда ошибочно диагностируют как двустороннюю врожденную кистозно-аденоматоидную мальформацию (CCAM). Это также следует дифференцировать от внешних причин обструкции трахеоларингеальной системы, таких как тератома шейки матки, сосудистые кольца и лимфатические пороки развития.

Прогноз

Заболевание в целом несовместимо с жизнью, если его не распознать в пренатальный период.

Руководство

Если ХАОС диагностирован до родов, присутствует неполная непроходимость, а водянка плода не произошла, перед родоразрешением может быть проведена процедура ВЫХОДА (внематочное интранатальное лечение) (для установления дыхательных путей плода до прекращения внутриутробного кровообращения).

Ассоциированные синдромы

ХАОС может возникать как часть синдрома Фрейзера, синдрома кри-дю-шата (делеция 5p), синдрома коротких ребер–полидактилии и синдрома делеции 22q11.2.

РИС . 16-55

Синдром врожденной высокой обструкции дыхательных путей (ХАОС). Корональные (A и C ) и сагиттальные (B ) изображения демонстрируют расширенную трахею, заполненную жидкостью (стрелка ), увеличенные двусторонние гиперэхогенные легкие и водянку с асцитом ( звездочка ). D, Коронарное магнитно-резонансное изображение демонстрирует те же признаки расширенной трахеи ( стрелка ) и асцита ( звездочка ).

Синдром Корнелии де Ланге

CdLS подробно обсуждается в разделе “Верхние конечности”. Это редкая причина CDH; от 1% до 8% пациентов с CDLS имеют CDH.

Синдром Доннаи-Барроу

Определение

Синдром Доннаи-Барроу характеризуется отчетливыми чертами лица (гипертелоризм, вдовий выступ, вдавленная переносица, повернутые кзади уши, увеличенный родничок), со стороны глаз (близорукость, снижение зрения, колобома радужки, отслойка сетчатки), нейросенсорной тугоухостью, агенезией мозолистого тела, CDH (50%) и омфалоцеле (50%). CDH и омфалоцеле встречаются вместе в трети случаев.

Синоним

Синдром Доннаи-Барроу также известен как фациоокулоакустико-почечный синдром (FOAR).

Частота встречаемости

Частота неизвестна; мутантные аллели LRP2 считаются редкими.

Патогенез

Ген, LRP2 , кодирует белок мегалин. При нарушении функции мегалина предотвращается обратный захват лигандов мегалина проксимальными почечными канальцами, что приводит к избыточному выделению низкомолекулярных белков с мочой.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических признаках, описанных ранее, а также на характерной низкомолекулярной протеинурии.

Генетика

Синдром Доннаи-Барроу обусловлен мутациями в гене LRP2 . Наблюдается фенотипическая изменчивость даже внутри семей. Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Дифференциальная диагностика

Другие состояния с аналогичными признаками включают синдром Паллистера-Киллиана, синдром Фринса, акрокальлозный синдром и краниофронтоназальный синдром.

Прогноз

Перинатальная смерть является распространенным явлением из-за врожденных пороков развития. Распространена прогрессирующая потеря зрения. У всех людей нейросенсорная тугоухость. Умственная отсталость от легкой до умеренной. Часто развиваются судороги.

Руководство

Лечение включает хирургическое лечение CDH и омфалоцеле, лечение потери зрения и слуха, а также медикаментозное лечение судорог.

Синдром Фринса

Определение

Синдром Фринса характеризуется дефектами диафрагмы (диафрагмальная грыжа), дисморфизмом лица (гипертелоризм, широкая / плоская переносица, длинный желобок, низко посаженные уши, выпуклая верхняя губа, макростомия, микрогнатия), дистальной гипоплазией ногтя большого пальца и гипоплазией легких. Другие аномалии включают данные со стороны глаз (помутнение роговицы, микрофтальмия), расщелины ротоглотки и дисплазию почек.

Частота встречаемости

Заболеваемость оценивается в 7 случаев на 100 000 живорождений во Франции и от 1% до 10% пациентов с CDH.

Генетика

Ни один конкретный ген не был задействован. Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических данных, описанных ранее. Фенотипическая вариабельность затрудняет сонографическую диагностику. Внутриутробно могут наблюдаться CDH и дисморфизм лица. Также ожидается развитие многоводия в конце второго триместра и нормальный или чрезмерный рост плода.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает хромосомные нарушения, синдром Паллистера-Киллиана (мозаичная тетрасомия 12p), синдром Доннаи-Барроу, синдром Зеллвегера (дефицит пероксисомного фермента), синдром Мэтью-Вуда и CdLS.

Сопутствующие аномалии

Другие аномалии включают аномалии скелета, сердца, центральной нервной, желудочно-кишечной и мочеполовой систем.

Прогноз

Большинство пораженных младенцев рождаются мертвыми или умирают в раннем неонатальном периоде. У выживших часто отмечается серьезная задержка интеллекта и развития.

РИС . 16-56

Аксиальное сонографическое изображение грудной клетки у плода с врожденной диафрагмальной грыжей слева. Заполненные жидкостью желудок (Ы), кишечник (B) и часть печени (L) показаны слева, со смещением сердца (H) вправо. По оценкам, от 1% до 10% плодов с врожденной диафрагмальной грыжей имеют синдром Фринса.

Синдром Паллистера-Киллиана

Определение

Синдром Паллистера-Киллиана характеризуется СДГ, краниофациальным дисморфизмом (брахицефалия, высокий широкий лоб, гипертелоризм, низко посаженные уши, широкая переносица, загнутые вперед ноздри, длинный желобок), короткой шеей, короткими и широкими руками, полосами гиперпигментации кожи и аномалиями ЦНС. Судороги часто встречаются в младенчестве.

Синонимы

Синдром Паллистера-Киллиана также известен как тетрасомия 12p и синдром Тешлера-Никола /Киллиана.

Частота встречаемости

Аутосомные тетрасомии человека встречаются редко. Среди них тетрасомия 12p, несомненно, является наиболее распространенной.

Генетика

Синдром Паллистера-Киллиана обусловлен тканеспецифичным мозаичным распределением дополнительной изохромосомы, которая состоит из двух копий короткого плеча хромосомы 12, 12p. Хромосомная аномалия наблюдается либо в мозаичном, либо в нематозном состоянии для определенных тканей, таких как костный мозг и фибробласты кожи. Дополнительная изохромосома 12p хорошо видна в фибробластах кожи и обнаруживается в амниотической жидкости и ворсинках хориона. Анализ лимфоцитов периферической крови, как правило, отрицательный, поэтому диагноз может быть пропущен. Этот синдром связан с преклонным возрастом матери.

Риск рецидива

Риск рецидива невелик; случаи единичны.

Этиология

Синдром Паллистера-Киллиана вызван премеотической или мейотической ошибкой матери с неправильным разделением центромеры.

Диагностика

Наиболее распространенные пренатальные находки включают СДГ, короткие конечности, аномалии ЦНС и вентрикуломегалию, краниофациальный дисморфизм, повышенную прозрачность затылка, водянку плода и многоводие. Рост плода в целом нормальный. Часто наблюдается замедление роста в послеродовой период. Диагноз может быть подтвержден амниоцентезом или взятием ворсинок хориона. Послеродовая диагностика является сложной задачей из-за мозаичности тканей и отсутствия изохромосомы 12p в периферической крови.

Дифференциальная диагностика

Другие диагнозы, которые следует учитывать, включают хромосомные нарушения, синдром Фринса, хондродисплазию Робиноу, акрокальлезный синдром и ассоциацию ФАТЕРА (v позвонки, a конечная атрезия, t рачео-e софагеальный свищ, r аномалии развития кишечника или почек).

Сопутствующие аномалии

Можно увидеть широкий спектр других аномалий, включая те, которые затрагивают сердечную, опорно-двигательную, желудочно-кишечную, мочеполовую и кожную системы.

Прогноз

Прогноз, как правило, неблагоприятный, но сообщалось о более легких случаях. У менее серьезно пострадавших лиц наблюдается тяжелая умственная отсталость, судороги и задержка развития. Также часто встречается потеря слуха. Часто присутствуют деформации позвоночника и суставов, а у пожилых людей наблюдается мышечная атрофия.

РИС . 16-57

Синдром Паллистера-Киллиана. Вскрытие демонстрирует плоское лицо с дисморфными, низко посаженными ушами.

(Любезно предоставлено Фабрисом Кюйе, 2003. Доступно по адресу thefetus.net.)

Синдром Ятагана

Определение

Синдром Ятагана характеризуется гипоплазией правого легкого и аномальным венозным оттоком в нижнюю полую вену. Обычно наблюдается декстроза сердца и аномальное легочное кровоснабжение из нисходящей аорты. Также наблюдаются другие врожденные пороки сердца и СДГ.

Синоним

Синдром ятагана также называют легочным венолобарным синдромом.

Этиология

Частичный аномальный возврат легочных вен происходит из-за нарушения связи между правыми легочными венами и левым предсердием во время развития плода. Считается, что это нарушение развития всей легочной почки на ранних стадиях эмбриогенеза.

Частота встречаемости

Частота составляет 2 случая на 100 000.

Диагностика

Синдром ятагана — сложная форма частично аномального легочного венозного возврата. Классически знак ятагана виден на рентгенограмме грудной клетки, относящийся к полумесяцу, образованному спуском аномальной легочной вены, и виден рядом с местом соединения диафрагмы и правой границы сердца. Диагноз может быть подтвержден с помощью ангиографии или МРТ. Внутриутробно выявляется большинство врожденных пороков сердца, но аномальные легочные вены обнаружить сложно. Эхокардиограмма плода, сделанная опытными врачами, позволяет провести пренатальную диагностику.

Генетика

Локус гена, ответственный за тотальный аномальный легочный венозный возврат, был сопоставлен с 4q12, но генетика, специфичная для синдрома ятагана, неизвестна.

Риск рецидива

Риск рецидива неизвестен.

Дифференциальная диагностика

Следует учитывать другие формы аномального легочного венозного возврата.

Сопутствующие аномалии

Другие аномалии включают бронхогенные кисты, подковообразное легкое, добавочную диафрагму и грыжи.

Прогноз

Клиническая картина зависит от объема шунтирования. Инфантильная форма часто проявляется легочной гипертензией и выявляется на основании нарушения кровообращения, проблем с дыханием или застойной сердечной недостаточности. Окончательный прогноз зависит от тяжести аномалий.

Руководство

Часто требуется хирургическая коррекция, а легочная гипертензия в младенчестве является показанием к лечению.

Сердце

Врожденные пороки сердца встречаются часто, и пренатальная диагностика должна побуждать к детальному обследованию плода для выявления других аномалий и следует предложить генетическое тестирование. Дефекты перегородки и клапанов являются наиболее частыми аномалиями. Сходные структурные дефекты связаны более чем с одним генетическим локусом, и различные поражения сердца могут наблюдаться даже в семьях, что затрудняет диагностику возможных лежащих в основе генетических причин. При выявлении внутриутробных поражений сердца следует учитывать хромосомные нарушения, включая ануплоидии, синдром Тернера, а также синдромы микроделеции и микродупликации (особенно делеции 22q11.2). Многие другие синдромы, вызванные дефектами одного гена, также связаны с врожденными пороками сердца, некоторые из которых рассмотрены здесь.

22q11.2 Синдром делеции

Определение

синдром делеции 22q11.2 характеризуется врожденным пороком сердца (74%; наиболее распространенные пороки развития конъюнктивы), аномалиями неба (69%; недостаточность глотки, подслизистая или явная расщелина неба, раздвоенный язычок), характерными чертами лица, трудностями в обучении (70-90%) и иммунодефицитом (77%). Другие результаты включают гипокальциемию, проблемы с питанием, запоры, структурные аномалии желудочно-кишечного тракта и почек.

Синоним

Синонимы включают синдром Диджорджа, велокардиофациальный синдром, синдром конотрункальной аномалии лица, аутосомно-доминантный синдром Опица G /BBB, синдром Седлацковой и кардиофациальный синдром Кэйлера.

Этиология

Большинство случаев связано с делецией 3 Мб в хромосоме 22q11.2, обычно вызванной неаллельной мейотической рекомбинацией во время сперматогенеза или оогенеза. Эта область окружена малым числом повторов, что приводит к аномальным межхромосомным обменам.

Частота встречаемости

Частота составляет от 1 к 4000 до 1 к 6395 родам, хотя эта цифра может быть заниженной.

Диагностика

Внутриутробный диагноз чаще всего ставится из-за наличия порока сердца. Наиболее распространены конотрункальные дефекты, такие как тетрада Фалло, прерывистая дуга аорты, ВСД и артериальный ствол. Заболевание следует подозревать у лиц с сочетанием врожденных пороков сердца, аномалий неба, характерных черт лица и трудностей в обучении.

Генетика

Микроделеция в хромосоме 22q11.2 может быть обнаружена с помощью флуоресцентной гибридизации in situ, амплификации зонда, зависящей от мультиплексного лигирования (MLPA), или хромосомного микрочипа. Наследование аутосомно-доминантное. Примерно 93% делеций происходят de novo; у 7% есть пораженный родитель. Считается, что ген, TBX1 , обнаруженный в удаленной области, ответственен за многие типичные признаки, включая аномалии сердца. Распространенность заболевания полная, с заметной вариабельностью фенотипа.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 50% при известной родительской мутации.

Сопутствующие аномалии

Другие аномалии включают аномалии ларинготрахеопищевода, дефицит гормона роста, аутоиммунные нарушения, судороги, аномалии ЦНС, аномалии скелета и аномалии зрения.

Дифференциальная диагностика

Другие нарушения, которые следует учитывать, включают синдром SLO, синдром Алажилля, ассоциацию ВАТЕРА, синдром ЧАРДЖА и синдром Гольденхара.

Прогноз

Прогноз зависит от степени аномалий. Врожденные пороки сердца являются основной причиной летальных исходов. Задержка развития и умственная отсталость встречаются часто. Расстройства аутического спектра и шизофрения встречаются часто (20% и 25% соответственно), а также другие психиатрические проблемы (такие как синдром дефицита внимания и тревожность).

Руководство

Разработаны клинические рекомендации для пострадавших лиц ( ).

РИС . 16-58

Синдром делеции 22q11.2. Односторонняя заячья губа ( A ) и небо ( B ) у плода с врожденным пороком сердца (двойной выходной правый желудочек, не показан).

Синдром Алажиля

Определение

Синдром Алажилля характеризуется гипоплазией желчевыводящих путей (проявляющейся неонатальным холестазом), аномалиями сердечно-сосудистой системы (чаще всего стенозом легочной артерии), аномалиями позвоночника (позвонки-бабочки), характерными чертами лица (широкий лоб, заостренная нижняя челюсть, кончик носа луковицей) и аномалиями зрения (задний эмбриотоксин).

Синонимы

Синонимы включают синдром Алажилля-Уотсона, холестаз с периферическим стенозом легких, артериопеченочную дисплазию, гипоплазию печеночных протоков и синдром jagged 1.

Частота встречаемости

Частота составляет от 1 на 30 000 до 1 на 50 000 живорождений. Заболевание, вероятно, остается недиагностированным.

Этиология

Это мультисистемное аутосомно-доминантное заболевание имеет различную степень проникновения.

Генетика

Синдром Алажилля обусловлен мутациями в JAG1 (89%) или NOTCH2 (1-2%). Фенотип чрезвычайно вариабелен даже в пределах одной семьи. Наследование аутосомно-доминантное. Примерно от 50% до 70% мутаций возникают de novo, а от 30% до 50% передаются по наследству.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 50% при известной родительской мутации. Если мутация de novo присутствует у другого ребенка, риск рецидива низкий, но незначительно повышается при мозаицизме зародышевой линии.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических признаках, включая недостаточность желчных протоков, холестаз, порок сердца (чаще всего стеноз периферической легочной артерии), аномалии скелета, глазные аномалии и характерные черты лица. Другие существенные аномалии включают аномалии почек, сосудисто-нервного сплетения и поджелудочной железы. Внутриутробно могут наблюдаться дисморфизм лица, аномалии сердца, аномалии скелета и ограничение роста.

Дифференциальная диагностика

Другие нарушения, которые следует учитывать, включают другие причины неонатального холестаза, нарушения внутрипеченочного холестаза (синдром Байлера, синдром Аагенаеса) и другие синдромы с аномалиями легочно-сосудистой системы (хромосомные нарушения, синдром Нунана, синдром Уотсона). дефицит α ₁ -антитрипсина может проявляться в виде неонатального холестаза с недостаточностью внутрипеченочных желчных протоков.

Прогноз

Уровень смертности составляет 10% в результате заболеваний сердца, печени и сосудистых катастроф. Сосудистые аварии являются результатом сосудистых аномалий, таких как аневризмы базилярных артерий, аномалии внутренней сонной артерии, аневризмы средней мозговой артерии, аневризмы и коарктации аорты, а также аномалии внутренней сонной артерии.

Руководство

Это заболевание следует подозревать у всех младенцев с холестазом. Учитывая мультисистемное поражение, необходима многопрофильная помощь.

Рис . 16-59

Синдром Алажилля. Увеличенная главная легочная артерия ( стрелка ).

(Любезно предоставлено Фрэнсисом Дюшателем, 2002. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС . 16-60

Синдром Алажилля. Утолщенный и стенозированный клапан легочной артерии.

(Любезно предоставлено Фрэнсисом Дюшателем, 2002. Доступно по адресу thefetus.net.)

Синдром ЗАРЯДА

Определение

CHARGE — это мнемоническое обозначение синдрома, характеризующегося с олобомой глаза, h дефектами барабанной перепонки, a трезией хоан, r задержкой умственного развития и роста, g аномалиями развития органов брюшной полости и e ar аномалиями с глухотой или без нее.

Частота встречаемости

Частота составляет от 1 к 8500 до 1 к 10 000 родов.

Генетика

Синдром CHARGE обусловлен мутациями в CHD7 , который кодирует ДНК-связывающий белок хромодоменную геликазу. Мутации обнаруживаются у 65-70% пациентов с клиническими признаками CHARGE. Отсутствие мутации не исключает синдром CHARGE. Наследование аутосомно-доминантное. Пенетрантность у пациентов с мутациями CHD7 составляет 100%.

Риск рецидива

Большинство случаев — это единственные случаи, зарегистрированные в семье. Эмпирический риск рецидива составляет 1-2%. Если у одного из родителей есть CHARGE или известная мутация CHD7 , риск рецидива составляет 50%.

Патогенез

CHD7 необходим для формирования мультипотентных мигрирующих клеток нервного гребня, которые дифференцируются в различные ткани, включая черепно-лицевые структуры и структуры сердца, и регулирует гены, участвующие в управлении клетками нервного гребня. Считается, что мутацииCHD7 нарушают этот процесс, приводя к признакам синдрома ЗАРЯДА.

Диагностика

Диагноз основан на нескольких сопутствующих пороках развития, включая колобомы (радужная оболочка, сетчатка-сосудистая оболочка, диск), хоанальную атрезию / стеноз, дисфункцию черепно-мозговых нервов (аносмия, паралич лицевого нерва, нарушение слуха, проблемы с глотанием), аномалии наружных ушей, гипогонадотропный гипогонадизм, задержку развития, пороки развития сердечно-сосудистой системы (включая аномалии конорункуса, дефекты атриовентрикулярного канала и аномалии дуги аорты), дефицит роста, орофациальную расщелины и трахеопищеводный свищ (см. Таблицу 16-5 ). Специфические аномалии, наблюдаемые при визуализации височной кости (гипопластические полукружные каналы), могут помочь в постановке диагноза. Диагноз можно заподозрить внутриутробно на основании наличия серьезных аномалий, соответствующих критериям CHARGE; однако во многих случаях порок сердца является единственной аномалией, выявляемой внутриутробно.

ТАБЛИЦА 16-5

Основные характеристики ЗАРЯДА *

Поиск	Включает	Частота
Колобома глаза	Колобома радужной оболочки, сетчатки, сосудистой оболочки, диска, не включая колобомы века; микрофтальм (маленькие глаза) или криптофтальм (отсутствие глаза)	80-90%
Атрезия или стеноз хоанального канала	Односторонний или двусторонний, костный или мембранозный; одностороннюю атрезию или стеноз может быть трудно диагностировать	50-60%
Дисфункция или аномалия черепно-мозгового нерва	I: Отсутствие обоняния (аносмия) IX / X: Трудности с глотанием VII: Паралич лицевого нерва (односторонний или двусторонний)	Частота 70-90% 40%
Характерный ЗАРЯД уха	Короткое, широкое ухо с небольшой мочкой или без нее, “отрезанная” спираль, выступающая антиспираль, прерывающаяся козелком, треугольная раковина, уменьшенный хрящ, часто выпячивается, обычно асимметрично	Частые
	Среднее ухо: пороки развития косточки, видимые на МРТ	Частые
	Порок развития внутреннего уха (дефект Мондини) с деформацией улитки и преддверий, видимый на МРТ	80-90%

МРТ, магнитно-резонансная томография.

Воспроизведено с разрешения Фонда Charge Syndrome Foundation, доступно по адресу http://www.chargesyndrome.org/index.asp.

* Они очень распространены у БЕРЕМЕННЫХ и относительно редки при других состояниях.

Дифференциальная диагностика

Другие нарушения, которые следует учитывать, включают синдром делеции 22q11.2, ассоциацию VACTERL, синдром Кабуки, синдром колобомы почки (мутации PAX2 ), синдром кошачьего глаза, синдром Жубера, бранхио-оторенальный синдром и ретиноевую эмбриопатию.

Прогноз

Смертность в первые 2 года жизни составляет от 20% до 25%. Атрезия хоан представляет угрозу для жизни, поскольку маленькие дети не могут привыкнуть дышать ртом. Трудности с кормлением являются обычным явлением. Часты нарушения как слуха, так и зрения. Двигательное развитие часто заметно задерживается. Прогноз зависит от тяжести сопутствующих пороков развития.

Руководство

Из-за множества сложных пороков развития клиническое ведение требует скоординированной мультидисциплинарной помощи.

Синдромы гетеротаксии

Определение

Этот набор синдромов обусловлен ошибками латерализации первичного поля. Это приводит либо к появлению плода с преобладающей правосторонностью и изомерной левой стороной (аспления: у плода левая сторона является зеркальным отображением его правой стороны), либо к левосторонности и изомерной правой стороне (полиспления: у плода правая сторона является зеркальным отображением его левой стороны). Эти плоды обычно распознаются по связанным с ними аномалиям сердца.

Синоним

Синдромы гетеротаксии включают синдром Ивемарка, кардиоспленический синдром и синдром асплении-полисплении

Частота встречаемости

Частота очень низкая, по оценкам, составляет 1 на 10 000-20 000 живорождений.

Этиология

Причина большинства боковых дефектов остается неизвестной. Небольшую часть можно объяснить моногенной причиной, включая подгруппу, связанную с первичной цилиарной дискинезией.

Генетика

Для висцеральной асимметрии требуется более 80 генов, включая гены DNAH5 и DNAI1 . Подгруппа лиц с гетеротаксией имеет первичную цилиарную дискинезию (ПКД); по крайней мере, у 6% лиц с ПКД наблюдается гетеротаксия. Большинство PCD наследуются аутосомно-рецессивным образом. Наследование гетеротаксии в целом чаще всего демонстрирует аутосомно-рецессивное наследование; также сообщалось об аутосомно-доминантном и Х-сцепленном наследовании.

Диагностика

Внутриутробный диагноз обычно ставится путем распознавания аномалий сердца, в частности, наличия дефекта атриовентрикулярной перегородки, мезокарда (ось межжелудочковой перегородки расположена почти переднезадне) с дефектом эндокардиальной подушки, внутрипеченочного сегмента пупочной вены, который также ориентирован переднезадне, и странного вида желудка. Аномальное расположение долей легких трудно распознать, и обычно его можно распознать только тогда, когда между долями просачивается частичка плевральной жидкости. Другой типичной находкой является разрыв нижней полой вены с продолжением плода. Это включает нижнюю полую вену, которая находится сзади в верхней части живота (вместо того, чтобы изгибаться кпереди для входа в правое предсердие) и резкое уменьшение размера нижней полой вены вблизи диафрагмы. Также можно распознать увеличенную дугу придатка, соединяющуюся с верхней полой веной. В качестве вспомогательного средства диагностики было предложено допплерографическое исследование селезеночной артерии. Другие результаты включают агенезию мозолистого тела с пахигирией и гидроцефалией.

Дифференциальная диагностика

Следует учитывать другие состояния, включая аномалии сердца, включая трисомию 18.

Сопутствующие аномалии

Сопутствующие дефекты включают аномалии ЦНС, расщелину губы и неба, аномалии желудочно-кишечного тракта и диафрагмальную грыжу ( таблица 16-6 ).

ТАБЛИЦА 16-6

Основные дефекты, наблюдаемые у пациентов с латеральными дефектами

	Все дефекты латерального строения ( n = 517)	Гетеротаксия ( n = 378)	Situs Inversus Totalis ( n = 139)	Точный тест Фишера, двустороннее значение P a
		%		%		%
Врожденные пороки сердца, общее количество случаев	425	82.2	365	96.6	60	43.2	0.001
Одиночный желудочек, всего	61	11.58	53	14.0	8	5.8
DIRV, DILV	25	4.8	22	5.8	3	2.2
Единственный желудочек неопределенный, неуточненный	36	7.0	31	8.2	5	3.6
Конотрункальный	204	39.5	179	47.4	25	18.0
Артериальный ствол	4	0.8	4	1.1	0	0
TOF	20	3.9	16	4.2	4	2.9
d-петлевая TGA (включает TGA с VSD)	72	13.9	62	16.4	10	7.2
Двойной выходной отдел правого желудочка	108	20.9	97	25.7	11	7.9	0.001
TGA с l-петлей, а не с одним желудочком	36	7.0	26	6.9	10	7.2
AVCD (AVSD), полный	190	36.8	183	48.4	7	5.0	0.001
Левосторонние обструктивные дефекты	26	5.0	22	6.3	2	1.4
Аортальный стеноз	10	1.9	10	2.6	0	0
Коарктация	2	0.4	2	0.5	0	0
Синдром гипоплазии левых отделов сердца	14	2.7	12	3.2	2	1.4
Правосторонние дефекты	173	33.5	153	40.5	20
Аномалия Эбштейна	2	0.4	1	0.3	1	0.7
Стеноз легких	82	15.9	73	19.3	9	6.5	0.001
Атрезия легких с неповрежденной перегородкой	16	3.1	14	3.7	2	1.4
Атрезия легких без TOF с ВСД	73	14.1	65	17.2	8	5.8	0.001
TAPVR	121	23.4	118	31.2	3	2.2	0.001
PAVPR	34	6.6	33	8.7	1	0.7	0.001
Дефекты межжелудочковой перегородки, тотальные	63	12.2	45	11.9	18	12.9	0.001
ВСД мембранозный	25	4.8	15	4.0	10	7.2
Тип неправильного выравнивания ВСД	38	7.4	30	7.9	8	5.8
Дефекты межпредсердной перегородки	119	23.0	100	26.5	19	13.7	0.001
ASD secundum	82	15.9	68	18.0	14	10.1
ПРИЗНАКИ РАС	30	5.8	25	6.6	5	3.6
РАС другое	7	1.4	7	1.9	0	0.0
Отсутствует правый AV-клапан (например, атрезия трехстворчатого клапана)	9	1.7	8	2.1	1	0.7
Отсутствует левый AV-клапан (например, митральная атрезия)	26	5.0	20	5.3	6	4.3
Полая вена, ЗЕВ (например, прерванный IVC)	161	31.1	153	40.5	8	5.8	0.001
SVC / стойкий левый или двусторонний	145	28.0	137	36.2	8	5.8	0.001
Дефекты внутренних органов, всего случаев a,b	517		378		139
Situs inversus totalis	163	31.5	24	6.3	139	100.0
Неоднозначное положение, правая изомерия	66	12.8	66	17.5	0	0.0
Неоднозначное положение, левая изомерия	70	13.5	70	18.5	0	0.0
Неоднозначное положение, неясная односторонность или NOS	169	32.7	169	44.7	0	0.0
Гетеротаксия	104	20.1	104	27.5	0	0.0
Аномалии селезенки	240	46.4	230	60.8	10	7.2
Аспления (отсутствие селезенки)	149	28.8	144	38.1	5	3.6
Полиспления	77	14.9	72	19.0	5	3.6
Правосторонняя селезенка	14	2.7	14	3.7	0	0.0
Мальротация	147	28.4	136	36.0	11	7.9
Экстракардиальные дефекты, общее количество случаев	41		33		8
Центральная нервная система, все	7	1.4	5	1.3	2	1.4
Дефекты нервной трубки, все	2	0.4	2	0.5	0	0.0
Анэнцефалия и краниорахизис	1	0.2	1	0.3	0	0.0
Расщелина позвоночника	1	0.2	1	0.3	0	0.0
Центральная нервная система, а не НТД	5	1.0	3	0.8	2	1.4
Голопрозэнцефалия	1	0.2	1	0.3	0	0.0
Гидроцефалия	1	0.2	1	0.3	0	0.0
Порок развития Денди-Уокера	3	0.6	1	0.3	2	1.4
Краниосиностоз	1	0.2	1	0.3	0	0.0
Орофациальные расщелины	5	1.0	5	1.3	0	0.0
Заячья губа ± волчья пасть	2	0.4	2	0.5	0	0.0
Волчья пасть	3	0.6	3	0.8	0	0.0
Анотия / микротия	4	0.8	2	0.5	2	1.4
Атрезия пищевода	3	0.6	3	0.8	0	0.0
Атрезия кишечника /все	7	1.4	7	1.9	0	0.0
Атрезия / стеноз кишечника	2	0.4	2	0.5	0	0.0
Аноректальная атрезия / стеноз	5	1.0	5	1.3	0	0.0
Диафрагмальная грыжа	4	0.8	3	0.8	1	0.7
Агенезия крестца или каудальная дисплазия	5	1.0	3	0.8	2	1.4
Омфалоцеле	3	0.6	3	0.8	0	0.0
Гипоспадия второй / третьей степени	1	0.2	1	0.3	0	0.0
Двусторонняя агенезия или гипоплазия почек	2	0.4	1	0.3	1	0.7
Экстрофия клоаки	2	0.4	2	0.5	0	0.0
Атрезия желчевыводящих путей	2	0.4	2	0.5	0	0.0
Поперечная недостаточность конечностей	1	0.2	0	0.0	1	0.7
Межкалярная недостаточность конечностей	1	0.2	0	0.0	1	0.7

ASD, дефект межпредсердной перегородки; AV, атриовентрикулярный; AVCD (AVSD), дефект атриовентрикулярного канала (дефект атриовентрикулярной перегородки); DILV, двойной входной левый желудочек; DIRV, двойной входной правый желудочек; IVC, нижняя полая вена; NOS, не указано иное; NTD, дефект нервной трубки; OS, указано другое; SVC, верхняя полая вена; T / PAPVR, полный / частичный аномальный легочный венозный возврат; TGA — транспозиция магистральных артерий; TOF — тетрада Фалло; VSD — дефект межжелудочковой перегородки.

(От Лин А.Е., Крикова С., Риле-Коларуссо Т. и др.: Дефекты латеральности в Национальном исследовании по профилактике врожденных пороков развития (1998-2007): распространенность при рождении и описательная эпидемиология. Am J Med Genet, часть A 164A: 2581-2591, 2014, таблица IV.)

a Для всех экстракардиальных дефектов значение критерия Хи-квадрат, P , составило 0,3207, что не является значимым; мы не рассчитывали это для отдельных типов дефектов из-за малых чисел.

b При гетеротаксии или situs inversus totalis не было случаев энцефалоцеле, анофтальма / микрофтальма, катаракты, атрезии хоан, атрезии / стеноза двенадцатиперстной кишки, гастрошиза или экстрофии мочевого пузыря.

Прогноз

Аспления, как правило, является более тяжелым заболеванием из-за цианотических поражений сердца и наложенных инфекций. Хотя заболеваемость и смертность в неонатальном периоде определяются в основном кардинальными пороками сердца, висцеральные аномалии влияют на отдаленный исход.

Руководство

Лечение младенца определяется пороками сердца.

РИС . 16-61

Гетеротаксия. Осевое изображение грудной клетки плода ( A ) и верхней части живота (B ), демонстрирующее правую изомерию / аспленезию со сложной врожденной аномалией сердца и правосторонней нисходящей аортой (стрелка ), грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (H), средней линией печени и отсутствием селезенки. LT, слева; RT, справа.

РИС . 16-62

Схематический рисунок результатов при полисплении. ASD — дефект межпредсердной перегородки; IVC — нижняя полая вена; SVC- верхняя полая вена; VSD — дефект межжелудочковой перегородки.

(Любезно предоставлено Филиппом Жанти, 1999. Доступно по адресу thefetus.net.)

Синдром Холта-Орама

Смотрите обсуждение в разделе “Верхняя конечность”.

Синдром Нунана

Определение

Синдром Нунана характеризуется низким ростом, характерными чертами лица (низко посаженные уши, гипертелоризм, вдавленная переносица, макроцефалия) и врожденными пороками сердца. Другие находки включали широкую или перепончатую шею, необычную форму грудной клетки, дефекты свертывания крови, лимфатическую дисплазию, неопущение яичек, деформацию позвоночника и осмотр глаз (косоглазие, амблиопия, нистагм, катаракта, изменения глазного дна). Задержка развития и умственная отсталость связаны, но различны.

Синонимы

Синдром Нунана также известен как синдром Тернера с нормальным XX или псевдосиндромом Тернера.

Частота встречаемости

Частота составляет от 1 на 1000 до 1 на 2500 живорождений.

Этиология

Синдром Нунана обусловлен мутациями в генах сигнального пути RAS-MAPK.

Генетика

Гены, вовлеченные в синдром Нунана, включают PTPN11 (50%), SOS1 (10%), RAF1 (10%) и KRAS (< 2%). Другие гены, вовлеченные менее чем в 1% случаев, включают NRAS , BRAF , MAP2K1 и RIT1 . Наследование аутосомно-доминантное, с частыми мутациями de novo. Пораженный родитель обнаруживается в 30-75% семей. Степень проникновения трудно оценить; выраженность различна, у многих пораженных взрослых диагноз ставится только после рождения более серьезно пораженного младенца.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 50%, если поражен один из родителей.

Диагностика

Внутриутробно повышенная прозрачность затылка при исследовании нормальных хромосом может наблюдаться в первом триместре беременности. Другие признаки, которые могут наблюдаться во втором триместре, включают дисморфические черты лица, врожденные пороки сердца, плевральный выпот, аномалии почек, многоводие и водянку. Врожденный порок сердца присутствует у 50-80% пораженных людей. Наиболее распространенными пороками сердца являются стеноз клапана легочной артерии (20-50%) и гипертрофическая кардиомиопатия (20-30%); другие включают ASD, VSD, стеноз периферической легочной артерии, коарктацию аорты и тетрологию Фалло. При пренатальной визуализации пороки сердца, особенно стеноз легких и кардиомиопатия, как правило, отмечаются реже и часто не раньше третьего триместра. Вес при рождении, как правило, нормальный, при этом низкий рост наиболее заметен позже, особенно в период полового созревания.

Дифференциальная диагностика

Повышенная прозрачность затылка в первом триместре связана с синдромом Тернера и анеуплодией; Синдром Нунана следует рассматривать при наличии повышенной прозрачности затылка при нормальных хромосомных исследованиях. Другие разопатии (синдромы с мутациями в сигнальном пути RAS-MAPK) могут быть связаны с аналогичными результатами как внутриутробно, так и в младенчестве, включая кардиофациально-кожный синдром и синдром Костелло. Синдром Аарскога может проявляться схожими чертами лица и низким ростом. Молекулярно-генетическое тестирование может помочь в постановке диагноза.

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни, как правило, нормальная у тех, у кого нет серьезных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. У младенцев часто наблюдаются трудности с кормлением. Потеря слуха является распространенным явлением. Задержка развития является переменной; интеллект, как правило, в пределах нормы, но могут присутствовать легкие трудности с обучением.

Руководство

Разработаны рекомендации по ведению ( Таблица 16-7 ).

Рис . 16-63

Синдром Нунана. У этого плода была увеличена прозрачность затылка на 11 неделе беременности ( A ), а позже развился небольшой выпот в правой плевральной полости (стрелка) на 30 неделе ( B ) и двусторонний плевральный выпот ( C ) на 32 неделе.

ТАБЛИЦА 16-7

Рекомендации по ведению при синдроме Нунана

	При постановке диагноза	После постановки диагноза	При наличии симптомов
Общая информация	Полное физическое и неврологическое обследование; консультация медицинского генетика для подтверждения диагноза, рассмотреть возможность молекулярно-генетического тестирования и генетического консультирования	Ежегодное полное физическое и неврологическое обследование; возвращение к генетику при отрицательном генотипе или для мультисистемной оценки; генетическое консультирование в подростковом возрасте или в молодом взрослом возрасте	Орхиопексия в возрасте до 1 года при крипторхизме; при лимфедеме обратиться в специализированную клинику; МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника при повышении внутричерепного давления; электроэнцефалограмма и направление к неврологу при подозрении на судороги
Развитие	Мультидисциплинарная оценка развития	Ежегодный скрининг развития детей в возрасте от 5 до 18 лет	Тестирование у нейропсихолога, если скрининг отклоняется от нормы; направление на раннее вмешательство, если задержки выявлены в возрасте до 3 лет; индивидуальный план обучения для детей в возрасте от 5 до 18 лет с задержками
Стоматология	Первое стоматологическое обследование в возрасте от 1 года до 2 лет	Ежегодное стоматологическое обследование	—
Рост и кормление	График роста на кривых для синдрома Нунана	Рассчитывайте рост на кривых для синдрома Нунана три раза в год до достижения возраста 3 лет, затем ежегодно	Обратитесь к гастроэнтерологу по поводу проблем с кормлением или периодической рвоты, или при наличии признаков нарушения роста без сопутствующей причины; тесты функции щитовидной железы при признаках или симптомах гипотиреоза
Сердечно-сосудистая система	Обследование сердца, электрокардиограмма, эхокардиограмма	Последующее наблюдение на основе первоначальных результатов. Если первоначальное обследование нормальное, повторять каждые 5 лет	—
Офтальмологический	Базовое офтальмологическое обследование	Повторять каждые 2 года, по показаниям раньше	—
Аудиологический	Базовое аудиологическое обследование	Повторить при рецидивирующем среднем отите или задержке речи	Обратитесь к специалисту по ушам, носу и горлу при рецидивирующем среднем или серозном отите; слуховые аппараты или аудиторные вмешательства при потере слуха
Гематологические	Полный анализ клеток крови с дифференциальным анализом и протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время	Повторите общий анализ клеток крови с дифференциальным и протромбиновым временем или активированным частичным тромбопластиновым временем в возрасте от 6 до 12 месяцев при первоначальном обследовании; перед операцией: общий анализ клеток крови с дифференциальным и протромбиновым временем или активированным частичным тромбопластиновым временем, концентрации факторов IX, XI и XII второго уровня (по согласованию с гематологом), фактор Виллебранда, агрегация тромбоцитов.	Протромбиновое время или активированное частичное тромбопластиновое время, если кровотечение ненормальное или постоянное, обратитесь к гематологу; общий анализ клеток крови с дифференциальным определением спленомегалии; полный анализ клеток крови с дифференциальным определением и исследованием функции печени при гепатоспленомегалии
Почечная недостаточность	УЗИ почек	—	—
Скелетные	Клиническая оценка состояния позвоночника с помощью рентгенологии по показаниям обследования	Ежегодно повторять обследование позвоночника в подростковом возрасте; рентгенологическое обследование и направление к ортопеду в случае аномалий	—

Из Робертс А.Е., Алансон Дж.Е., Тарталья М. и др.: Синдром Нунана. Lancet 381: 333-342, таблица 3, использована с разрешения.

Пенталогия Кантрелла

Определение

Пенталогия Кантрелла характеризуется пятью аномалиями: недостаточностью передней диафрагмы, дефектом средней надпозвоночной брюшной стенки, дефектом диафрагмального перикарда, внутрисердечными аномалиями и дефектом нижней части грудины. Впервые он был описан в 1958 году.

Синонимы

Синонимы включают торакоабдоминальную эктопию сердца, эктопию сердца и синдром Кантрелла-Хеллера-Равича.

Частота встречаемости

Пенталогия Кантрелла встречается очень редко. Заболеваемость оценивается в 5,5 на 1 миллион живорождений. Соотношение мужчин и женщин составляет 2 : 1.

Этиология / Патогенез

Дефекты, по-видимому, возникают с 3-й недели жизни и имеют мезодермальное происхождение, в частности, аномальная миграция спланхнической и соматической мезодермы с преждевременным разрушением хориона или желточного мешка на 14-18-й день беременности.

Генетика

Большинство случаев являются спорадическими. В некоторых семьях предполагалось наследование по Х-сцепленному типу.

Риск рецидива

Риск рецидива неизвестен. Рецидива зарегистрировано не было. Сообщалось об одной паре монозиготных близнецов, совпадающих по этому синдрому.

Диагностика

Внутриутробный диагноз может быть поставлен уже в первом триместре. Классические находки включают полное разрушение передней грудной клетки и брюшной стенки. Обнаружение сердечной активности вне грудной клетки в сочетании с омфалоцеле является диагностическим. Для исключения хромосомных аномалий рекомендуется анализ кариотипа. Асцит и плевральный выпот могут возникать в результате сдавливания содержимого как грудной клетки, так и брюшной полости.

Сопутствующие аномалии

Другие аномалии включают черепно-лицевые аномалии, аномалии ЦНС, аномалии скелета, дерматологические аномалии, расщелину позвоночника, анэнцефалию, гидроцефалию и косолапость.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает изолированную эктопию грудного отдела сердца, эктопию сердца, связанную с синдромом амниотической полосы, аномалию ножки тела, изолированное омфалоцеле, BWS, хромосомные аномалии.

Прогноз

Выживаемость редка, а случаи с полной экструзией сердца и содержимого брюшной полости имеют крайне неблагоприятный прогноз. Прогноз для лиц с более легкими формами зависит от степени аномалий, включая размер дефекта брюшной стенки и протяженность порока сердца. Врожденные пороки сердца являются источником основной заболеваемости у младенцев, переживших неонатальный период.

Руководство

После родов не следует откладывать устранение омфалоцеле. Одновременно можно попытаться устранить дефекты грудины, диафрагмы и перикарда. Хирургическая коррекция часто затруднена из-за гипоплазии грудной клетки и неспособности охватить эктопированное сердце. Может присутствовать дыхательная недостаточность, вторичная по отношению к гипоплазии легких.

РИС . 16-64

Пенталогия Кантрелла. Плод со срединным торакоабдоминальным дефектом с частично выведенным наружу сердцем и большим верхним омфалоцеле на сроках 16 недель (A ) и 19 недель (B ) беременности. У плода также был конотрункальный порок сердца (двойной выходной правый желудочек).

РИС . 16-65

Пенталогия Кантрелла. На сроке беременности 24 недели ( A и B ) на этих снимках грудной клетки плода видно частично выведенное наружу сердце. На 35 неделе ( C ) большое верхнее омфалоцеле проявляется при этом осевом осмотре грудной клетки плода.

РИС . 16-66

Сонограмма эмбриона на 10 неделе беременности с пенталогией Кантрелла.

(Любезно предоставлено Фернандо Майя, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС . 16-67

Цветная допплерография у той же пациентки с пенталогией Кантрелла.

(Любезно предоставлено Фернандо Майя, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС . 16-68

Посмертный снимок плода с пенталогией Кантрелла.

(Любезно предоставлено Heron Werner, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

Туберозный склероз

Смотрите обсуждение в разделе “ Центральная нервная система ”. Сердечные рабдомиомы (видимые в виде четко очерченных однородных образований) могут быть обнаружены внутриутробно; от 51% до 86% пациентов с сердечными рабдомиомами имеют туберозный склероз.

Желудочно-кишечная система / Брюшная стенка

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Муковисцидоз

Определение.

Муковисцидоз (МВ) — это сложное мультисистемное заболевание, поражающее дыхательные пути, экзокринную поджелудочную железу, кишечник, гепатобилиарную систему, экзокринные потовые железы и мужские половые пути.

Частота встречаемости.

Частота составляет 1 на 3200 живорождений у лиц североевропейского происхождения; 1 на 15 000 афроамериканцев; и 1 на 31 000 американцев азиатского происхождения.

Диагностика.

Пренатально диагноз обычно ставится под подозрение из-за наличия эхогенного кишечника плода (вследствие кишечной непроходимости из-за аномального мекония). Риск развития МВ при беременности с умеренной эхогенностью кишечника может составлять 2-3%, а при тяжелой — от 5% до 20%. У новорожденных можно диагностировать аномальный анализ на хлориды пота, который дает положительный результат более чем у 90% людей с МВ. Скрининг новорожденных на МВ также в настоящее время внедрен в большинстве Соединенных Штатов.

Генетика.

CF вызывается мутациями в гене CFTR . Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями.

Дифференциальная диагностика.

Другие наиболее распространенные заболевания, связанные с эхогенностью кишечника плода, включают анеуплоидию и ЦМВ-инфекцию.

Прогноз.

От 15% до 20% младенцев с МВ имеют мекониевую непроходимость кишечника. Легочные заболевания являются основной причиной длительной заболеваемости и даже смерти. Воспаление нижних дыхательных путей и хроническая эндобронхиальная инфекция прогрессируют до терминальной стадии фиброзной болезни легких. У большинства людей также имеется недостаточность поджелудочной железы, и большинство мужчин бесплодны. Общая медиана выживаемости составляет 36,5 лет.

Руководство.

Пренатальное обнаружение эхогенности кишечника должно способствовать оценке анеуплоидии плода, тестированию на носительство МВ у матери и ЦМВ-инфекции. Если результаты этих исследований окажутся отрицательными, наблюдение за беременностью следует усилить, учитывая связь эхогенности кишечника с задержкой роста плода и мертворождением.

Рис . 16-69

Муковисцидоз. Осевое изображение брюшной полости плода с эхогенным кишечником ( стрелка ). Эхогенный кишечник во втором триместре беременности может свидетельствовать о муковисцидозе. Следует облегчить генетическое консультирование для обсуждения вопросов наследования, влияния этнической принадлежности на тестирование и соответствующих генетических оценок.

Буллезный эпидермолиз С атрезией привратника

Определение.

Буллезный эпидермолиз с пилорической атрезией (ЭБ-ПА) характеризуется хрупкостью кожи и слизистых оболочек с образованием пузырей при минимальной травме или без нее, врожденной пилорической атрезией и аномалиями мочеполовой системы (диспластическая / многокистозная почка, гидронефроз / гидроуретер, уретероцеле, дублированная собирательная система почек, отсутствие мочевого пузыря).

Синоним.

EB-PA также известен как синдром Карми.

Этиология.

Мутации в вовлеченных генах приводят к дефициту либо комплекса интегрина α6β3, либо взаимодействующего белка плектина. Эти белки необходимы для целостности эпидермиса. Связь с атрезией пилорического отдела до конца не изучена.

Частота встречаемости.

ЭБ-ПА встречается очень редко. Подтип ЭБ-ПА может составлять 15% всех случаев ЭБ.

Генетика.

В расстройстве участвуют три гена: ITGB4 (80%), ITGA6 (5%) и PLEC1 (15%). Наследование аутосомно-рецессивное. Статус носительства обоих родителей должен быть подтвержден, поскольку возможны мозаицизм зародышевой линии и изодизомия одного родителя. Пенетрантность полная.

Риск рецидива.

Если оба родителя являются носителями мутации, риск рецидива составляет 25%.

Диагностика.

Подозрение на пилорическую атрезию может быть первоначально выдвинуто внутриутробно на основании выявления увеличенного желудочного пузыря. Внутрижелудочный осадок может указывать на возможное абразивное поражение кожи плода. Часто наблюдается многоводие и высокий уровень АФП в околоплодных водах (> 20 кратных медиане).

Сопутствующие аномалии.

Другие аномалии включают локализованное отсутствие кожи (врожденная кутисезия), гипотрихоз, дистрофию ногтей, контрактуры и дилатационную кардиомиопатию.

Дифференциальная диагностика.

Другие заболевания, которые следует учитывать, включают другие подтипы буллезного эпидермолиза и изолированную атрезию пилорического отдела.

Прогноз.

Клиническое течение обычно тяжелое и часто приводит к летальному исходу в неонатальный период. У пострадавших младенцев может развиться сепсис с серьезными электролитными нарушениями в результате обширных кожных пузырей и эрозий. Выжившие младенцы, как правило, имеют менее тяжелые кожные проявления и требуют устранения атрезии пилорического отдела.

Мегацистис-Синдром микроколонокишечной гипоперистальтики

Определение.

Синдром мегацистиса-микроколонокишечной гипоперистальтики (MMIHS) характеризуется внутриутробным расширением мочевого пузыря и функциональной кишечной непроходимостью.

Этиология.

ACTG2 кодирует белок γ2 кишечного актина и считается важным для целостности, структуры и подвижности клеток. Он связан с сетью филаментов актинового цитоскелета. Мутации в ACTG2 приводят к дисфункции гладкой мускулатуры кишечника.

Генетика.

Многие случаи вызваны гетерозиготными мутациями ACTG2 . Может существовать генетическая гетерогенность. Большинство случаев происходит de novo, хотя в настоящее время сообщалось о менее серьезно пострадавших родителях с болезнетворными мутациями ACTG2 .

Риск рецидива.

Для случаев de novo риск рецидива оценивается примерно в 1% из-за риска мозаицизма зародышевой линии. Риск рецидива составляет 50% при известной родительской мутации.

Частота встречаемости.

MMIHS встречается редко. В литературе описано более 230 случаев.

Диагностика.

Пренатальные признаки включают мегацистит, гидронефроз, расширенный желудок и тонкую кишку. Также может наблюдаться многоводие. У новорожденных обнаруживаются расширенные мочевые пузыри без структурной обструкции, расширенная тонкая кишка и гипоперистальтика кишечника с уменьшением калибра толстой кишки. Функция почек сохранена.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциация должна включать другие нарушения, приводящие к мегацистизму плода, такие как поражение задних клапанов мочеиспускательного канала.

Прогноз.

Смерть в младенчестве является распространенным явлением в результате проблем с кормлением и осложнений.

Руководство.

Требуются обширные хирургические операции, включая трансплантацию нескольких органов, включая тонкую кишку. Выживаемость после мультивисцеральной трансплантации составляет всего 12-20%. Большинство выживших зависят от общего парентерального питания и катетеризации мочевыводящих путей.

Дефекты брюшной стенки

Синдром Беквита-Видемана

Определение.

BWS — это нарушение роста, изначально характеризующееся классической триадой макросомии, макроглоссии и омфалоцеле. Другие признаки включают висцеромегалию, эмбриональные опухоли, гипогликемию новорожденных, ушные складки и аномалии почек.

Частота встречаемости.

Заболеваемость оценивается в 1 случай из 13 700, но эта цифра, вероятно, занижена, учитывая, что некоторые люди имеют более мягкий фенотип и остаются недиагностированными.

Этиология.

Заболевание носит спорадический характер примерно в 85% случаев. Вспомогательные репродуктивные технологии повышают риск нарушений импринтинга, включая BWS.

Генетика.

BWS обусловлен эпигенетическими и геномными изменениями в хромосоме 11p15. Эти изменения включают потерю метилирования материнской хромосомы в центре импринтинга 2 (IC2; 50% особей); одноплодительскую дисомию по отцовской линии в хромосоме 11p15 (20%); усиление метилирования материнской хромосомы в центре импринтинга 1 (IC1; 5%). Анализ последовательности CDKN1C выявляет мутации в 40% семей с этим заболеванием и в 5-10% случаев без семейного анамнеза. В целом, 85% лиц с BWS имеют отрицательный семейный анамнез, а 15% имеют семейный анамнез, соответствующий аутосомно-доминантному типу наследования. Пенетрантность неполная, а экспрессивность переменная.

Риск рецидива.

Риск рецидива зависит от основного механизма, приводящего к БВС.

Диагностика.

Пренатальные признаки включают макросомию, макроглоссию, омфалоцеле, многоводие, длинную пуповину и увеличенную плаценту. Многие из этих признаков отсутствуют до конца второго триместра. Могут присутствовать аномалии почек, которые включают медуллярную дисплазию, дублированную собирательную систему, кистозные изменения и нефромегалию. Эмбриональные опухоли могут проявляться на ранних этапах жизни, включая опухоль Вильмса и гепатобластому, а также нейробластому, карциному коры надпочечников и рабдомиосаркому. Гемигиперплазию часто можно увидеть при рождении, но она может становиться менее выраженной по мере роста ребенка.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие нарушения роста, такие как синдром Симпсона-Голаби-Бемеля, синдром Перлмана, синдром Костелло, синдром Сотоса и синдром Протея, а также диабетическую фетопатию.

Прогноз.

Ранее уровень неонатальной смертности достигал 20%, но сейчас, вероятно, этот показатель ниже. Распознавание сопутствующих проблем улучшило прогноз. Преждевременные роды — распространенное осложнение, связанное с многоводием и гестационной гипертензией. Развитие обычно нормальное, и прогноз, как правило, благоприятный в детском возрасте.

Руководство.

При наличии тяжелой макросомии и кист надпочечников может потребоваться кесарево сечение. Гипогликемию новорожденных следует контролировать и лечить. Макроглоссия может привести к затруднениям при кормлении и обструкции дыхательных путей. Скрининг эмбриональных опухолей с определением уровня АФП в сыворотке крови и ультразвуковым исследованием брюшной полости следует проводить до 8-летнего возраста; общий риск развития опухоли у детей составляет 7,5%. Развитие опухоли может варьироваться в зависимости от конкретной генетической причины, лежащей в основе БВС у ребенка. Омфалоцеле следует лечить.

РИС . 16-70

Синдром Беквита-Видемана (BWS). Макроглоссия ( A ) и гепатомегалия ( B ) визуализируются у этого плода с макросомией и BWS.

РИС . 16-71

Органомегалия характерна для синдрома Беквита-Видеманна. У этого плода видны нефромегалия ( A ) и увеличенная поджелудочная железа ( B и C ) (стрелка ). LT, слева; RT, справа.

Рис . 16-72

Синдром Беквита-Видеманна. Бороздку на мочке уха (стрелка ) можно распознать при детальном осмотре.

Последовательность экстрофии клоаки

Определение.

Экстрофия клоаки — это сложный дефект брюшной стенки, характеризующийся омфалоцеле, экстрофией мочевого пузыря и неперфорированным задним проходом. Другие аномалии включают пороки развития почек, дефекты позвоночника, единственной артерии пуповины и дефекты конечностей.

Синоним.

Экстрофия клоаки также известна как комплекс OEIS (o фалоцеле, e рентгенография мочевого пузыря, i перфорация заднего прохода и s дефекты ротовой полости).

Частота встречаемости.

Частота составляет от 1 к 200 000 до 1 к 400 000, при соотношении женщин и мужчин примерно 2: 1.

Этиология.

Считается, что экстрофия клоаки является результатом раннего эмбриологического дефекта, затрагивающего хвостовое возвышение.

Генетика.

Экстрофия клоаки, вероятно, имеет гетерогенную причину. Иногда у пораженных младенцев выявляются хромосомные аномалии.

Риск рецидива.

Риск рецидива неизвестен.

Диагностика.

Внутриутробно выявляются большой дефект передней срединной линии, омфалоцеле, отсутствие мочевого пузыря и многоводие. Аномалии половых органов включают разделение мошонки или половых губ и разделение или отсутствие фаллических или клиторальных половинок. У мужчин яички часто не опущены. У женщин часто наблюдается дублирование влагалища и агенезия влагалища.

Сопутствующие аномалии.

Другие дефекты, встречающиеся реже, включают атрезию пищевода с трахеопищеводным свищом, атрезию двенадцатиперстной кишки и мальформацию Киари I.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает сопутствующие аномалии в спектре экстрофия-эписпадия, такие как экстрофия мочевого пузыря.

Прогноз.

Выживаемость резко возросла после проведения корректирующей операции, текущая выживаемость превышает 90%. Сопутствующие заболевания включают осложнения с функцией мочевыводящих путей и кишечника, а также гендерную принадлежность.

Руководство.

Послеродовое ведение требует многопрофильной команды и включает несколько хирургических вмешательств. Преобладают проблемы качества жизни. Пол следует определять по кариотипу, если это не очевидно при обследовании. Необходимо получить простые снимки грудной клетки, позвоночника и таза. Следует провести скрининг на наличие аномалий почек и позвоночника.

Синдром Миллера-Дикера

Смотрите “ Центральная нервная система ”. Этот синдром проявляется лиссэнцефалией, а также другими аномалиями, включая редкие случаи омфалоцеле.

Пенталогия Кантрелла

Смотрите “Сердце ”. Этот синдром связан с дефектами брюшной стенки, чаще всего омфалоцеле.

Синдром «Сливового живота»

Определение.

Синдром чернослива (PBS) — редкое заболевание, характеризующееся недостаточностью мышц брюшной стенки, пороками развития мочевыводящих путей и крипторхизмом у мальчиков.

Синоним.

PBS также называют синдромом Игла-Барретта и синдромом триады.

Частота встречаемости.

Частота составляет от 1 к 35 000 до 1 к 50 000 живорождений; ПБС чаще всего наблюдается у мужчин и реже у женщин (3-5%). Чаще наблюдается у младенцев, рожденных более молодыми матерями, при беременности близнецами и при беременностях, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.

Этиология.

Было предложено множество теорий для объяснения этого нарушения, и преобладают две. Первая предполагает, что атрезия уретры и стеноз задних клапанов мочеиспускательного канала приводят к серьезной обструкции выходного отверстия мочевого пузыря. Во втором предположении предполагается, что задержка развития мезодермы боковой пластинки на 6-7 неделе беременности приводит к недостаточности мышц брюшной стенки и дефектному развитию мочевыводящих путей.

Генетика.

Генетика неизвестна, но PBS, вероятно, имеет гетерогенную причину. Иногда сообщалось об ассоциации с анеуплоидией, а также с аномалиями HNF1 .

Риск рецидива.

Риск рецидива неизвестен, но низок.

Диагностика.

Пренатально диагноз следует подозревать у плодов с очень большими массами брюшной полости. При ПБС масса брюшной полости представляет собой мегацистис (увеличенный мочевой пузырь); маловодие может присутствовать при тяжелой обструкции нижних мочевыводящих путей. Другие результаты включают гиперэхогенные почки, фацию Поттера, гипоплазию легких, расширение желудка, короткую кишку, микрорельеф, микроколонну, мальротацию кишечника, неперфорированный задний проход, артрогрипоз, косолапость и пороки сердца.

Дифференциальная диагностика.

Дифференциальный диагноз включает другие аномалии мочевыводящих путей, такие как задние клапаны мочеиспускательного канала и MMIHS.

Прогноз.

Прогноз зависит от тяжести нарушения функции почек, продолжительности и степени маловодия, а также наличия гипоплазии легких. Исход благоприятный при нормальном объеме околоплодных вод.

Руководство.

Пренатальное ведение пациентов с тяжелой обструкцией нижних мочевыводящих путей является спорным. Вмешательство плода, направленное на устранение обструкции выходного отверстия мочевого пузыря и восстановление объема околоплодных вод, может быть полезным в отдельных случаях, но доказательства ограничены. Послеродовое ведение направлено на сохранение функции почек и предотвращение инфекции мочевыводящих путей. Часто необходима реконструкция брюшной стенки как с эстетической, так и с функциональной точки зрения. Орхидопексия выполняется для коррекции внутрибрюшных яичек. Поскольку экстрауринарные аномалии встречаются часто, необходимо провести тщательное обследование, особенно на наличие пороков сердца.

Рис . 16-73

Магнитно-резонансная томографияA, сагиттальной Т2-области демонстрирует высокий сигнал от заметно расширенного мочевого пузыря ( черная стрелка ). Обратите внимание на несоответствие размеров головки плода ( белая стрелка ) на сроке беременности 26 недель. Магнитно-резонансная томографияB, корональной Т2-области демонстрирует выраженное расширение мочеточника плода.

(Любезно предоставлено Heron Werner, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС . 16-74

Посмертная фотография новорожденного, демонстрирующая заметно увеличенный живот с избыточной кожей.

(Любезно предоставлено Heron Werner, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

Мочеполовой тракт

Аномалии почечного тракта

Легкие аномалии почек и мочевыводящих путей наблюдаются примерно у 5 из 1000 родов. Многие аномалии являются изолированными, а некоторые, такие как аутосомно-рецессивный поликистоз почек, имеют известную генетическую причину (см. Главу 15 «Мочеполовой тракт плода»). Полная агенезия почек несовместима с внеутробной жизнью, и возникающее в результате маловодие может привести к развитию синдрома Поттера, который включает гипоплазию легких и аномалии опорно-двигательного аппарата. Другие аномалии почечного тракта связаны с синдромами плода, и здесь рассматриваются несколько примечательных примеров.

Синдром Фрейзера

Определение.

Синдром Фрейзера характеризуется криптофтальмом, кожной синдактилией кистей и стоп, а также аномалиями дыхательных и мочеполовых путей (неоднозначные гениталии и агенезия почек).

Синоним.

Синдром Фрейзера также известен как синдром криптофтальмосиндактилии.

Частота встречаемости.

Частота составляет 0,043 на 10 000 живорожденных младенцев и 1,1 на 10 000 мертворожденных.

Этиология.

Белки, кодируемые FRAS1 и FREM , образуют комплекс, экспрессируемый в базальных мембранах во время эмбрионального развития; этот комплекс участвует в обеспечении целостности эпителия и мезенхимы. GRIP1 кодирует каркасный белок, который взаимодействует с белковыми комплексами FRAS1 / FREM и помогает локализовать комплекс на базальной стороне клеток.

Генетика.

Генетическая причина гетерогенна и включает мутации в FRAS1, FREM2 или GRIP1 . Наследование аутосомно-рецессивное с выраженной внутрисемейной изменчивостью.

Риск рецидива.

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика.

Диагноз основывается на сочетании основных и второстепенных характеристик, где присутствуют три основных, или два основных и два второстепенных, или один главный и три второстепенных диагностических критерия. Основные критерии включают синдактилию, криптофтальм, аномалии мочевыводящих путей, неоднозначные гениталии, аномалии гортани или трахеи и положительный семейный анамнез. Второстепенные критерии включают аноректальные дефекты, диспластические уши, аномальное окостенение черепа, аномалии пуповины и аномалии носа. Другие признаки включают расщелину губы ± неба; аномалии скелета; пороки развития сердца; и анальную атрезию. Многие из этих аномалий можно увидеть внутриутробно, но конкретный диагноз может быть трудно установить до родов.

Дифференциальная диагностика.

Другие синдромы с синдактилией, агензией почек и аномалиями гортани включают аплазию кутис, акрофациальный дизостоз Нагера и синдром Паллистера-Холла, но все они отличаются от синдрома Фрейзера.

Прогноз.

Синдром приводит к летальному исходу при наличии атрезии гортани или двусторонней агенезии почек. При наличии криптофтальма даже хирургическое вмешательство приведет к очень плохому зрению (т.е. 20/200 и 20/360) в редких случаях, поддающихся коррекции.

РИС . 16-75

Случай синдрома Фрейзера, диагностированного на 16 неделе беременности. Наблюдались мегацистоз, синдактилия и маловодие. А, Сонограмма, демонстрирующая мегацистит и асцит ( звездочка ). B и C, изображения новорожденных. Обратите внимание на растяжение брюшной стенки и посмертных стоп с синдактилией между первым, вторым и третьим пальцами.

(Любезно предоставлено Фабрисом Кюйе, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

Рис . 16-76

Сонограмма другого плода с атрезией гортани и синдромом Фрейзера. Присутствовали двусторонние увеличенные гиперэхогенные легкие, бронхи, заполненные жидкостью (стрелки ) и асцит ( звездочка ).

Синдром Меккеля

См. “ Центральная нервная система ”.

Мегацистис-Синдром микроколонокишечной гипоперистальтики

Смотрите “ Расстройства желудочно-кишечной системы ”. Этот синдром связан с мегацистисом (увеличенным плодным пузырем) при отсутствии обструкции мочевыводящих путей.

Ассоциация MURCS

Определение.

Ассоциация MURCS является атипичной формой синдрома Майера-Рокитански-Кюстера-Хаузера (MRKH). MURCS расшифровывается как аплазия мюллеровых протоков (MU), врожденная дисплазия почек (R) и аномалии сомита шейки матки (CS). Характеризуется атрезией матки и влагалища у женщин с сопутствующими аномалиями почек и скелета. Также могут наблюдаться кардиальные и отологические аномалии.

Синоним.

Ассоциация MURCS также известна как синдром MRKH 2-го типа или атипичный MRKH.

Частота встречаемости.

Заболеваемость оценивается в 1 случай из 50 000.

Генетика.

Известно мало. Предполагалась гетерогенная генетическая причина, сообщалось как о семейных, так и о спорадических случаях. Некоторые случаи MRKH были связаны с мутациями в LHX1 или TBX6 . Семейные случаи, по-видимому, демонстрируют аутосомно-доминантное наследование с неполной пенетрантностью.

Риск рецидива.

Риск рецидива варьируется в зависимости от причины.

Диагностика.

Внутриутробно аномалии мюллера трудно обнаружить, и диагноз может быть заподозрен на основании аномалий почек и позвоночника.

Дифференциальная диагностика.

При дифференциальной диагностике учитываются другие состояния с аномалиями почек, мюллера и позвонков, такие как ВАЦТЕРЛ.

Руководство.

Родственники первой степени тяжести пострадавших пациентов могут иметь изолированные аномалии почек и должны пройти скрининг с помощью сонографии почек.

Синдром Перлмана

См. “ Чрезмерный рост плода ”. Сопутствующие аномалии почек включают нефромегалию, а также гиперэхогенные почки и гидронефоз.

Генитальные аномалии

Аномалии мужских половых органов распространены, особенно гипоспадия и эписпадия. Эти аномалии часто бывают изолированными, но могут наблюдаться в сочетании со многими различными синдромами плода. Аномалии женских половых органов могут включать кисты яичников, пороки развития влагалища и матки, а также неоднозначные гениталии (особенно на фоне адреногенитального синдрома, такого как дефицит 21-гидроксилазы из-за мутаций гена CYP21A2 ) (см. Главу 15 «Мочеполовой тракт плода»). Пациенты с нарушениями развития пола должны проходить обследование мультидисциплинарной командой. Распространенные диагнозы включают врожденную гиперплазию надпочечников, нечувствительность к андрогенам, смешанную дисгенезию гонад, аномалии клитора / губ, гипогонандропический гипогонадизм и гипоспадию. Мультисистемные генетические состояния, связанные с неоднозначными гениталиями, включают синдром Антли-Бикслера, кампомелическую дисплазию, синдром ЧАРДЖА, синдром Дениса-Драша, синдром Фрейзера, синдром Паллистера-Холла, синдром Робиноу, синдром SLO, синдром ВАГРА, Х-сцепленную лиссэнцефалию с неоднозначными гениталиями (XLAG) и Х-сцепленный синдром G/BBB Опица. Об этих состояниях следует судить по сопутствующим клиническим данным.

Аномальные движения плода

Синдром Антли-Бикслера

Смотрите более раннее обсуждение в разделе “ Краниосиностозы ”.

Синдром каудальной регрессии

Смотрите предыдущее обсуждение в разделе “ Тератогены ”.

Врожденный ихтиоз

Определение

Врожденный ихтиоз представляет собой группу состояний различной степени тяжести; наиболее тяжелой формой является ихтиоз арлекина. У ихтиоза-арлекина младенцы часто рождаются преждевременно и, как отмечается, покрыты твердой, толстой кожей, которая выглядит как броня и сильно ограничивает движения. Толстая кожа приводит к деформации лица, головы и конечностей.

Синонимы

Врожденный ихтиоз также называют синдромом арлекина или ихтиозом арлекина.

Распространенность

Распространенность составляет 1 к 200 000 для всех типов врожденного ихтиоза; фенотип ихтиоза арлекина встречается очень редко.

Этиология

ABCA12 кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортер, важный для транспортировки эпидермальных липидов и ферментов, перерабатывающих их, в верхних слоях эпидермиса. Мутации приводят к неправильному формированию пластинчатых телец, тем самым предотвращая образование липидных бислоев в роговом слое и вызывая гиперкератоз и аномальную барьерную функцию кожи.

Генетика

Врожденный ихтиоз вызывается мутациями в нескольких различных генах; ихтиоз арлекина обычно вызывается мутациями в ABCA12 (>93%). Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика

Диагноз ставится на основании кожных покровов, обнаруженных при рождении. Кожа толстая и твердая, а ороговевшие кожные пластинки часто разделены глубокими трещинами. Черты лица кажутся деформированными, часто присутствует микроцефалия. Внутриутробно могут наблюдаться дисморфизм лица (неподвижно открытый рот, окаймленная губа, короткая носовая кость, гипертрофированные глазные щели), сжатые руки и ноги, ограничение роста и гиперэхогенность околоплодных вод. Могут быть сообщения о снижении шевелений плода.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает синдром Шегрена-Ларссона, синдром Нетертона, болезнь Гоше, синдром кетатита-ихтиоза-глухоты, трихотиодистрофию, гипогидротическую эктодермальную дисплазию, эпидермолитический и поверхностный эпидермолитический ихтиоз.

Прогноз

Ихтиоз арлекина часто приводит к летальному исходу из-за дыхательной недостаточности, проблем с кормлением, обезвоживания, электролитного дисбаланса, нестабильности температуры и системной инфекции. У выживших детей сбрасывается толстая кожа, а затем развивается интенсивное покраснение кожи с шелушением (эритродермия).

Врожденные миастенические синдромы

Определение

Врожденные миастенические синдромы (CMSs) представляют собой группу синдромов, характеризующихся утомляемостью скелетных мышц. Пораженными мышцами обычно являются глазные, бульбарные мышцы и мышцы конечностей; гладкие мышцы и сердечная мышца не задействованы. В подтипе с неонатальным началом другие признаки включают опущение век, проблемы с питанием, апноэ и врожденный множественный артрогрипоз (множественные врожденные контрактуры в разных местах тела).

Синонимы

ККМ включают врожденную миастению.

Распространенность

CMSS встречаются редко; распространенность оценивается от 2,5 до 12,5 случаев на 1 миллион.

Этиология

Вовлеченные гены кодируют белки, участвующие в функции нервно-мышечных соединений, и различные типы изменений в этих белках приводят к наблюдаемым клиническим фенотипам.

Генетика

Эти синдромы обусловлены мутациями в одном из множества генов, кодирующих белки, экспрессируемые в нервно-мышечном соединении. Вовлеченные гены включают CHRNE, CHRNA1, CHRNB1, CHRND (аутосомно-доминантное или рецессивное наследование) , а также AGRN, CHAT, COLQ, DOK7, GFPT1, MUSK, RAPSN, и SCN4A (аутосомно-рецессивное наследование). Существует значительная вариабельность тяжести клинического заболевания.

Риск рецидива

Риск рецидива зависит от способа наследования. Для аутосомно-рецессивных подтипов рецидив составляет 25%, если оба родителя являются носителями. Что касается аутосомно-доминантных подтипов, то некоторые из них возникают de novo с низким риском рецидива; если поражен родитель, риск рецидива составляет 50%.

Диагностика

Диагноз КМВ основывается на сочетании клинических данных, включая слабость скелетных мышц, характерных электромиографических данных (снижение потенциала действия сложных мышц при низкочастотной стимуляции), отсутствии антиацетилхолиновых рецепторов и антител против MuSK в крови, а также неспособности улучшить симптомы при иммуносупрессии. Другие признаки включают гипотонию, врожденные контрактуры, дисморфизм лица (выпуклое небо, удлиненное лицо) и переваливающуюся походку. Симптомы обычно проявляются в первые 2 года жизни. Во внутриутробном периоде матери могут сообщать о снижении подвижности плода. Сонографически может быть отмечено отсутствие подвижности плода и неправильное положение плода. Могут быть видны фиксированные аномалии сгибания суставов. Кроме того, сообщалось о повышенной прозрачности затылка и многоводии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает миастению, спинальную мышечную атрофию и врожденные мышечные дистрофии.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести предлежания. У новорожденных могут наблюдаться внезапное апноэ и цианоз. Трудности с кормлением и приступы удушья — обычное дело. Мышцы легко утомляются, но когнитивные способности, ощущения и координация в норме.

Руководство

Пациентам с ХМС, как правило, помогает терапия ингибиторами ацетилхолинэстеразы или блокатором калиевых каналов 3,4-диаминопиридином.

Врожденная миотоническая дистрофия 1-го типа

Определение

Врожденная миотоническая дистрофия 1-го типа (врожденный СД1) характеризуется гипотонией и тяжелой генерализованной слабостью при рождении. Дыхательная недостаточность встречается часто. Также существуют менее тяжелые формы (легкие и классические), связанные с более поздним началом и более мягкими симптомами.

Распространенность

Распространенность составляет 1 к 20 000 для всех групп миотонической дистрофии 1-го типа.

Этиология

DMPK кодирует миотонин-протеинкиназу, серин-треониновую протеинкиназу, которая локализуется в сердце и скелетных мышцах в местах, важных для межклеточного проведения и передачи импульсов. Последствия повторной КТГ сложны и все еще изучаются.

Генетика

Врожденный СД1 обусловлен экспансией тринуклеотидного повтора (CTG) в некодирующей области гена DMPK . Эта врожденная форма обусловлена размером повтора КТГ более 1000; более 50 повторов КТГ связаны с проявлениями заболевания. Наследование аутосомно-доминантное.

Риск рецидива

Если у родителя обнаружен расширенный повтор КТГ, вероятность наследования мутантного аллеля у каждого ребенка составляет 50%. Повторение КТГ может увеличиваться во время гаметогенеза, увеличивая риск того, что у детей заболевание будет протекать более тяжело, чем у их пораженных родителей. Расширение более вероятно при передаче заболевания от матери.

Диагностика

Диагноз врожденного СД1 обычно ставится на основании клинических признаков у новорожденных, включая гипотонию, общую слабость (включая слабость лицевых мышц с выпяченной верхней губой) и дыхательную недостаточность. Показатели ЦНС включают церебральную атрофию и дилатацию желудочков. Часто сообщается о многоводии, косолапости, легкой вентрикуломегалии и снижении шевелений плода во время беременности.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие миопатии и врожденные мышечные дистрофии.

Прогноз

Врожденный СД1 часто приводит к ранней смерти, средняя продолжительность жизни составляет 4-5 лет. Летальный исход от дыхательной недостаточности является обычным явлением. У выживших младенцев часто наблюдается постепенное улучшение двигательных функций, но развивается прогрессирующая миопатия, а также могут быть катаракта и проблемы с сердцем. Умственная отсталость присутствует у 50-60%.

Акинезия плода

Определение

Акинезия плода — это гетерогенная группа нарушений, объединенных признаком уменьшения или отсутствия движений плода. Обозначения, присвоенные подмножествам этой группы, включают последовательность акинезии плода (FADS), последовательность гипокинезии плода, синдром Пена-Шокейра, врожденный множественный артрогрипоз и синдром множественной птеригии.

Частота встречаемости

Частота неизвестна; акинезия плода встречается редко.

Этиология

Причины этих нарушений неоднородны и продолжают выясняться. Предполагаемые дефекты могут быть локализованы в любой точке двигательной системы, включая головной и спинной мозг, периферические нервы, нервно-мышечные соединения, скелетные мышцы и соединительную ткань. Движение плода начинается на 8 неделе беременности; оно начинается в центре и движется наружу и вниз, к 12 неделе беременности двигаются все конечности. Движение плода имеет решающее значение для нормального развития суставов и прилегающих тканей. Чем раньше начинается отсутствие движений и чем дольше это продолжается, тем хуже будут возникающие деформации.

Генетика

Подмножество случаев акинезии плода имеет идентифицируемую генетическую мутацию (см. Таблицу 16-8 ); во многих случаях генетическая причина не установлена. Синдром множественного птеригиума со смертельным исходом недавно был связан с биаллельными мутациями в CHRNG .

ТАБЛИЦА 16-8

Гены, связанные с акинезией плода

Ген	MIM	Способ наследования	Сущность заболевания
Гены, участвующие в развитии и выживании двигательных нейронов
SMN1	600354	AR	SMA, ПРИЧУДЫ
ERBB3	190151	AR	LCCS2
GLE1	603371	AR	LCCS1, LAAHD
PIP5K1C	606102	AR	LCCS3
UBE1	314370	ХL	XL-SMA
Гены, кодирующие компоненты нервно-мышечного соединения
CHRNA1	100690	AR	ПРИЧУДЫ
CHRND	100720	AR	AMC / CMS с акинезией плода; ПРИЧУДЫ
ЧРНГ	100730	AR	Летальные исходы и EV MPS
CNTN1	600016	AR	СМ с акинезией плода
DOK7	610285	AR	ПРИЧУДЫ
SYNE1	608441	AR	АМС с акинезией плода
RAPSN	601592	AR	AMC, ПРИЧУДЫ
Гены, кодирующие белки скелетных мышц взрослого человека
ACTA1	102610	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ПРИЧУДЫ
BIN1	601248	AR	CNM с акинезией плода
DMPK	605377	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ПРИЧУДЫ / DM
FKRP	606596	AR	ОСВ с акинезией плода
LMNA	150330	AR	LGMD1B с акинезией плода
MTM1	300415	ХL	МТМ с акинезией плода
NEB	161650	AR	ПРИЧУДЫ
RYR1	180901	AR, AD	ПРИЧУДЫ, CRM с акинезией плода
TPM2	190990	AR, AD	EV MPS, DA1, DA2B
TNNI2	191043	ОБЪЯВЛЕНИЕ	DA1, DA2B
TNNT3	600692	ОБЪЯВЛЕНИЕ	DA1, DA2B
Гены, кодирующие миоструктурные белки, экспрессируемые внутриутробно
MYH3	160270	ОБЪЯВЛЕНИЕ	DA2A, DA2B
MYH8	160741	ОБЪЯВЛЕНИЕ	CC-DA7, DA7
MYBPC1	160794	ОБЪЯВЛЕНИЕ	DA1
UTRN	128240		Артрогрипоз с акинезией плода
Другие гены
FGFR2	176943	ОБЪЯВЛЕНИЕ	ПРИЧУДЫ
GBE1	607839	AR	GSD-IV/FADS

AD, аутосомно-доминантный; AMC, врожденный множественный артрогрипоз; AR, аутосомно-рецессивный; CC, комплекс Карни; CM, врожденная миопатия; CMS, врожденный миастенический синдром; CNM, центронуклеарная миопатия; CRM, стержневая миопатия; DA, дистальный артрогрипоз; DM, миотоническая дистрофия; DMPK, протеинкиназа dystrophia myotonica; EV, вариант Эскобара; FADS, последовательность деформации акинезии плода; GSD-IV, болезнь накопления гликогена IV типа; LAAHD, летальный артрогрипоз с поражением клеток переднего рога; LCCS, синдром летальной врожденной контрактуры; LGMD1B, мышечная дистрофия пояса конечностей 1B типа; MPS, синдром множественной птеригии; MIM, менделевское наследование у человека; MTM, миотубулярная миопатия; SMA, спинальная мышечная атрофия; WWS, синдром Уокера-Варбурга; XL, X-сцепленный.

От Равенскрофта Г., Соллиса Е., Чарльза А.К. и др.: Акинезия плода: обзор генетики нервно-мышечных причин. J Med Genet 48:793-801, 2011, таблица 1.

Риск рецидива

Риск рецидива зависит от причины и может варьироваться от низкого риска рецидива до 25%.

Диагностика

Множественные аномалии связаны с акинезией плода. Они включают артрогрипоз, птеригию, подкожный отек / водянку плода, расщелину неба, ретромикрогнатию, гипоплазию легких, ножки-качалки, аномалии головного мозга, короткую пуповину и многоводие (в результате нарушения глотания плода). Диагноз может быть поставлен с помощью сонографии уже на 12 неделе беременности из-за отека плода и неправильного положения конечностей.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие состояния с множественными врожденными контрактурами, а также состояния, сопровождающиеся водянкой плода (включая анеуплоидию и синдром Тернера в первом триместре).

Прогноз

В наиболее тяжелых случаях либо рождается мертворожденный, либо наступает смерть при рождении или в период новорожденности из-за гипоплазии легких.

РИС . 16-77

Мультиплексный артрогрипоз. Фиксированная деформация бедер при сгибании. Также отмечается двусторонняя врожденная эквиноварусная кость.

(Любезно предоставлено S. Manohar, MD, 2004. Доступно по адресу thefetus.net.)

РИС . 16-78

Послеродовое изображение плода с множественным артрогрипозом.

(Любезно предоставлено S. Manohar, MD, 2004. Доступно по адресу thefetus.net.)

Синдром Фримена-Шелдона

Определение

Синдром Фримена-Шелдона — это синдром дистального артрогрипоза, характеризующийся множественными врожденными контрактурами как верхних, так и нижних конечностей (а также лицевых мышц) и обычно считается наиболее тяжелым из синдромов дистального артрогрипоза. Из-за контрактур лицевых мышц губы кажутся поджатыми и наблюдается небольшое отверстие рта. На руках наблюдается камптодактилия с локтевым отклонением пальцев, присутствуют косолапость.

Синонимы

Синдром Фримена-Шелдона также известен как дистальный артрогрипоз типа 2A (DA2A) и синдром свистящего лица.

Распространенность

Синдром встречается редко.

Этиология

MYH3 кодирует тяжелую цепь эмбрионального миозина, и предполагается, что связанные с этим мутации MHY3 влияют на каталитическую активность миозина, предполагая, что нарушение силы миофибрилл внутриутробно приводит к врожденным контрактурам.

Генетика

Синдром Фримена-Шелдона обусловлен мутациями в MYH3 . Наследование аутосомно-доминантное. Более 70% случаев являются спорадическими. Наблюдается широкая фенотипическая вариабельность.

Риск рецидива

При спорадических мутациях риск рецидива низок. Риск рецидива составляет 50% у больного родителя.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических признаках, включая множественные дистальные контрактуры и характерный внешний вид лица (маленькое отверстие рта, гипертелоризм, эпикантус, телекантус, гипластические носовые складки, низко посаженные уши, “Н-образная” ямочка на подбородке). Другие аномалии могут включать сколиоз, аномалии ребер, низкий рост, скученность зубов, скрытую складку позвоночника, крипторхизм и врожденную дисплазию или вывих тазобедренного сустава. Внутриутробно можно оценить контрактуры суставов и дисморфизм лица.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие синдромы дистального артрогрипоза, в частности дистальный артрогрипоз типа 2B. Молекулярно-генетическое тестирование может помочь в подтверждении диагноза.

Прогноз

Осложнения при анестезии встречаются часто (включая злокачественную гипертермию, аритмии и трудности с интубацией и внутривенным доступом), и требуются множественные операции. Трудности с кормлением и аспирацией — обычное дело. Интеллект в норме.

Синдром Прадера-Вилли

Определение

Синдром Прадера-Вилли (PWS) характеризуется тяжелой детской гипотонией и трудностями при кормлении. Впоследствии чрезмерное питание в детском возрасте приводит к развитию морбидного ожирения. Другие признаки включают задержку развития, когнитивные нарушения, поведенческие проблемы, гипогонадизм, невысокий рост и характерные черты лица (узкий диаметр лба, миндалевидные щели на глазах, узкая переносица, тонкая верхняя губа, опущенный рот).

Синоним

Синдром Прадера-Лабхарта-Вилли — другое название синдрома.

Распространенность

Распространенность составляет 1 к 10 000-30 000.

Этиология

Точная функция генов в критической области Прадера-Вилли все еще изучается.

Генетика

Аномальный импринтинг в критической области Прадера-Вилли (PWCR), полученной от отца, на хромосоме 15 (15q11.2-q13) может быть обнаружен с помощью анализа метилирования ДНК. Аномальный импринтинг может быть вызван делецией по отцовской линии, одноплодной дисомией 15 у матери или дефектом импринтинга. Хотя метилирование ДНК может установить диагноз, оно не может определить механизм; таким образом, необходимо дальнейшее тестирование, если тест на метилирование ДНК положительный на PWS.

Риск рецидива

Риск рецидива зависит от способа аномального импринтинга. Как правило, риск рецидива составляет менее 1%, если у предыдущего ребенка была делеция или одноплодная дисомия, 50% — при дефекте импринтинга и 25% — при транслокации родительских хромосом.

Диагностика

Ультразвуковое исследование может выявить многоводие, уменьшение движений плода, неправильное предлежание, характерные черепно-лицевые особенности, большой бипариетальный диаметр, слегка увеличенные боковые желудочки, гипоплазию мозолистого тела, нарушение сердечного ритма плода с длительными периодами бездействия и суточными вариациями частоты учащения сердечного ритма, а также гипопластику наружных половых органов у мужчин. Размер плода в целом нормальный. Другие признаки включают косоглазие; гипопигментированные волосы, глаза и кожу; дисплазию тазобедренного сустава; и сколиоз.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает синдром Ангельмана, синдром хрупкой Х-хромосомы, несколько миопатий и невропатий, врожденный СД1 и MECP2 , связанные с расстройствами.

Прогноз

Тяжелая гипотония и связанные с ней трудности с кормлением приводят к неспособности развиваться в раннем младенчестве; обычно требуется энтеральное питание. Обычно наблюдается глобальная задержка развития. Сообщается, что удушье является причиной смерти до 8% пострадавших людей. Кормление улучшается к 1-2 годам, а гиперфагия становится более распространенной в раннем детстве. После 8 лет преобладает гиперфагия и часто встречается ожирение. Гиперфагию связывают с аномалией гипоталамуса, приводящей к недостатку сытости. Ожирение является основной причиной заболеваемости и летальности.

Руководство

Опубликованы рекомендации по ведению ( ; ).

Чрезмерный рост плода

Врожденный избыточный рост относится к весу новорожденного, превышающему 97-й процентиль, и вызван разнородной группой состояний. Подмножество этих состояний являются синдромами избыточного роста и включают хромосомные нарушения, а также следующие синдромы: Баннаяна-Райли-Рувалкабы, Беквита-Видеманна, Клиппеля-Треноне, мегалэнцефалию-полимикрогирию-полидактилию-гидроцефалию (MPPH), Перлмана, Протея, Симпсона-Голаби-Бехмеля, Сотоса и синдромы Уивера. Из этих синдромов наиболее выраженной степенью внутриутробного разрастания являются синдромы Беквита-Видеманна, MPPH, Перлмана, Симпсона-Голаби-Бемеля и Сотоса. Каждый из этих синдромов более подробно описан в этом разделе.

Синдром Баннаяна-Райли-Рувалькабы

Определение

Синдром Баннаяна-Райли-Рувалкабы (BRRS) является наиболее тяжелым заболеванием в спектре избыточного роста, связанного с PTEN . Он характеризуется макроцефалией, липоматозом, гамартоматозным полипозом кишечника и пигментированными пятнами на половом члене. Задержка развития встречается часто. Пороки развития капилляров могут присутствовать, но, как правило, они изолированы.

Распространенность

Распространенность неизвестна, но синдром, вероятно, недостаточно диагностирован.

Этиология

Мутации в PTEN (гене-супрессоре опухолей) приводят к отсутствию или снижению белка PTEN, что приводит к неограниченному фосфорилированию AKT1. Это приводит к аномальной клеточной пролиферации.

Генетика

Синдром обусловлен мутациями в PTEN . Наследование аутосомно-доминантное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 50% у больного родителя.

Диагностика

Диагноз основывается на основных признаках, описанных ранее. Официальные диагностические критерии не установлены. Другие признаки могут включать макросомию при рождении, миопатию проксимальных мышц, гиперразгибаемость суставов, сколиоз и выемку грудной клетки.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз в послеродовой период включает другие синдромы гамартомы и PTEN расстройства, связанные с ней (такие как синдром Каудена).

Прогноз

Задержка развития и умственная отсталость распространены (~ у 50% людей).

Синдром Беквита-Видемана

Смотрите “ Дефекты брюшной стенки ”. Это наиболее распространенный синдром чрезмерного роста.

Синдром Клиппеля-Треноне

Определение

Синдром Клиппеля-Треноне (KTS) характеризуется врожденными пороками развития сосудов (капиллярных, венозных или лимфатических) и измененным ростом костей и мягких тканей (гипертрофия (наиболее распространенная) или гипотрофия (реже встречается) малой или большой части тела). Пороки развития капилляров могут располагаться на любом участке тела. Другие пороки развития обычно находятся на конечностях и прилегающих областях туловища. Сосудистые мальформации часто локализуются в том же участке тела, что и нарушение роста.

Синонимы

KTS ранее использовался как синоним синдрома Клиппеля-Треноне-Вебера и синдрома Паркса-Вебера. KTS и синдром Паркса-Вебера в настоящее время считаются отдельными образованиями, и использование синдрома Клиппеля-Треноне-Вебера не рекомендуется.

Частота встречаемости

Частота неизвестна; синдром встречается редко.

Этиология

Было предложено множество гипотез, включая многофакторную, полигенную или мозаичную мутацию. Мозаичная мутация гена, вероятно, наиболее вероятна, поскольку соматические мутации в компонентах пути PI3K-AKT были идентифицированы при других синдромах избыточного роста.

Генетика

Генетические факторы неизвестны; обычно это происходит спорадически. Его отличают от синдрома Паркса Вебера путем тестирования на мутации RASA1 , которые обнаруживаются при синдроме Паркса Вебера, но не при KTS.

Риск рецидива

Считается, что риск рецидива невелик.

Диагностика

Диагноз ставится на основании клинических признаков сосудистых мальформаций и нарушения роста костных и мягких тканей. Другие общие признаки включают аномалии конечностей (полидактилия, синдактилия), пороки развития скелета (сколиоз, вывих бедра, косолапость) и вегетативную дисфункцию. Внутриутробно может быть обнаружен асимметричный рост конечностей. Другие сообщения о неиммунных водянках, многоводии, сердечной недостаточности и вентрикуломегалии, приписываемые КТС, могут быть связаны с синдромом Паркса Вебера.

Дифференциальная диагностика

Дифференцировка включает синдромы чрезмерного роста сегментов, связанные с PI3KCA (такие как CLOVES [врожденный липоматозный рост, сосудистые мальформации, эпидермальные невусы и аномалии сколиоза / скелета / позвоночника]), синдром Паркса Вебера и синдром Протея.

Прогноз

Пациенты с КТС подвержены риску поверхностного тромбофлебита, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии и инфекции. Часто встречается несоответствие длины ног. Возможны процедуры по удалению избыточного обхвата мягких тканей.

РИС . 16-79

Синдром Клиппеля-Треноне. УЗИ ножки плода на 20 неделе беременности с выраженным отеком.

(Любезно предоставлено Карлосом Альберто Мехиа Эскобаром, 2000. Доступно по адресу thefetus.net.)

Мегалэнцефалия-Полимикрогирия-Полидактилия-Гидроцефальный синдром

Определение

Синдром MPPH характеризуется врожденной мегалэнцефалией, двусторонней перисильвиальной полимикрогирией и постаксиальной полидактилией. Он связан с повышенным риском гидроцефалии.

Распространенность

Распространенность неизвестна; синдром распознан лишь недавно.

Этиология

Вовлеченные гены участвуют в сигнальном пути PI3K-AKT. Мутации усиливают функцию и приводят к активации этого пути, что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и выживанию.

Генетика

MPPH обусловлен мутациями de novo в PIK3R2 , AKT3 и CCND2 .

Риск рецидива

Считается, что риск рецидива невелик.

Диагностика

Диагноз MPPH основывается на характерных находках в головном мозге, включая мегалэнцефалию, вентрикуломегалию или гидроцефалию, а также аномалии коры головного мозга (перизильвиевая полимикрогирия). Постаксиальная полидактилия присутствует у подгруппы пострадавших лиц.

Дифференциальная диагностика

Многие признаки совпадают с синдромом мегалэнцефалии-мальформации капилляров (MCAP), но при синдроме MPPH отсутствуют сосудистые мальформации, очаговый соматический разрастание и синдактилия. Кроме того, избыточный рост при MPPH имеет тенденцию быть симметричным; асимметричный избыточный рост можно увидеть при MCAP. Другие состояния, которые следует учитывать, включают гемимегалэнцефалию, синдром Протея и другие нарушения, обусловленные мутациями в пути PI3K-AKT.

Прогноз

Прогрессирующая вентрикуломегалия может привести к гидроцефалии, и могут присутствовать пороки развития Киари. Размер головы может быть на 10 SD больше среднего. Сообщалось о повышенном риске злокачественных новообразований (~ 3%).

Синдром Перлмана

Определение

Синдром Перлмана характеризуется внутриутробным избыточным ростом, дисморфическими чертами лица (маленький вздернутый нос, маленький рот, глубоко посаженные глаза, низко посаженные уши, складка над переносицей), висцеромегалией и предрасположенностью к опухоли Вильмса.

Распространенность

Синдром встречается редко.

Этиология

DIS3L2 важен для регуляции митоза и клеточной пролиферации. Механизм, с помощью которого мутации приводят к клиническому фенотипу синдрома Перлмана, в настоящее время изучается.

Генетика

Синдром Перлмана обусловлен мутациями в DIS3L2 . Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика

Внутриутробно часто встречаются многоводие, макросомия плода, нефромегалия и асцит плода. Неонатальные признаки включают макросомию, нефромегалию, гепатомегалию, гипотонию, вздутие живота, крипторхизм и дисморфические черты лица. Нефробластоматоз и опухоль Вильмса встречаются часто.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие синдромы избыточного роста, в частности синдромы Симпсона-Голаби-Бемеля и Беквита-Видеманна.

Прогноз

Синдром Перлмана характеризуется высоким уровнем смертности и проявляется как мертворождениями, так и неонатальной смертностью; более 50% пораженных людей умирают в неонатальный период. Примерно у двух третей выживших развивается опухоль Вильмса. Умственная отсталость и задержка развития являются распространенными явлениями.

Синдром Протея

Определение

Синдром Протея характеризуется прогрессирующим сегментарным разрастанием тканей тела, чаще всего скелета, кожи, жировой ткани и ЦНС. Чаще всего чрезмерный рост происходит постнатально.

Распространенность

Синдром Протея встречается очень редко; зарегистрировано около 120 случаев.

Этиология

AKT1 кодирует тирозинкиназу. Конкретная мутация (p.Glu17Lys), связанная с синдромом Протея, приводит к конститутивной активации киназы, которая, как считается, приводит к наблюдаемым клиническим особенностям.

Генетика

Синдром Протея обусловлен мозаичными соматическими мутациями в AKT1 (p.Glu17Lys). Считается, что мутации AKT1 зародышевой линии будут смертельными на ранних стадиях развития.

Риск рецидива

Известного риска для потомства пораженного индивидуума нет, поскольку предполагаемая мутация является соматической.

Диагностика

Он отличается от других синдромов избыточного роста, потому что в большинстве случаев избыточный рост происходит в послеродовой период и носит искажающий и прогрессирующий характер. У нескольких человек (<5%) может быть пренатальная гемимегалэнцефалия. Характерны искажения костной системы (например, несоответствие длины ног до 20 см и сколиоз более 90 градусов). Невусы соединительной ткани в форме головного мозга присутствуют у большинства людей и практически патогномоничны. Другие признаки включают нарушение регуляции жировой ткани, пороки развития сосудов, буллезную дегенерацию легких и чрезмерный рост других органов (селезенки, печени, тимуса, кишечника).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает синдром опухоли гамартомы PTEN, синдром ГВОЗДИКИ, гемигиперплазию и KTS.

Прогноз

Общий прогноз зависит от локализации и степени чрезмерного роста, а также сопутствующих осложнений. Чрезмерный рост быстро прогрессирует в детском возрасте и приводит к серьезным уродствам. Повышается риск развития опухолей (чаще всего цистаденом яичников, опухолей яичек и менингиом), а также проблем с легкими и риска тромбофилии (тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии).

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля

Определение

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля характеризуется чрезмерным ростом плода до и после рождения, характерным внешним видом лица (макроцефалия, грубые черты лица, макростромия, макроглоссия, аномалии неба) и умственной отсталостью. Пострадавшие лица подвергаются высокому риску развития эмбриональных опухолей (~10% лиц), включая опухоль Вильмса, гепатобластому, нейробластому надпочечников, гонадобластому и гепатоцеллюлярную карциному.

Распространенность

Распространенность неизвестна.

Этиология

GPC3 и GPC4 кодируют глипиканы, которые важны для роста и деления клеток; точные механизмы, приводящие к клиническим проявлениям синдрома, остаются неизвестными.

Генетика

Синдром обусловлен мутациями в GPC3 и GPC4 . Наследование происходит по Х-сцепленному принципу.

Риск рецидива

При носительстве материнской мутации вероятность передачи мутации каждому ребенку составляет 50%. Будут затронуты мужчины, унаследовавшие мутацию. Женщины будут носительницами, хотя у них могут проявляться клинические признаки из-за искаженной рентгенинактивации.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических особенностях и семейном анамнезе, указывающих на Х-сцепленную наследственность, наряду с молекулярно-генетическим тестированием. Диагноз следует рассматривать на основании макросомии, характерных черт лица и связанных с ними врожденных аномалий. Эти аномалии могут включать аномалии ЦНС, нештатные соски, пупочную грыжу, диафрагмальную грыжу, врожденные пороки сердца, дефекты мочеполовой системы, аномалии желудочно-кишечного тракта, аномалии скелета (сколиоз, аномалии ребер, сросшиеся позвонки, врожденный вывих бедра) и аномалии кистей рук (большие кисти, постаксиальная полидактилия). Сообщалось о повышении АФП в сыворотке крови матери (при отсутствии дефектов брюшной стенки или позвоночника).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие синдромы чрезмерного роста плода, включая BWS, синдром Уивера и синдром Перлмана.

Прогноз

Умственная отсталость может варьироваться от легкой до тяжелой. Обычно рекомендуется скрининг на эмбриональные опухоли. Общий прогноз зависит от других имеющихся аномалий. До 50% пораженных мужчин умирают в неонатальном периоде.

Синдром Сотоса

Определение

Синдром Сотоса характеризуется чрезмерным ростом плода до и после рождения, характерными чертами лица и умственной отсталостью.

Синоним

Церебральный гигантизм — синоним.

Частота встречаемости

Частота составляет 1 на 14 000 живорождений.

Этиология

NSD1 кодирует гистонметилтрансферазу, участвующую в регуляции транскрипции посредством модификации гистонов и ремоделирования хроматина. Механизм, с помощью которого мутации NSD1 приводят к клиническим проявлениям синдрома Сотоса, в настоящее время неизвестен.

Генетика

Синдром Сотоса обусловлен мутациями в NSD1 . Наследование аутосомно-доминантное. Более 95% мутаций возникают de novo.

Риск рецидива

Риск рецидива невелик (<1%), если ни один из родителей не является носителем мутации.

Диагностика

Синдром Сотоса следует рассматривать при избыточном росте (> 2 SD выше среднего) с преклонным возрастом костей и характерными чертами лица. Черты лица включают покраснение скуловых костей, выпуклость лба, редкие волосы в лобно-височной области, скошенные глазные щели, длинное узкое лицо (треугольной формы) и выступающую челюсть. Эти признаки наиболее заметны в возрасте от 1 до 6 лет. Другие сопутствующие признаки включают аномалии ЦНС (вентрикуломегалия, дефекты средней линии), врожденные пороки сердца, аномалии почек, сколиоз, судороги и поведенческие проблемы. Преэклампсия матери встречается примерно в 15% беременностей детей с синдромом Сотоса.

Дифференциальная диагностика

Дифференциация включает другие синдромы чрезмерного роста плода, включая BWS, синдром Уивера, синдром Симпсона-Голаби-Бемеля и синдром Баннаяна-Райли-Рувалкабы.

Прогноз

Умственная отсталость может варьироваться от легкой до тяжелой. Задержка развития является распространенным явлением, и считается, что это связано с чрезмерным ростом, а также гипотонией и плохой координацией. Опухоли встречаются примерно у 3% людей и включают гематологические злокачественные новообразования, нейробластому и крестцово-копчиковую тератому.

Синдром Уивера

Определение

Синдром Уивера характеризуется высоким ростом, характерными чертами лица и другими клиническими признаками (преклонный костный возраст, плохая координация, пупочная грыжа, ненормальный тон, хриплый крик, камптодактилия пальцев рук и ног).

Синоним

Избыточный рост, связанный сEZH2 , также описывает синдром Уивера.

Распространенность

Распространенность неизвестна; генетика была обнаружена недавно, и у лиц с более легкой формой заболевания диагноз, скорее всего, останется невыявленным.

Этиология

EZH2 кодирует гистонметилтрансферазу, участвующую в регуляции транскрипции. Механизмы, с помощью которых мутации EZH2 приводят к клиническим проявлениям синдрома Уивера, в настоящее время неизвестны.

Генетика

Синдром обусловлен мутациями в EZH2 . Наследование аутосомно-доминантное. Многие мутации возникают de novo.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 50% у больного родителя.

Диагностика

Диагноз ставится на основании высокого роста (рост > 2 SD), характерного внешнего вида лица (ретрогнатия, большие мясистые уши, “прилипший” подбородок с центральной ямочкой, гипертелоризм, круглое лицо и щеки, широкий лоб и миндалевидные глазные щели) и других сопутствующих аномалий.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие синдромы чрезмерного роста плода, включая синдром Сотоса, BWS и синдром Симпсона-Голаби-Бемеля.

Прогноз

Интеллект может варьироваться от нормального до тяжелой умственной отсталости. Злокачественные новообразования могут возникать чаще, в частности нейробластома и гематологические злокачественные новообразования.

Ограничение роста плода

Хотя задержка роста плода встречается относительно часто, тяжелое ограничение роста на ранних сроках должно вызывать беспокойство по поводу лежащего в основе генетического или метаболического нарушения. Лежащие в основе хромосомные нарушения, включая синдромы анеуплоидии, триплоидии и микроделеции, должны быть в основе дифференциального диагноза. Также следует учитывать метаболические нарушения (см. Ниже). Многие из отдельных генетических нарушений, обсужденных в предыдущих разделах, также связаны с ограничением роста и должны рассматриваться на основе других имеющихся результатов сонографии. Здесь обсуждаются несколько дополнительных синдромов с признаками тяжелого пренатального ограничения роста, в частности синдром Рассела-Сильвера (RSS) (характеризуется серьезным ограничением роста и нормальной окружностью головы) и синдром Секкеля (характеризуется ограничением роста и тяжелой микроцефалией).

Синдром Рассела-Сильвера

Определение

RSS характеризуется серьезным ограничением роста плода (с массой тела при рождении > -2 SD ниже среднего), а также постнатальной недостаточностью роста. Другие признаки включают невысокий рост, нормальную окружность головы, клинодактилию пятого пальца, характерные черты лица (треугольная фация с широким лбом и узким подбородком) и асимметрию конечностей, туловища и / или лица.

Распространенность

Распространенность оценивается в 1 случай на 100 000.

Этиология

Механизмы, с помощью которых выявленные генетические изменения приводят к РСС, еще не до конца изучены.

Генетика

Генетика неоднородна, и заболевание чаще всего встречается спорадически. У некоторых людей наблюдается гипометилирование IC1 по отцовской линии в хромосоме 11p15.5 (35-50%). У других детей наблюдается одноплодная дисомия по хромосоме 7 (UPD7; 10%).

Риск рецидива

Риск рецидива низок, если RSS у пробанда был вызван гипометилированием у отца по IC1 или у матери по UPD7.

Диагностика

Диагноз трудно поставить внутриутробно, поскольку основным симптомом может быть задержка роста, она относительно распространена и может быть выявлена только в третьем триместре. В послеродовом периоде низкий вес при рождении, дефицит роста в послеродовой период, нормальная окружность головы, треугольное выражение лица и асимметрия могут помочь в постановке диагноза. Также наблюдаются пигментные изменения кожи, аномалии мочеполовой системы и гипогликемия.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие нарушения, приводящие к задержке внутриутробного развития и низкорослости, в частности, хромосомные нарушения и нарушения репарации ДНК (такие как ФА и синдром Блума).

Прогноз

Задержка развития и умственная отсталость являются обычным явлением. Наиболее частыми проблемами являются ранние проблемы с кормлением, гипогликемия и рост. Было показано, что терапия гормоном роста улучшает рост и конечный рост.

Синдром Секкеля

Определение

Синдром Секкеля является частью спектра заболеваний с первичной аутосомно-рецессивной микроцефалией, характеризующейся тяжелой микроцефалией при отсутствии пороков развития внутренних органов. Микроцефалия начинается во втором триместре беременности, составляет менее -2 SD при рождении и медленно нарастает после родов. При синдроме Секкеля наблюдаются задержка роста плода и медленный послеродовой рост.

Синоним

Первичная аутосомно-рецессивная микроцефалия и расстройства спектра синдрома Секкеля.

Распространенность

Синдром Секкеля встречается редко и, вероятно, ранее был гипердиагностирован. Зарегистрировано менее 50 окончательных случаев синдрома Секкеля. Частота первичной микроцефалии составляет от 1 к 30 000-250 000.

Этиология

Считается, что мутации в вовлеченных генах приводят к общей недостаточности роста и недостаточности роста мозга, что приводит к наблюдаемому клиническому фенотипу.

Генетика

Вовлеченные гены в синдром Секкеля включают ATR, NIN, и ATRIP , а также RBBP8, CEP152, CENPJ, CEP63, и PHC1 . Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями.

Диагностика

Диагноз ставится на основании клинических особенностей, нормальной архитектуры мозга (с уменьшенным объемом мозга) и семейного анамнеза, указывающего на аутосомно-рецессивное наследование . Помимо тяжелой микроцефалии, другие результаты включают аномалии головного мозга (чаще всего уменьшенный объем мозга при нормальной структуре), когнитивные нарушения, низкий рост и краниосиностоз.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает все причины первичной и вторичной микроцефалии, включая пороки развития ЦНС, ассоциированные синдромы, хромосомные нарушения и тератогены (такие как алкоголь).

Прогноз

Умственная отсталость при синдроме Секкеля обычно бывает от умеренной до тяжелой. Сообщалось о выживаемости лиц старше 50 лет.

Синдромы микроделеции

Удаление 4p (синдром Вольфа-Хиршхорна)

Определение

Синдром Вольфа-Хиршхорна (WHS) характеризуется черепно-лицевыми особенностями, включая нос и лоб, напоминающие шлем греческого воина, микроцефалию, гипертелоризм, высоко поднятые брови, опущенный рот, микрогнатию и деформированные уши с ямками / бирками. У всех пострадавших лиц наблюдается внутриутробное ограничение роста, за которым следует задержка постнатального роста. Другие общие признаки включают судороги, аномалии скелета, врожденные пороки сердца, потерю слуха, аномалии мочевыводящих путей и аномалии ЦНС.

Частота встречаемости

Частота оценивается в 1 случай на 50 000 родов, хотя диагноз WHS, вероятно, недостаточно диагностирован. Соотношение женщин и мужчин составляет 2 : 1.

Этиология

Удаление критической области синдрома Вольфа-Херчхорна (WHSCR) на 4p16 приводит к фенотипу WHS. Генами-кандидатами в этой области, потенциально ответственными за клинический фенотип, являются LEMT1 и WHSC1 . Точная функция каждого из этих генов в настоящее время недостаточно изучена.

Генетика

Синдром обусловлен хромосомной делецией 4p16.3, которая включает WHSCR (от 1,4 до 1,9 Мб от конца 4p). Эту делецию можно обнаружить с помощью хромосомного микрочипа. От 50% до 60% людей имеют изолированную de novo делецию 4p16, а от 40% до 50% имеют несбалансированную транслокацию как с делецией 4p, так и с частичной трисомией другого плеча хромосомы.

Риск рецидива

Транслокации могут возникать de novo или наследоваться от родителя со сбалансированной транслокацией. Риск рецидива зависит от происхождения делеции.

Диагностика

Пренатальный диагноз ставится на основании наличия тяжелой задержки роста плода, нормальных околоплодных вод, дефектов средней линии и краниофациальных дисморфизмов. Диагноз может быть подтвержден антенатально или постнатально с помощью хромосомного микрочипа.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает синдром Секкеля, синдром ЧАРДЖА, синдром SLO, синдром Опица G / BBB, синдром Вильямса, синдром Ретта, синдром Ангельмана и синдром Смита-Магениса.

Прогноз

У всех людей наблюдается задержка развития и умственная отсталость, которые могут различаться по степени тяжести. У большинства пациентов наблюдаются множественные судороги. Проблемы с кормлением — обычное дело.

Удаление 5p (синдром Cri du Chat)

Определение

Синдром критического сна (CDCs) характеризуется высоким (“кошачьим”) криком, микроцефалией и дисморфизмами лица (широкая переносица, эпикантальные складки, микрогнатия). Другие зарегистрированные признаки включают пороки сердца, аномалии почек, аномалии ЦНС, преаурикулярные метастазы, синдактилию, гипоспадию и крипторхизм.

Частота встречаемости

CDCs наблюдается у 1 из 1500-50 000 живорождений.

Этиология

Считается, что удаление определенных областей 5p ответственно за определенные аспекты клинического фенотипа. Гены в составе 5p15, потенциально связанные с клиническими признаками, включают CTNND2, SEMA5A, TERT, SRD5A1, и TPPP .

Генетика

CDCs возникает из-за делеции на коротком плече хромосомы 5 (5p-). Размер делеции может варьироваться от 5 до 40 Мб и может включать все плечо p или только область 5p15. Делеция может быть изолированной делецией de novo (80%), результатом семейной транслокации (12%), транслокацией de novo с делецией 5p и частичной трисомией другого плеча хромосомы (3%), результатом мозаицизма (3%) или кольцевых хромосом (2,4%). Восемьдесят процентов делеций de novo имеют отцовское происхождение.

Риск рецидива

Риск рецидива зависит от механизма делеции. Делеции De novo и транслокации de novo вряд ли повторятся.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических признаках и может быть подтвержден кариотипом или хромосомным микрочипом. Считается, что кошачий крик возникает из-за аномалий гортани и надгортанника. Пренатально CDCs часто остается необнаруженным из-за слабых и неспецифических сонографических маркеров. Вероятность выявления случаев, связанных с более значительными аномалиями плода, выше.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие нарушения с микроцефалией и дисморфизмами лица, в частности, другие хромосомные нарушения. Высокий крик характерен для CDCs. Хромосомный микрочип может помочь в подтверждении диагноза.

Прогноз

Пострадавшие лица имеют серьезную задержку интеллекта и развития. Проблемы новорожденных включают неправильное питание, гипотонию и цианоз. Уровень смертности оценивается в 10% на первом году жизни; после первого года ожидания выживания высоки.

Удаление 11q (синдром Якобсена)

Определение

Синдром Якобсена (JS) характеризуется пре- и постнатальным ограничением роста, характерными чертами лица (выпуклый лоб, тригоноцефалия, асимметрия лица, гипертелоризм, птоз, колобома, скошенные глазные впадины, эпикантальные складки, широкая переносица, короткий нос, V-образный рот, маленькие и низко посаженные уши) и аномальной функцией тромбоцитов / тромбоцитопенией. Другие распространенные аномалии включают пороки сердца, а также аномалии почек, костной системы, желудочно-кишечного тракта, гениталий и ЦНС.

Частота встречаемости

Заболеваемость оценивается в 1 случай на 100 000 родов. Соотношение женщин и мужчин составляет 2: 1.

Этиология

Хромосомная область 11q23 включает 342 гена; минимальной областью для фенотипа JS является qter 11q24.1, который включает 174 гена. Некоторые из этих генов были связаны с клиническими особенностями JS.

Генетика

JS возникает из-за частичных делеций в длинном плече хромосомы 11. Размер делеции варьируется от 7 до 20 Мб, простираясь от 11q23.3 до теломеры. Делеция может быть изолированной и возникнуть de novo (у 85% индивидуумов) или может быть вызвана несбалансированной транслокацией, которая возникает de novo или наследуется в результате сбалансированной семейной транслокации. Диагноз может быть подтвержден с помощью кариотипа или хромосомного микрочипа.

Риск рецидива

Риск рецидива зависит от механизма, приводящего к делеции. Маловероятно, что хромосомные транслокации De novo повторятся. Сообщалось о повторении изолированных терминальных делеций 11q. Если родитель болен СДС, риск рецидива составляет 50%.

Диагностика

Диагноз основан на ключевых клинических результатах, описанных ранее, и может быть подтвержден генетическим тестированием. Чем мягче фенотип, тем меньше вероятность ранней диагностики пораженных детей. Диагноз часто не ставится пренатально, и случаи, выявленные антенатально, как правило, связаны с более тяжелыми врожденными пороками развития. Пренатальный диагноз может быть подтвержден с помощью хромосомного микрочипа, выполненного на амниотической жидкости или ворсинах хориона. Кариотипы с G-полосчатыми участками могут не заметить делеции меньшего размера.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие хромосомные нарушения, синдром Тернера, синдром Нунана и другие причины тромбоцитопении.

Прогноз

Прогноз зависит от сопутствующих аномалий. Пороки сердца могут быть серьезными, требующими хирургического вмешательства вскоре после рождения. Часто встречаются проблемы со зрением, слухом, иммунологические и гормональные нарушения. Также нередки проблемы с кормлением. Примерно 20% пораженных людей умирают в течение первых 2 лет жизни. Умственная отсталость варьируется от легкой до тяжелой и связана с размером хромосомной делеции. Ожидаемая продолжительность жизни выживших неизвестна.

Удаление 22q11.2 (синдром Диджорджа)

Смотрите обсуждение синдрома Диджорджа в разделе “Сердце ”.

Метаболические синдромы

Многие метаболические синдромы не имеют каких-либо ярких пренатальных признаков. Некоторые проявляются изолированной задержкой роста плода или неиммунным водянкой. Некоторые связаны с множественными характерными врожденными аномалиями и обсуждаются в этом разделе.

Синдром Нейлаксовой

Определение

NLS характеризуется задержкой роста плода, микроцефалией, характерными чертами лица (короткие веки, проптоз, зияющий рот), деформациями сгибания и кожными аномалиями (ихтиоз, гиперкератоз). Другие признаки включают отек кистей и стоп, аномалии конечностей, пороки развития головного мозга и дефекты нервной трубки.

Распространенность

NLS встречается редко; на сегодняшний день зарегистрировано более 70 случаев.

Этиология

Сообщалось о нескольких нарушениях, связанных с дефицитом серина, и NLS может представлять собой более тяжелый конец спектра заболеваний. Высокие уровни серина необходимы во время клеточной пролиферации для пополнения одноуглеродного пула, необходимого для синтеза нуклеотидов и других клеточных компонентов. Считается, что дефицит серина приводит к проблемам роста и порокам развития, наблюдаемым при NLS.

Генетика

NLS возникает из-за дефектов ферментов в пути биосинтеза l -серина, включая гены PHGDH, PSAT1, и PSPH. Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика

Внутриутробно могут наблюдаться задержка роста, микроцефалия, дисморфизм лица, контрактуры суставов, отек кожи и аномалии ЦНС. Постнатальный диагноз основывается на клинических признаках, семейном анамнезе, указывающем на аутосомно-рецессивное наследование, и подтверждении молекулярно-генетическим тестированием.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие нарушения со сходными признаками, в частности хромосомные нарушения.

Прогноз

NLS приводит к смерти в пренатальный или ранний постнатальный период. Обнаружение вовлеченного метаболического пути может привести к потенциальным методам лечения в будущем.

Синдром Смита-Лемли-Опица

Определение

Синдром SLO был первым идентифицированным генетическим синдромом, который имел метаболическую причину. Он характеризуется пре- и постнатальным ограничением роста, микроцефалией, характерными чертами лица (узкий лоб, птоз, эпикантальные складки, короткая нижняя челюсть, короткий нос, загнутые вперед ноздри, низко посаженные уши) и другими врожденными аномалиями. Распространенные пороки развития включают расщелину неба, врожденные пороки сердца, постаксиальную полидактилию, 2-3 синдактилии пальцев ног и аномалии гениталий. Сообщалось об аномалиях во всех системах организма ( Таблица 16-9 ).

ТАБЛИЦА 16-9

Аномалии, связанные с синдромом Смита-Лемли-Опица

Анатомическая область	Аномалия
Конечности	Синдактилия (в частности, второго и третьего пальцев стопы)
Постаксиальная полидактилия
Короткие конечности
Клинодактилия
Вывих бедра
Вальгусная деформация
Радиальная девиация кистей
Локтевое отклонение пальцев
Ножки-качалки
Аномальные ладонные складки
Цифровой рисунок кожного гребня с завитками
ЦНС / Головка	Микроцефалия
Тригоноцефалия
Агенезия мозолистого тела
Судороги
Демиелинизация больших полушарий головного мозга, черепных нервов и периферических нервов
Гидроцефалия
Церебральная гипоплазия
Гипоплазия мозжечка
Кардиология	Дефект межжелудочковой перегородки
Дефект межпредсердной перегородки
Атриомегалия
Вентрикуломегалия
Мочеполовая система	Гипоспадия
Крипторхизм
Микропенис
Бифидум мошонки
Гипопластическая мошонка
Микроуретра
Неоднозначные гениталии
Выступающий капюшон клитора
Избыточные малые половые губы
Гипопластика половых губ
Рудиментарная матка
Непроходимость лоханочно-мочеточникового перехода
Гипоплазия почек
Стеноз уретры
Кистозная дисплазия почек
Мужской псевдогермафродитизм

ЦНС, центральная нервная система.

Частота встречаемости

Частота составляет 1 случай из 20 000-40 000 живорождений.

Этиология

Мутации в DHCR7 приводят к дефициту фермента 7-дегидрохолестеринредуктазы, что приводит к нарушению биосинтеза холестерина. Считается, что дефицит холестерина во время развития приводит к наблюдаемому клиническому фенотипу синдрома SLO.

Генетика

Синдром SLO обусловлен мутациями в DHCR7 , приводящими к дефициту фермента 7-дегидрохолестеринредуктазы и повышенной концентрации 7-дегидрохолестерина (7-DHC) в сыворотке крови. Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика

Обнаружение чрезвычайно пониженной концентрации холестерина и аномального накопления 7-DHC в сыворотке крови может подтвердить диагноз у младенцев и взрослых. Внутриутробно может быть проведено биохимическое или молекулярно-генетическое тестирование. Повышенный уровень 7-DHC может быть обнаружен в амниотической жидкости во втором триместре или в ворсинках хориона в первом триместре; в норме 7-DHC не обнаруживается в обоих образцах. Может быть снижен уровень эстриола как в кровотоке матери, так и в моче матери, особенно на поздних сроках беременности. На пренатальных ультразвуковых изображениях могут быть видны ограничение роста и множественные врожденные аномалии. Также сообщалось об увеличении прозрачности затылка, кистозной гигроме и неиммунной водянке.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие нарушения с ограничением роста и множественные врожденные аномалии, в частности анеуплоидию (трисомии 13, 18 и 12), другие хромосомные нарушения, синдром Дубовица, синдром Меккеля-Грубера и синдром Нунана.

Прогноз

Прогноз зависит от тяжести пороков развития, а клинический спектр фенотипов широк. Умственная отсталость, как правило, от умеренной до тяжелой. Проблемы с питанием и неспособность развиваться — обычное дело.

Синдром Зеллвегера

Определение

Синдром Зеллвегера (ZS) является одним (и наиболее тяжелым) из трех фенотипов нарушений биогенеза пероксисом; другими являются неонатальная адренолейкодистрофия и детская болезнь Рефлюкса. У пораженных младенцев наблюдается гипотония и плохое питание; отмечается, что у них характерное выражение лица (плоское лицо, большой передний родничок, широкая переносица), судороги и кисты печени с печеночной дисфункцией. На длинных костях могут быть отмечены характерные штрихи (точечная хондродисплазия).

Синоним

ZS также известен как цереброгепаторенальный синдром.

Распространенность

Распространенность оценивается в 1 случай из 50 000.

Этиология

Задействованные гены PEX кодируют класс белков, называемых пероксинами, которые необходимы для нормальной сборки пероксисом. Пероксисомы являются местом многих анаболических и катаболических путей, и считается, что дефицит в их образовании ответственен за наблюдаемый клинический фенотип ZS.

Генетика

ЗС обусловлен мутациями в 1 из 12 генов PEX ; примерно у 68% людей есть мутации в PEX1 . Наследование аутосомно-рецессивное.

Риск рецидива

Риск рецидива составляет 25%, если оба родителя являются носителями мутации.

Диагностика

Диагноз может быть установлен с помощью биохимического тестирования. Первоначальный скрининг проводится с измерением уровня жирных кислот с очень длинной цепью в плазме (VLCFA). Повышенные уровни C26:0 и C26:1, а также повышенные соотношения C24/ C22 и C26/ C22 указывают на дефект в метаболизме пероксисомальных жирных кислот. Пероксисомный мозаицизм может существовать в различных тканях, результаты биохимического анализа которых отличаются. Молекулярно-генетическое тестирование может помочь в подтверждении диагноза. Внутриутробно могут отмечаться задержка роста, снижение подвижности плода и повышенная прозрачность затылка. Другие зарегистрированные сонографические признаки включают ненормальную форму головы, дисморфизм лица, вентрикуломегалию, гепатомегалию и пороки сердца.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает другие нарушения со значительной гипотонией, включая трисомию 21, PWS, врожденный СД1 и спинальную мышечную атрофию.

Прогноз

Большинство младенцев с синдромом ZS не прогрессируют в развитии и умирают в течение первого года. Судороги может быть трудно контролировать. Смерть наступает из-за апноэ, проблем с дыханием или вторично по отношению к инфекции.

Другие пороки развития

Последовательность амниотических полос

Определение

Последовательность амниотических полос — это набор врожденных пороков развития, варьирующихся от незначительных сужающих колец и лимфедемы пальцев до сложных, причудливых множественных врожденных аномалий, которые приписываются амниотическим полосам, которые прилипают, опутывают и разрушают части плода.

Синонимы

Исторически для описания аномалий использовались различные термины, включая синдром околоплодных вод, комплекс разрушения околоплодных вод и комплекс стенок конечностей.

Частота встречаемости

Оценки варьируются от 1 к 1200 до 1 к 15 000 живорождений.

Генетика

В целом считается, что последовательность амниотических полос не имеет генетической причины.

Риск рецидива

Повышенного риска рецидива не ожидается.

Этиология

Причина точно не известна. Было предложено несколько теорий, включающих тератогенные, мультифакториальные и генетические факторы, которые вызывают ранний разрыв амниона.

Патогенез

Разрыв амниона на ранних сроках беременности приводит к захвату структур плода “липкими” мезодермическими полосами, которые берут начало со стороны хориона амниона, с последующим разрывом. Было высказано предположение, что повязки приводят к снижению кровотока в суженной конечности и последующей естественной ампутации. Эта экзогенно-механистическая теория не объясняет некоторые особенности этого синдрома, например, почему зарегистрированы случаи синдрома амниотической полосы при гистологически нормальной и интактной амниотической оболочке; почему могут наблюдаться внутренние аномалии, такие как голопрозэнцефалия, дисплазия мозжечка, гетеротопия, сердечные и почечные аномалии; и почему монозиготные близнецы поражаются чаще, чем дизиготные.

Диагностика

Синдром приводит к структурным аномалиям, которые варьируются от незначительных до летальных форм. Наиболее распространенными обнаружениями являются кольца сужения вокруг пальцев, рук и ног; отек конечностей дистальнее места сужения; ампутация пальцев, рук и ног; асимметричное лицо; лицевые расщелины; цефалоцеле; анэнцефалия; акрания; множественные контрактуры суставов; птеригиум; косолапость, косолапость рук и псевдосиндактилия; а также микрофтальмия, увеальная колобома, метаплазия роговицы и односторонние хориоретинальные лакуны. Подробное изображение лица, пальцев и тела плода с помощью 3D-сонографии может помочь в постановке диагноза.

Дифференциальная диагностика

Синехии или перегородки матки могут имитировать амниотическую полосу.

Прогноз

Более тяжелые формы приводят к летальному исходу. Легкие проявления иногда обнаруживаются сразу при рождении и не влияют на выживаемость.

Руководство

Лечение зависит от степени аномалий. Сообщалось об эндоскопическом снятии, которое может оказаться полезным при снятии стягивающей повязки при угрозе ампутации конечности, но эта процедура остается спорной.

РИС . 16-80

Патофизиология последовательности амниотических полос. Амниотическая повязка обволакивает конечность и голову, что приводит к неэмбриологическим аномалиям, таким как ампутация дистального отдела конечности и нецентральное энцефалоцеле.

(Иллюстрация Джеймса А. Купера, доктора медицины, Сан-Диего, Калифорния)

РИС . 16-81

Последовательность амниотических полос. A, Разрушенная, прерывистая амниотическая оболочка. B, Неанатомический дефект брюшной стенки с выведенными наружу печенью и кишечником. C, ампутация верхних конечностей ( стрелка ).

РИС . 16-82

Последовательность околоплодных вод. A, Аномальная прикрепленность внутриматочной оболочки к плоду. B, Очаговая деформация бедра.

РИС . 16-83

А, Амниотическая повязка, прикрепленная к головке плода. B, Послеродовое изображение, показывающее амниотическую повязку, прикрепленную к черепу, и экзэнцефалию.

(Любезно предоставлено Висенте Руисом, 2005. Доступно по адресу thefetus.net.)

Ассоциация VACTERL

Определение

VACTERL — это мнемоника для неслучайной ассоциации пороков развития, включая v аномалии позвоночника, a конечную атрезию, c аномалии сердца, t рачепищеводный свищ или e атрезию шейки матки, r аномалии полости рта / мочевыводящих путей и l дефект imb. Считается, что у пациентов с синдромом VACTERL ассоциированы три или более системы органов. Сопутствующие дефекты встречаются со следующей частотой: от 50% до 80% трахеопищеводных свищей, от 60% до 90% анальной атрезии, от 60% до 80% аномалий позвоночника, от 40% до 80% пороков сердца, от 50% до 80% аномалий почек и от 40% до 50% аномалий конечностей.

Частота встречаемости

VACTERL наблюдается у 1 из 10 000-40 000 живорождений.

Этиология

Считается, что VACTERL возникает из-за дефекта развития мезодермиса неизвестного происхождения.

Генетика

Генетическая вовлеченность неизвестна; большинство случаев носят спорадический характер.

Риск рецидива

Риск рецидива оценивается в 1%.

Диагностика

Диагноз VACTERL может быть затруднен внутриутробно, поскольку многие признаки трудно определить сонографически. Маленький живот в сочетании с многоводием может указывать на трахеопищеводный свищ. Аномалии позвоночника могут быть незначительными. Совокупность дефектов конечностей (особенно радиальных аномалий), аномалий почек и пороков сердца должна вызывать подозрение. Поскольку генетическая причина VACTERL неизвестна, диагноз остается исключающим, и для всесторонней оценки необходимо послеродовое обследование.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз включает хромосомные нарушения, синдром ЧАРДЖА, синдром делеции 22q11, синдром Фейнгольда, синдром Холта-Орама, синдром Таунса-Брокса, анемию Фанкони и синдром Паллистера-Холла.

Прогноз

Прогноз зависит от конкретной ассоциации аномалий. Если будет достигнута хирургическая коррекция, результат может быть положительным. Врожденные пороки развития будут влиять на некоторых пациентов на протяжении всей их жизни. Интеллектуальные способности, как правило, в норме.

РИС . 16-84

Ассоциация VACTERL. A, Продольное изображение позвоночника плода, демонстрирующее множественные аномалии сегментации; B, четырехкамерный снимок сердца плода с дефектом межжелудочковой перегородки (VSD) (стрелка ); C, аномалия лучевых лучей с отсутствием костей предплечья и кисти. Аномалии желудка, v позвонков, a конечная атрезия, c аномалии сердца, t рачепищеводный свищ или e атрезия шейки матки, r аномалии пищеварения / мочеполовой системы и l дефект imb.

РИС . 16-85

Ассоциация VACTERL. Сонограмма плода с анальной атрезией и расширенным сегментом толстой кишки. Аномалии желудка, v позвонков, a конечная атрезия, c аномалии сердца, t рачепищеводный свищ или e атрезия шейки матки, r аномалии пищеварения / мочеполовой системы и l дефект imb.

РИС . 16-86

Аномалии позвонков ( стрелка ) в сочетании с ранее упомянутыми результатами и аномалия лучевой кости (не показана) должны вызывать подозрение на ассоциацию VACTERL. Аномалии желудка, v позвонков, a конечная атрезия, c аномалии сердца, t рачепищеводный свищ или e атрезия шейки матки, r аномалии пищеварения / мочеполовой системы и l дефект imb.