Рис. 19.1
Исходный уровень до начала стимуляции гонадотропинами. Яичник с антральными фолликулами
Рис. 19.2
Пятый день стимуляции: видны рекрутированные фолликулы размером 10–12 мм.
Рис. 19.3
Стимуляция на 7-й день: яичник с ведущим фолликулом > 12 мм.
Рис. 19.4
Девятый день стимуляции: яичник с растущими фолликулами.
Рис. 19.5
Стимуляция 11 день, 2–3 фолликула размером 17–18 мм.
Рис. 19.6
День индукции овуляции. Ведущие фолликулы размером более 18 мм.
Рис. 19.7
Киста желтого тела – «огненное кольцо»
Размер и объем фолликула
Во время индукции овуляции реально привлечь от пяти до десяти фолликулов в каждом яичнике; однако количество, скорость роста каждого фолликула и количество дней стимуляции могут сильно различаться.
Через 6–7 дней стимуляции гонадотропинами ожидаются фолликулы размером более 10 мм.
Если размер доминантного фолликула превышает 12 мм, ожидается рост фолликула на 2 мм (1–3 мм) в день . Рост продолжается до тех пор, пока не созреет фолликул на высоте 18–21 мм, и в этот момент находящийся внутри ооцит готов к овуляции, то есть полному мейозу, и высвобождается для подготовки к оплодотворению.
Критерии, используемые для запуска овуляции
Критерии, используемые для запуска индуцирующего овуляцию окончательного созревания ооцитов, различаются в зависимости от протокола, но все они направлены на получение зрелых ооцитов для оплодотворения; важно иметь в виду, что зрелыми ооцитами являются те, которые завершили мейоз I, выдавили первое полярное тельце и снова остановились в метафазе мейоза II. Чаще всего ХГЧ вводят для имитации выброса эндогенного ЛГ, чтобы спровоцировать повторную инициацию мейоза из состояния покоя профазы I ооцита. Как уже отмечалось, протоколы различаются и часто изменяются, но чаще всего овуляция провоцируется, когда на УЗИ выявляются ≥3 фолликулов размером ≥17 мм. Другой подход, который используют многие врачи, заключается в том, чтобы инициировать окончательное созревание ооцитов, когда наблюдается ≥3 фолликулов, каждый с максимальным диаметром 18 мм, или, наконец, когда идентифицируются ≥1 фолликул размером ≥18 мм и три фолликула диаметром ≥15 мм. Более сложные критерии учитывают уровень эстрадиола в сыворотке; ХГЧ вводят, когда ведущий фолликул достигает 18–20 мм и соответствующий уровень эстрадиола в сыворотке предполагает удовлетворительное развитие фолликула. Кроме того, индукцию окончательного созревания ооцитов проводили при наличии хотя бы одного фолликула размером ≥20 мм и уровня эстрадиола в сыворотке крови ≥1200 пг/мл. Наконец, ХГЧ назначают при наличии хотя бы одного фолликула размером ≥20 мм или уровня эстрадиола в сыворотке ≥1200 пг/мл . Нет данных, позволяющих предположить, что какой-либо один протокол значительно превосходит любой другой, и протоколы могут различаться в зависимости от индивидуальных предпочтений врача и реакции пациента на стимуляцию.
Таким образом, для определения времени введения ХГЧ количество фолликулов адекватного размера (12–24 мм), по-видимому, более важно, чем размер ведущего фолликула . Было показано, что при введении ХГЧ при наличии ведущего фолликула >20 мм скорость оплодотворения выше, а частота имплантации эмбриона выше, чем при введении ХГЧ при ведущем фолликуле меньшего размера .
Как предсказать получение зрелых ооцитов?
Размер фолликула и объем фолликулярной жидкости всегда считались возможными предикторами качества ооцитов, в частности, ооцитов, которые будут оплодотворены и в результате которых образуются эмбрионы, которые имплантируются и в результате рождаются живорожденные. В одном исследовании качество эмбриона определялось как снижение фрагментации эмбриона и увеличение скорости дробления, а также частота имплантации была выше, а частота клинической и текущей беременности имела тенденцию быть выше, когда ХГЧ вводился после того, как наблюдался больший размер фолликула . Объем фолликула вместе с количеством фолликулов являются единственными двумя независимыми предикторами количества ооцитов, которые будут получены, скорости оплодотворения, а также количества и морфологического качества развитых эмбрионов .
Однако попытки найти общепринятый порог размера фолликула, который стоит проколоть, оказались разочаровывающими из-за противоречивых результатов. Принято считать, что большой фолликул с большей вероятностью приведет к извлечению зрелого ооцита, чем фолликул меньшего размера. Корреляция между размером фолликула и вероятностью извлечения зрелого ооцита может быть наблюдаемым физическим проявлением идеи о том, что более крупные фолликулы завершили процесс созревания и высвободили яйцеклеточную массу в виде свободно плавающей структуры в антральной жидкости. до разрыва фолликула . Согласно Teissier , диаметр 14 мм следует считать пороговым размером фолликула, чтобы получить приемлемый шанс обнаружения мейотически компетентных ооцитов при извлечении, как в нормальных, так и в поликистозных яичниках. Для пациентов с ЭКО Bergh et al. обнаружили, что ооциты в фолликулах со средним диаметром> 16 мм имеют значительно более высокий уровень оплодотворения (71,4 %) по сравнению с ооцитами из фолликулов меньшего размера (58,1 %). Интересно, что в том же исследовании авторы отмечают, что после оплодотворения яйцеклетки показатели дробления эмбрионов были одинаковыми (95,4 и 93,9 соответственно), но показатели наступления беременности в двух группах резко различались — 47 и 15% соответственно. Для пациенток с интрацитоплазматической инъекцией спермы (ИКСИ) частота оплодотворения составила 72,0 и 71,1 % для ооцитов из крупных и малых фолликулов соответственно; соответствующая частота расщепления составила 93,0 и 91,1%, а частота наступления беременности в двух группах составила 41 и 42% . Было обнаружено, что фолликулы размером 11–15 мм имеют 50% вероятность дать зрелый ооцит .
Зрелые ооциты метафазы II (MII) чаще получают из фолликулов диаметром от 16 до 22 мм (объемом 2–5 мл), а из ооцитов MII, как правило, развиваются эмбрионы с лучшими морфологическими показателями. Напротив, фолликулы со средним диаметром более 22 мм приводят к более низкому восстановлению зрелых, пригодных для оплодотворения ооцитов, поскольку они часто содержат перезрелые яйцеклетки, что, как предполагается, является результатом развития внутрифолликулярной атрезии и дегенеративных явлений .
Другие исследователи также наблюдали корреляцию между приспособленностью ооцитов и размером, измеренным ультразвуком, до их извлечения. Например, более высокая доля незрелых ооцитов на стадии зародышевого пузырька (GV) обнаруживается в фолликулах меньшего размера, особенно в фолликулах со средним диаметром менее 12 мм. Однако это не универсальный вывод, поскольку даже небольшие фолликулы могут генерировать зрелые ооциты MII . Виттмаак и др. обнаружили, что оптимальный объем фолликула составляет >1 мл, что соответствует ≥12 мм, а максимальный объем составляет 6–7 мл, что соответствует фолликулу диаметром 24 мм. В этом интервале они наблюдали более высокую скорость восстановления ооцитов, более высокую скорость оплодотворения и более высокую скорость расщепления фолликулов. Сообщается, что ооциты из более крупных фолликулов обеспечивают более высокую скорость оплодотворения и дают лучшие эмбрионы.
И наоборот, в проспективном исследовании, включавшем 9933 фолликула из 535 циклов ЭКО, было замечено, что ооциты из фолликулов объемом <1 мл (диаметр <12 мм) имели значительно более низкую скорость оплодотворения, чем ооциты из более крупных фолликулов, но при оплодотворении они давали эмбрионы. сопоставимого качества; Фактически, не было обнаружено существенных различий в показателях имплантации, клинической беременности или живорождения за цикл у эмбрионов, полученных из ооцитов, измеренных в маленьких или больших фолликулах .
Однако в этих исследованиях не удалось выявить четкую связь между размером фолликула и морфологическим качеством эмбрионов, полученных in vitro. Это может быть связано с тем, что фолликулы с объемом в пределах определенного интервала содержат ооциты, из которых образуются эмбрионы с сопоставимыми морфологическими показателями, и/или с тем, что мужская гамета также способствует качеству эмбриона и ее необходимо учитывать наряду с яйцеклетка.
Важно отметить, что размер, объем, морфология или васкуляризация фолликула не дают достаточной информации для определения качества ооцита, когда качество определяется как зачатие эуплоидного ребенка. Однако лучшим приближением к качеству является то, что в фолликуле диаметром не менее 14 мм, объемом более 0,6 мл и хорошо развитой васкуляризацией находится яйцеклетка, которая с большей вероятностью будет успешно оплодотворена.
Мониторинг пролиферации эндометрия
Во время пролиферативной фазы менструального цикла было изучено и выявлено множество факторов, способствующих успешной беременности у пациенток, подвергающихся вспомогательной репродукции. Целью 2D-мониторинга фолликулярной фазы при ВРТ является не только мониторинг развития фолликулов, но и мониторинг развития эндометрия. Прогнозирование вероятности беременности путем оценки степени развития эндометрия при сонографии было целью многочисленных исследований.
Толщина и структура эндометрия в ответ на секрецию эстрогена фолликулами яичников варьируются на протяжении менструального цикла. Эндометрий тонкий сразу после менструации (2–5 мм), утолщается во время пролиферативной фазы, трехламинарный перед овуляцией, утолщенный и эхогенный в секреторную фазу цикла. Небольшое количество эндометриальной жидкости (пленка 0,5–1,0 мм в середине полости), предположительно слизи, можно увидеть перед овуляцией, считается нормальным и быстро исчезает. Однако значительное количество жидкости в эндометрии во время переноса эмбрионов (ET), часто видимое при наличии гидросальпингов, связано с худшим прогнозом. При таком наблюдении часто считается, что замораживание всех эмбрионов дает время для оптимизации управления.
Что касается дифференцировки эндометрия, то сонографические предикторы, которые часто изучаются, включают кровоток эндометрия, эхо-паттерн эндометрия и толщину эндометрия.
Утолщенный эндометрий обеспечивает критически важное место для прикрепления эмбриона. Однако существуют разногласия относительно клинической значимости наблюдаемых изменений толщины эндометрия в зависимости от частоты наступления беременности (ЧР) во время ЭКО. В некоторых исследованиях сообщалось об отсутствии корреляции между толщиной эндометрия и PR, в то время как другие предполагают положительную корреляцию между толщиной эндометрия и PR, сообщая о значительно большей толщине эндометрия в успешных циклах ЭКО по сравнению с неудачными циклами. Возможные причины наблюдаемого несоответствия результатов могут быть связаны с разными протоколами лечения и/или различной этиологией бесплодия. Однако все исследования сходятся во мнении, что «тонкий» эндометрий вреден для имплантации и развития беременности . Таким образом, пациентки с тонким эндометрием ставят врача перед дилеммой: продолжать ли цикл, несмотря на возможное снижение вероятности наступления беременности, или отменить цикл и криоконсервировать эмбрионы . Совсем недавно метаанализ 2011 года обнаружил значительную разницу в средней толщине эндометрия в день введения ХГЧ между пациентками ЭКО, достигшими беременности, и пациентками, у которых беременность не наступила; Сообщалось о разнице в 0,4 мм (95% ДИ 0,22–0,58) и отношении шансов на беременность 1,40 (95% ДИ 1,24–1,58) .
Также изучалось использование кровотока эндометрия для прогнозирования рецептивности эндометрия. Наличие как эндометриального, так и субэндометриального кровотока коррелирует с более высокими показателями имплантации и беременности, а отсутствие эндометриального и субэндометриального кровотока связано с более тонким эндометрием и связано с более высоким сопротивлением маточной артерии .
Исследования показывают, что эхогенные структуры эндометрия отражают гистологические процессы, которые, как полагают, также участвуют в установлении рецептивности. Это может объяснить обнаруженную связь между преждевременной гиперэхогенностью эндометрия и плохой частотой имплантации . Чек и др. продемонстрировали тенденцию к более высокой частоте наступления беременности в контролируемых циклах стимуляции яичников с трехлинейными изоэхогенными паттернами, наблюдаемыми в поздней фолликулярной фазе .
Хотя может существовать взаимосвязь между дифференцировкой эндометрия и беременностью, потенциал имплантации, вероятно, более сложен, чем можно определить с помощью нескольких ультразвуковых измерений. Де Гейтер заключает, что на частоту наступления беременности при вспомогательных репродуктивных процедурах степень пролиферации эндометрия влияет лишь незначительно, и лечение не следует отменять из-за недостаточной толщины эндометрия . На данный момент нет единого мнения по решению этого вопроса.
Мониторинг с использованием 2D и 3D
Трехмерные измерения объема фолликулов имеют более сильную корреляцию с количеством полученных зрелых ооцитов, чем 2D-измерения. По мере совершенствования 3D-технологии этот параметр может заменить 2D-измерения в оптимальное время определения ХГЧ перед извлечением ооцитов .
Совсем недавно для исследования перифолликулярного кровотока была внедрена 3D-энергетическая допплеровская ангиография, и этот метод позволяет исследовать все кровеносные сосуды яичников и фолликулов. Его можно использовать для расчета как индекса васкуляризации (VI), так и индекса кровотока (FI) по всему яичнику .
Мониторинг с помощью энергетического допплера (по отношению к 2D)
При физиологической стимуляции гонадотропинами гранулезные клетки вырабатывают факторы ангиогенеза, которые способствуют увеличению васкуляризации, необходимой для развития фолликулов, овуляции и оптимального функционирования желтого тела (ЖТ). Вокруг доминантного фолликула неоваскуляризацию можно обнаружить с помощью допплерографии как во время спонтанной овуляции, так и во время индукции овуляции. Это явление позволяет измерить повышенный перифолликулярный поток крови и связанное с этим снижение показателей сосудистого сопротивления вокруг преовуляторного фолликула. Сообщалось, что быстрое увеличение скорости кровотока происходит во время выброса ЛГ в перифолликулярных и стромальных кровеносных сосудах яичников и связано с признаком зрелости фолликула и приближения овуляции .
Наргунд и др. изучили эту корреляцию и предположили, что перифолликулярный поток >10 см/с может усилить отбор ооцитов и, в конечном итоге, увеличить частоту наступления беременности .
Высокая перфузия перифолликулярной крови яичников на ранней фолликулярной фазе во время ЭКО связана как с высокой перфузией перифолликулярной крови в поздней фолликулярной фазе, так и с более высокой частотой клинической беременности .
Джадаон и др. измерили четыре индекса Допплера у женщин до лечения ЭКО: пиковую систолическую скорость (PSV), индекс пульсации (PI), индекс сопротивления (RI) и соотношение систола/диастола (S/D). Они обнаружили положительную корреляцию между количеством фолликулов размером ≥14 мм в день ХГЧ и ПСВ. Количество фолликулов ≥14 мм и полученных ооцитов имело значительную отрицательную корреляцию с RI и соотношением S/D. Кроме того, количество оплодотворенных яйцеклеток имело значительную отрицательную корреляцию с соотношением S/D. Отсутствие допплеровского сигнала в одном или обоих яичниках было значительно выше у женщин с плохим ответом (31 %) по сравнению с женщинами с нормальным ответом (16 %) . Было показано, что PSV отдельных фолликулов у женщин, перенесших ЭКО, коррелирует с восстановлением ооцитов, скоростью оплодотворения, потенциалом развития ооцита и качеством предимплантационного эмбриона .
Было высказано предположение, что допплеровский анализ кровотока растущих фолликулов можно использовать при ЭКО для отбора лучших ооцитов, которые приводят к получению эмбрионов с лучшим потенциалом к имплантации. Однако сомнительно, является ли энергетическая допплерография вариантом в загруженных практиках, проводящих циклы ЭКО. Контролируемая гиперстимуляция яичников приводит к образованию множества фолликулов, перекрывающих друг друга у здоровых пациентов, и с помощью 2D-допплера может быть сложно определить конкретный поток изолированного фолликула по сравнению с соседним. Это может означать, что энергетическую допплерографию лучше использовать у пациентов с низким уровнем ответа, женщин, близких к менопаузе, или женщин с историей нескольких неудачных циклов ЭКО.
Заключение
2D-ультразвуковой мониторинг развития и созревания фолликулов во время контролируемой стимуляции яичников является неотъемлемым компонентом большинства клинических практик. Это не всегда необходимо, особенно при использовании пероральных средств для стимуляции овуляции, но в настоящее время это стандарт медицинской помощи во время любой терапии по индукции овуляции перед процедурой внутриматочной инсеминации или экстракорпорального оплодотворения. Он предоставляет информацию, необходимую для безопасного использования этих препаратов и предотвращения острых рисков синдрома гиперстимуляции и долгосрочных последствий, связанных с многоплодной беременностью. Точность и простота использования этого технического инструмента не могли быть оспорены; остается только определить, каковы будут положительные и отрицательные прогностические значения генерируемых им данных. Независимо от окончательных результатов и интерпретаций исследований, которые еще продолжаются, чтобы найти ответы на эти вопросы, оно останется инструментом, но не заменит необходимое суждение врача обо всей клинической картине.