Тамоксифен
Беверли Дж. Коулман
Хотя эта глава в некоторой степени уникальна в том смысле, что в названии не описан конкретный клинический симптом, ее тема чрезвычайно актуальна и важна, поскольку тамоксифен остается наиболее широко назначаемым эндокринным методом лечения рака молочной железы. Впечатляющие результаты показали, что тамоксифен снижает заболеваемость раком молочной железы примерно на 45% у здоровых женщин старше 34 лет из группы повышенного риска. Об этом сообщили информационные агентства по всему миру в 1998 году, когда исследование по профилактике рака молочной железы было досрочно прекращено.1
Тамоксифен относится к классу препаратов, называемых селективными модуляторами рецепторов эстрогена (СЭРМ). Эти препараты химически схожи с эстрогеном и действуют, блокируя действие эстрогена в ткани молочной железы. Тамоксифен был первым СЭРМ, который был тщательно исследован на предмет его противораковых свойств, и сегодня он остается стандартом лечения раннего рака молочной железы.
Рак молочной железы является второй по значимости причиной смертности от рака среди женщин. Это уже давно является серьезной проблемой общественного здравоохранения для американцев, на которую приходится каждый третий диагноз рака. 2 В настоящее время это заболевание невозможно предотвратить, а большинство факторов риска невозможно изменить. Высокий уровень заболеваемости и смертности, связанный с раком молочной железы, побудил возобновить исследовательские усилия, направленные на лечение и профилактику этого страшного заболевания. Терапевтические режимы в настоящее время включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию, гормональную и/или химиотерапию.
Тамоксифен на сегодняшний день является одним из наиболее широко используемых, но горячо обсуждаемых методов лечения. Сообщения о серьезных побочных эффектах, включая повышенный риск рака эндометрия и венозных тромбоэмболических осложнений, первоначально поставили вопрос о том, перевешивают ли чистые выгоды риски. В настоящее время существуют СЭРМ второго поколения, такие как ралоксифен. Этот препарат был разработан, чтобы избежать некоторых нежелательных эффектов тамоксифена как агониста эстрогена. Ралоксифен в настоящее время используется для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, а другие потенциальные показания все еще изучаются. В исследовании Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) ралоксифен по сравнению с плацебо увеличивал минимальную плотность костей на 2–3% и снижал частоту новых переломов позвонков на 30–50%. 3 Дальнейшие исследования показали, что ралоксифен значительно снижает заболеваемость раком молочной железы в выборочных группах населения; однако, в отличие от тамоксифена, любое длительное применение ралоксифена не увеличивает риск рака эндометрия. 4
Появился новый класс препаратов, бросающих вызов статусу тамоксифена как метода выбора при распространенном раке молочной железы. Ингибиторы ароматазы (ИИ) недавно привлекли внимание как возможную альтернативную терапию, которую можно принимать вместо или в качестве дополнительной терапии после завершения длительного приема тамоксифена. В нескольких крупных международных клинических исследованиях было показано, что ИИ, препараты, которые блокируют синтез эстрогена из гормонов-предшественников, очень полезны, поскольку они задерживают рак молочной железы дольше, чем тамоксифен, у женщин с запущенным заболеванием, которые чувствительны к эстрогену и прогестерону. ИИ имели меньше побочных эффектов, чем тамоксифен, таких как вагинальное кровотечение и тромбоз глубоких вен; однако, к сожалению, некоторые ИА были связаны с повышенной потерей костной массы, что приводило к более высокой частоте переломов и скелетно-мышечных болей. 5
Эффекты и механизм действия тамоксифена
Тамоксифен — синтетический нестероидный препарат, который действует преимущественно как антагонист эстрогена на ткани молочной железы и как агонист эстрогена на эндометрий. Он был представлен в начале 1970-х годов и оказался широко эффективным в качестве паллиативной терапии для женщин с распространенным или рецидивирующим раком молочной железы. Тамоксифен конкурирует за рецепторы эстрогена при введении женщинам, которые производят эстроген, тем самым уменьшая чистый эстрогенный эффект. Была выдвинута гипотеза, что тамоксифен лишает эстроген-позитивные опухолевые клетки одного из необходимых факторов, стимулирующих рост.6 Другая теория состоит в том, что тамоксифен также взаимодействует с рецепторами эстрогена, индуцируя синтез ингибирующих веществ, которые блокируют рост опухолевых клеток молочной железы, а также клеток других органов. 7 – 9 Тамоксифен также оказывает слабый эстрогенный эффект у женщин с гипоэстрогенией. 10 , 11 Около 50% женщин с метастатическим раком молочной железы получают пользу от тамоксифена. 12 Положительный эффект наиболее очевиден для женщин в постменопаузе с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена, и поэтому тамоксифен и другие СЭРМ не показаны женщинам с опухолями, отрицательными по рецепторам эстрогена, которые обычно лечатся химиотерапией.
К 1980-м годам успех тамоксифена в лечении распространенного рака молочной железы вызвал интерес к его использованию в качестве адъювантной терапии при лечении хирургически удаленных опухолей на ранних стадиях. Общая статистика выживаемости, а также безрецидивная выживаемость со снижением частоты рецидивов были документированы для женщин в постменопаузе, когда тамоксифен добавлялся к другим методам лечения. Несколько клинических исследований также продемонстрировали длительную безрецидивную выживаемость у женщин в пременопаузе, а также у женщин с отрицательным заболеванием по рецепторам эстрогена. 12 Результаты шотландского исследования показали, что послеоперационное лечение тамоксифеном более эффективно для продления выживаемости, чем лечение при первых признаках рецидива. Эти данные были использованы для обоснования профилактической терапии у женщин с повышенным риском развития рака молочной железы. 13 Крупные рандомизированные контролируемые клинические исследования адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях продемонстрировали снижение на 35–40% случаев контралатеральных опухолей молочной железы у женщин, получавших тамоксифен, по сравнению с контрольной группой. 14 , 15
Дополнительные сообщаемые потенциальные преимущества, полученные от эстрогенного действия тамоксифена, включали стабилизацию потери минералов в костях, что может предотвратить заболеваемость остеопорозом, и снижение уровня циркулирующего холестерина, что может значительно снизить риск смерти от ишемической болезни сердца. 16 , 17 Интересно, что тамоксифен оказывает эстрогенное воздействие на кости у женщин в постменопаузе и антиэстрогенное воздействие на кости у женщин в пременопаузе. Он оказывает антиэстрогенное воздействие на определенные части мозга, что может вызывать симптомы менопаузы, такие как приливы, бессонница и ночная потливость. Тамоксифен оказывает эстрогенное действие на печень, вызывая увеличение количества белков свертывания крови, что немного увеличивает риск сердечных приступов и инсультов, особенно у людей из группы высокого риска, таких как курильщики. Многочисленные исследования сообщают противоречивые данные о влиянии тамоксифена на общий холестерин. 18 Эксперты в целом сходятся во мнении, что тамоксифен обеспечивает очень эффективное лечение женщин со всеми стадиями рака молочной железы. В настоящее время данные подтверждают использование долгосрочной адъювантной терапии тамоксифеном в течение продолжительных периодов до 5 лет для предотвращения повторного появления опухолей. 19 Преимущества 5-летней терапии тамоксифеном в дозе 20 мг в день сохраняются в течение 10 лет наблюдения без каких-либо дополнительных преимуществ при более длительном лечении. 20
Тамоксифен и эндометрий
Комплексный механизм действия Тамоксифена предполагает эстрогенное воздействие на женские половые пути. Эстрогенные изменения во влагалищном эпителии женщин в постменопаузе с раком молочной железы были впервые подробно описаны в конце 1970-х годов. 21 , 22 Лабораторные исследования затем продемонстрировали стимулированный тамоксифеном рост человеческой карциномы эндометрия, трансплантированной бестимусным мышам, и клеток рака молочной железы в культуральной среде. 23 Гиперплазия эндометрия, полипы, лейомиомы матки, саркомы матки, аденомиоз и эндометриоз были впоследствии описаны у пациенток, получавших тамоксифен, многочисленными исследователями, которые указали на длительное эстрогенное воздействие на чувствительный эндометрий. 14 , 24 , 25 Реакция эндометрия на тамоксифен может даже варьироваться в зависимости от менопаузального статуса пациентки. В небольшом исследовании с участием 46 пациентов полипы были описаны преимущественно у молодых женщин, получавших тамоксифен, по сравнению с преимущественно гиперпластическими и неопластическими поражениями у женщин в постменопаузе. 26 Первое сообщение о случае рака эндометрия, связанного с постоянным воздействием тамоксифена в постменопаузе, появилось в 1985 году, и вскоре за ним последовали многие другие. 14 , 24 – 27 Большинство экспертов сходятся во мнении, что пролиферация эндометрия при приеме тамоксифена связана со значительно повышенным риском развития рака эндометрия.
Относительный риск аденокарциномы эндометрия у пациенток с раком молочной железы составляет 1,72:1,0 у женщин моложе 50 лет и почти 2,4 у женщин 70 лет и старше. 28 У бессимптомных женщин в постменопаузе предполагаемая распространенность рака эндометрия приближается к 7 на 1000. 29 Учитывая эти статистические данные и неопределенную связь между этими двумя злокачественными новообразованиями, следует учитывать, что у конечного числа женщин разовьется рак эндометрия, независимо от лечения. протокол лечения рака молочной железы.
Некоторые исследователи также поднимают вопрос о том, было ли увеличение заболеваемости карциномой эндометрия истинным явлением или, возможно, связано с повышением уровня выявления очень ранних опухолей. 7 Рандомизированное шведское исследование тамоксифена у 1846 пациенток в постменопаузе, перенесших первичное хирургическое вмешательство по поводу раннего рака молочной железы, со средней продолжительностью наблюдения от 4 до 5 лет, выявило в 6,5 раза более высокую частоту возникновения рака эндометрия в группе тамоксифена по сравнению с контрольной группой. . Кроме того, кумулятивная частота рака эндометрия была значительно выше у тех, кто продолжал принимать тамоксифен, по сравнению с теми, кто прекратил лечение через 2 года. 30
Подтверждающие данные других авторов показали, что относительный риск развития рака эндометрия варьируется от 1,7 до 4,6. 31 , 32 Считается, что как уровень дозы, так и продолжительность терапии тамоксифеном в некоторой степени имеют значение. Может существовать зависимость от дозы, связанная с пролиферативным действием тамоксифена на ткань эндометрия, поскольку в шведском исследовании с более высокими дозами наблюдалось более резкое увеличение заболеваемости раком эндометрия, чем в других сериях, где тамоксифен применялся в более низких дозах 20 мг в день. 13 , 33 Однако рак эндометрия развивался у пациентов, принимавших суточные дозы от 20 до 60 мг. Другие исследователи также сообщили о более высокой частоте рака эндометрия при увеличении продолжительности терапии. 30 Рак эндометрия, возникающий после терапии тамоксифеном, не относится к другому типу с худшим прогнозом, чем такие опухоли у пациенток, не получавших тамоксифен. 19
В одном исследовании предлагался предварительный скрининг для выявления пациенток с более высоким риском развития рака эндометрия. Авторы сообщили о 17,4% случаев бессимптомных поражений эндометрия у 264 женщин в постменопаузе, которым перед началом приема тамоксифена в суточной дозе 20 мг проводилась сонография органов малого таза. Через 3 года наблюдения частота атипичных поражений эндометрия была значительно выше у женщин с начальными поражениями по сравнению с женщинами с нормальным эндометрием при сканировании до лечения. 34 В настоящее время нет общего консенсуса относительно того, будет ли полезно проводить УЗИ органов малого таза перед лечением тамоксифеном.
Большинство исследователей в настоящее время сходятся во мнении, что существует определенное увеличение риска рака эндометрия, примерно в два- три раза, после хронической терапии тамоксифеном при инвазивном раке молочной железы. Однако этот повышенный риск не обязательно означает очень высокий абсолютный риск, на который могут влиять другие факторы, такие как гипертония, диабет, ожирение и предшествующая гормональная терапия. Хотя рак эндометрия и, реже, саркома матки являются худшими осложнениями длительного применения тамоксифена, большинство патологий матки, вызванных тамоксифеном, являются доброкачественными. Многие аномальные новообразования матки, связанные с применением тамоксифена, представляют собой полипы эндометрия.
Рисунок 8–1. Нормальная матка в постменопаузе. Сагиттальная трансвагинальная сонография показывает эндометрий (курсоры) в виде эхогенной линии шириной 2 мм у пациентки, принимавшей тамоксифен в течение 3 лет, принимавшей терапию в течение 1 года, а затем принимавшей аромазин в течение прошлого года с многочисленными эпизодами светлых кровянистых выделений в течение 6 месяцев.
Рисунок 8–2. Умеренно гетерогенный эндометрий при ретровертированной матке. Сагиттальная трансвагинальная сонография у пациентки в постменопаузе, принимающей тамоксифен в течение 5 лет, с повышенным уровнем опухолевых маркеров в сыворотке крови, CA 125, и положительным семейным анамнезом карциномы яичников с эндометрием толщиной 7 мм (курсоры), содержащим крошечные кисты (стрелки).
Хотя тамоксифен оказался полезным при лечении пациентов с различными стадиями рака молочной железы, некоторые исследователи возражают против его использования в качестве профилактики у здоровых женщин до тех пор, пока не станет доступна дополнительная информация. Считается, что более строгие стандарты безопасности необходимы для первичной профилактики, прежде чем они станут приемлемыми для населения в целом.18 Другие сообщают, что польза от тамоксифена в спасении жизней превышает заболеваемость раком эндометрия, который преимущественно является низкодифференцированным, хорошо дифференцированным заболеванием. 35 Однако соотношение польза/риск должно оцениваться для каждого человека, особенно когда рассматривается возможность назначения тамоксифена для профилактики. Независимо от способа введения препарата, необходимо получить информированное согласие и проконсультировать пациентов относительно его побочных эффектов. Гинекологический осмотр, ПАП-мазки, биопсия эндометрия, гистероскопия и УЗИ органов малого таза были описаны как ценные методы оценки тазовых симптомов и жалоб у женщин, длительно получающих тамоксифен. 24 – 26
Ультразвуковая визуализация
Визуализирующий подход к оценке женского таза включает как трансабдоминальную (TAS), так и трансвагинальную (TVS) сонографию. TAS использует датчики с частотой до 5 МГц для сканирования расширенного мочевого пузыря, чтобы обеспечить общий обзор всего таза. TVS стал признанным инструментом в исследовании акушерской и гинекологической патологии, поскольку он обеспечивает возможность сканирования с высоким разрешением с помощью мультифокальных вагинальных датчиков с частотой 7 МГц или выше, используемых в непосредственной близости от органов малого таза при пустом мочевом пузыре. Многие технологические усовершенствования включают внедрение вагинальных датчиков с цветным/энергетическим допплером и возможностью трехмерной (3-D) визуализации.
Вагинальная техника очень хорошо воспринимается большинством женщин в пременопаузе и постменопаузе. TVS обеспечивает превосходную визуализацию эндометрия у подавляющего большинства пациенток и значительно превосходит TAS в этом отношении благодаря улучшенному разрешению и фокусировке в ближнем поле. Граница эндометрия и миометрия изображена гораздо лучше, чем это было возможно при ТАС полного мочевого пузыря ( рис. 8–1 ). Было показано, что вагинальный метод неизменно дает диагностическую информацию о небольших изменениях эндометрия, не обнаруживаемых при трансабдоминальной сонографии. 36–38 Для визуализации эндометрия ретровертированной или ретрофлексированной матки, которая иногда находится под нечетными углами по отношению к падающему звуковому лучу, могут потребоваться тщательные методы сканирования ( рис . 8–2 ).
TVS может точно измерить толщину эндометрия, которая представляет собой общий размер по просвету полости эндометрия от одного интерфейса эндометрия и миометрия до другого. Это измерение следует выполнять цифровым штангенциркулем в сагиттальной плоскости в месте максимальной толщины, которое обычно находится на уровне дна матки или чуть ниже него. Полученное значение фактически представляет два близко расположенных друг к другу слоя эндометрия. Эндометриальную жидкость и гипоэхогенный внутренний компактный слой миометрия следует исключить, чтобы избежать переоценки толщины эндометрия ( рис. 8–3 ). В опытных руках сонографические измерения эндометрия обычно находятся в превосходном согласии между наблюдателями и, как было показано, хорошо коррелируют с измерениями макроскопических образцов.39,40
Рисунок 8–3 . Эндометриальная жидкость с крошечными кистами эндометрия. (А) Сагиттальное сканирование матки у пациентки в постменопаузе, принимающей тамоксифен в течение ~6 месяцев, демонстрирует большое количество жидкости эндометрия (F) и многочисленные крошечные кисты (стрелки). (B) Корональная энергетическая допплерография не выявила областей гиперваскуляризации у этой бессимптомной пациентки, у которой аномалии эндометрия были впервые обнаружены случайно на УЗИ почек.
Во время менструального цикла у женщин в пременопаузе эндометрий демонстрирует широкий спектр проявлений, которые можно соотнести с пролиферативной, секреторной или менструальной фазой. На толщину и текстуру эндометрия влияет количество циркулирующих эстрогена и прогестерона. На ранней пролиферативной фазе эндометрий выглядит как слегка неровная, тонкая эхогенная граница. Он прогрессивно утолщается и приобретает многослойный вид: противоположные поверхности эндометрия составляют центральную эхогенную линию, окруженную гипоэхогенным развивающимся функциональным слоем с базальным эндометрием в качестве наружного эхогенного слоя. Во время пролиферативной фазы эндометрий выглядит отчетливым, равномерно гиперэхогенным и имеет толщину от 4 до 8 мм. Секреторная фаза эндометрия начинается после овуляции; за это время достигается максимальная толщина и эхогенность. Секреторный эндометрий имеет толщину от 10 до 15 мм и более. Эндометрий имеет различный внешний вид во время менструации, но после отторжения функционального слоя он обычно становится тонким, а степень отражательной способности зависит от присутствия крови или сгустков.
У пациенток в постменопаузе эндометрий атрофируется из-за отсутствия стимуляции эпителия. На сонографии он выглядит как тонкая эхогенная линия, толщина которой обычно составляет несколько миллиметров.Рис. 8–1 ). Относительно васкуляризированная и компактная внутренняя треть миометрия выглядит как окружающий гипоэхогенный ореол. 41 Было убедительно доказано, что толщина эндометрия уменьшается с возрастом, однако после заместительной гормональной терапии (ЗГТ) ее размеры могут увеличиваться до 6–10 мм. Большинство экспертов рекомендуют биопсию у бессимптомных пациенток в постменопаузе только тогда, когда толщина эндометрия превышает 8 мм.
Консенсусная конференция Общества радиологов по ультразвуку (SRU), проведенная в 2000 году, рассмотрела роль TVS в оценке женщин с кровотечением в постменопаузе. Все участники дискуссии согласились, что ТВС или биопсия эндометрия (ЭМБ) могут безопасно и эффективно использоваться в качестве первого диагностического шага. Распространенность доброкачественных аномалий эндометрия у женщин в постменопаузе с кровотечениями оказалась выше, чем считалось ранее. Кроме того, участники дискуссии сочли необходимым дальнейшее изучение клинического значения доброкачественных нарушений эндометрия, связанных с кровотечениями в постменопаузе. 42
Очевидно, что некоторые женщины могут прийти на обследование из-за аномального кровотечения из-за рыхлости атрофических сосудов эндометрия. 43 Однако многочисленные исследования последовательно показали, что независимо от симптомов толщина эндометрия от 4 до 5 мм в подавляющем большинстве случаев связана с доброкачественной гистопатологией. 44 , 45 Консенсусная конференция SRU рекомендовала пороговый уровень 5 мм, который может служить полезным ориентиром для определения того, каким пациентам следует пройти биопсию эндометрия. 42 Статистический анализ вероятности патологии эндометрия при определенной толщине показывает, что риск пропустить аномалию эндометрия при использовании одного измерения в 5 мм в качестве порогового значения составляет ~ 5,5%, что выгодно отличается от частоты ложноотрицательных результатов от 4 до 6%. для дилатации и выскабливания. 46
К сожалению, это пороговое значение нельзя применять к пациенткам, получающим ЗГТ, у которых часто возникают аномальные кровотечения из-за разрушения атрофического эндометрия. Очень важно выяснить, какой гормональный режим на самом деле принимает пациент. Обычно используемый последовательный прием эстрогена и прогестерона вызывает циклические изменения эндометрия, аналогичные тем, которые происходят у пациенток в пременопаузе. Таким образом, толщина эндометрия у этих женщин значительно больше по сравнению с контрольной группой, достигая максимальных значений с 13 по 23 день.
Рисунок 8–4. Полип эндометрия со следами жидкости. (А) Сагиттальная трансвагинальная сонография (ТВС) демонстрирует небольшое количество эндометриальной жидкости (стрелки) с тонким эндометрием (курсоры) у 45-летней пациентки, принимавшей тамоксифен в течение 4 лет с кровянистыми выделениями. (Б) Сагиттальная ТВС четко выраженного эхогенного полипа (курсоры) на правом дне матки. TVS также показал наличие миомы и аденомиоза.
Пациенток, получающих последовательную ЗГТ, следует обследовать в начале цикла, через 4–5 дней после завершения циклического кровотечения, когда эндометрий, скорее всего, истончен. Изменения толщины эндометрия более 3 мм в течение одного цикла были зарегистрированы у пациенток, принимавших последовательные гормоны.47 Сканирование можно проводить в любое время для пациентов, получающих непрерывные схемы ЗГТ, в том числе без применения эстрогена и без ЗГТ.
Использование непрерывных схем лечения эстрогеном и прогестероном приводит к атрофии эндометрия, и, следовательно, толщина эндометрия у этих пациенток обычно находится в пределах нормы. Женщины, принимающие эстроген без противодействия, как правило, имеют больший процент утолщения эндометрия из-за происходящей пролиферации клеток. Этим пациенткам необходима биопсия эндометрия толщиной более 8 мм из-за известного риска рака эндометрия. Из-за точности оценки эндометрия с помощью TVS серийные сонограммы могут быть полезны для тщательного наблюдения за пациентами с высоким риском злокачественных новообразований.
Важнейший признак рака – утолщение эндометрия, к сожалению, не очень специфичен. У симптоматических и бессимптомных пациентов, в том числе принимающих тамоксифен или другие СЭРМ, доброкачественные состояния, такие как гиперплазия, кистозная атрофия, полипы и пролиферация, встречаются чаще, чем карцинома. Тем не менее, стойкое утолщение эндометрия вызывает беспокойство даже у пациенток, получающих последовательную терапию, и показано изменение гормонального режима или проведение биопсии. Эндометриальная жидкость у пациенток в постменопаузе является более распространенным явлением, чем первоначально предполагалось, и не является чем-то необычным у женщин, получающих ЗГТ. 46 Это чаще является индикатором доброкачественных, а не злокачественных заболеваний ( рис. 8–4 , рис. 8–5 ). Наличие умеренной степени жидкости помогает оценить внешний вид прилежащего эндометрия, что является наиболее важным фактором ( рис. 8–3 ).
Рисунок 8–5. Карцинома шейки матки in situ. Сагиттальная трансвагинальная сонография эндометрия демонстрирует слегка неоднородную полосу (стрелка) с подозрением на небольшое количество жидкости (стрелка). Гистопатология у этой пациентки, получавшей тамоксифен, выявила неактивный эндометрий и плоскоклеточный рак шейки матки in situ.
Рисунок 8–6 . Ретровертированная матка с венозным оттоком эндометрия. Сагиттальная трансвагинальная сонография была выполнена у этой пациентки в постменопаузе, получавшей тамоксифен, с аномальным кровотечением. Эндометрий был утолщен в нижнем сегменте матки (стрелка), где отмечался венозный отток (стрелка). При биопсии было получено недостаточно ткани для диагностики.
Хотя TVS очень чувствителен при визуализации морфологии эндометрия, включая аномальное утолщение и небольшое скопление жидкости, дифференциальная диагностика таких результатов у пациенток в постменопаузе включает так много доброкачественных нарушений, что частота ложноположительных результатов в отношении злокачественных новообразований значительна. При рассмотрении экономической эффективности консенсусная конференция SRU сообщила, что частота ложноположительных сонографических результатов среди потребителей гормонов значительно выше, чем среди пациентов, которые не принимают ЗГТ. Группа рекомендовала, чтобы женщины с симптомами, получавшие тамоксифен или другие СЭРМ, оценивались так же, как и другие женщины в постменопаузе с вагинальным кровотечением, используя пороговую толщину 5 мм. Участники дискуссии признали, что женщины, получающие тамоксифен, подвергаются повышенному риску рака эндометрия; однако они сообщили, что не было достаточных доказательств, чтобы гарантировать рекомендацию о регулярном обследовании бессимптомных женщин, получающих эти методы лечения.
Важно отметить, что некоторые исследователи задокументировали, что женщины в постменопаузе, принимающие тамоксифен, независимо от того, имеют ли они симптомы или нет, имеют тенденцию иметь размеры эндометрия, которые часто толще, чем у контрольных субъектов, прошедших скрининг TVS.32 Цветная допплерография с TVS использовалась для измерения сопротивления кровотоку в маточных артериях, которое обычно увеличивается с годами после менопаузы. В ходе исследований оценивали маточный кровоток с помощью цветного допплера, чтобы определить, вызывает ли неоваскуляризация опухоли заметные артериальные изменения при раке эндометрия. Некоторые исследователи сообщили об изменениях маточного кровотока при раке эндометрия; одно исследование предполагает, что наличие злокачественной ткани снижает сопротивление кровотоку в главной маточной артерии.
Считалось, что наблюдаемые изменения, возможно, обусловлены неоангиогенезом в полости эндометрия. 48 В других более крупных сериях сравнивались результаты цветной допплерографии при ТВС с биопсией эндометрия, которая выполнялась после сонограммы. Эндометрий был достоверно толще у больных раком по сравнению с пациентками с атрофией эндометрия, а значение PI сосудов матки было достоверно ниже при раке эндометрия по сравнению с атрофией. 49 Более поздние исследования показали, что ультразвуковая допплерография, в отличие от сонографии с инфузией физиологического раствора (SIS), не увеличивает ценность измерения толщины эндометрия с помощью TVS при оценке патологии эндометрия и пациентов, получающих тамоксифен ( рис. 8– 6 ). Однако вместо того, чтобы полагаться на конкретные индексы спектральной допплерографии, мы считаем, что различные структуры кровотока эндометрия, наблюдаемые при цветном допплеровском исследовании, могут помочь в дифференциации некоторых патологических состояний, связанных с эндометрием в постменопаузе.
Мы наблюдали гиперваскуляризацию эндометрия во многих случаях полипов эндометрия с обнаружением выступающих питающих сосудов, снабжающих область утолщения эндометрия ( рис. 8–7 , рис. 8–8 ). Сообщалось, что лейомиомы матки часто демонстрируют характер потока с низким сопротивлением и высокой скоростью на периферии гипоэхогенных, гетерогенных, звукопоглощающих образований. 50 Сопутствующее возникновение лейомиомы, аденомиоза, кистозных изменений, вызванных тамоксифеном, и рака эндометрия может представлять собой диагностическую дилемму при попытке оценить маточный кровоток ( рис. 8–9 , рис. 8–10 ). Поэтому маловероятно, что цветная допплерография будет играть какую-либо роль, кроме роли дополнительного инструмента, возможно, в некоторых случаях для повышения достоверности диагностики. ( Рис. 8–11 ).
Рисунок 8–7 . Полип эндометрия с большим питающим сосудом. (А) Сагиттальное сканирование пациентки в постменопаузе, у которой полоса эндометрия увеличилась вдвое с 12 до 24 мм за последние 6 месяцев. Пациент принимает тамоксифен около 4 лет. Полипы эндометрия и кистозная атрофия отмечались при тотальной абдоминальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии. Эндометрий (Е) и крошечные кисты (стрелка). (B) Корональное энергетическое допплеровское сканирование большого питающего сосуда (стрелки).
Рисунок 8–8 . Полип эндометрия и атрофический эндометрий. Сагиттальная трансвагинальная сонография у этой пациентки с аномальным кровотечением и 4-летним анамнезом терапии тамоксифеном демонстрирует заметно утолщенный эндометрий (Е), который имеет высокоскоростной поток с низким сопротивлением.
Преимущества ультразвука
Радиолог играет ключевую консультативную роль при использовании TVS при оценке симптоматических и бессимптомных пациентов, получающих тамоксифен. TVS принят в качестве инструмента скрининга, поскольку он обеспечивает превосходную визуализацию эндометрия и является менее инвазивным, чем D&C, биопсия эндометрия и гистероскопия. Нормальный внешний вид эндометрия при ТВС достоверно исключает значительную патологию эндометрия. У пациенток с аномально утолщенным эндометрием, получавших тамоксифен, были описаны различные сонографические картины, включая гиперэхогенное гомогенное утолщение эндометрия; гиперэхогенное, неоднородное утолщение эндометрия; и гиперэхогенное утолщение эндометрия с кистозными пространствами, которые различаются по размеру и количеству.51 Эти изменения эндометрия не являются специфичными для пациенток, получающих тамоксифен, и фактически могут наблюдаться у бессимптомных пациенток в постменопаузе без сопутствующего анамнеза.
По нашему опыту, обширные кистозные изменения, которые могут возникнуть в эндометрии и вокруг него, уникальны и более типичны для стимуляции тамоксифеном. Тщательный осмотр эхотекстуры эндометрия может помочь различить различные процессы эндометрия. Хотя исследования коррелируют изменения текстуры и толщины эндометрия с гистопатологией, не существует особых отличительных сонографических признаков, позволяющих поставить конкретный диагноз ( рис. 8–12 ). Было высказано предположение, что четко очерченная, утолщенная, очень эхогенная полость эндометрия, вероятно, обусловлена гиперплазией, однако мы отметили аналогичные результаты при полипах и других состояниях.
С другой стороны, карцинома эндометрия описывается как неравномерная, утолщенная, гиперэхогенная область эндометрия с сопутствующей потерей гипоэхогенного внутреннего слоя миометрия ( рис. 8–11 ). 52 Однако, по нашему опыту, пациентки, получавшие тамоксифен, нередко имели смешанную гистологию после биопсии, и мы наблюдали плохую четкость субэндометриального слоя в различных условиях ( рис. 8–13 , рис. 8–14 ).
Возможно, одним из наиболее интригующих аспектов аномалий эндометрия у пациенток, получавших тамоксифен, было обнаружение атрофии и недостаточности ткани для диагностики после ЭМБ заметно утолщенного эндометрия с множественными небольшими кистами ( рис. 8–15 , рис. 8–16 ). Первоначально считалось, что эти изменения обусловлены атипичной сложной гиперплазией или полипами эндометрия с кистозно расширенными железами. 53 , 54 SIS, при котором стерильный физиологический раствор вводится в полость эндометрия, оказался очень полезным для улучшения прямой визуализации эндометрия.
Рисунок 8–9. Карцинома эндометрия и лейомиома. (А) Сагиттальное цветное допплеровское сканирование у пациентки в постменопаузе, принимавшей тамоксифен в течение 11 лет, у которой эндометрий (стрелки) не измерялся из-за гетерогенности, плохой четкости границ и гиперваскуляризации. (B) Корональное сканирование гиперваскуляризации миометрия, вероятно, возникающей при лейомиоме.
Рисунок 8–10. Карцинома эндометрия. (А) Сагиттальная трансвагинальная сонография у этого пациента, принимавшего длительную терапию тамоксифеном, выявила обширные кисты и очаги гиперваскуляризации (стрелка). (B) Форма артериальной волны демонстрирует поток с низким сопротивлением (стрелка) с PI 0,49 и RI 0,36. Первоначальная биопсия эндометрия выявила доброкачественную ткань; однако впоследствии была диагностирована низкодифференцированная аденокарцинома.
Рисунок 8–11. Карцинома эндометрия. (А) Сагиттальная трансвагинальная сонография ретровертированной матки с гипоэхогенной толстой полосой эндометрия (курсоры), полученной в течение 5 дней с вагинальным кровотечением. Пациентка принимала тамоксифен в течение 2 лет, но затем его прекратили на 5 лет. Попытка офисной биопсии оказалась безуспешной из-за стеноза шейки матки. (Б) Цветная допплерография демонстрирует гиперваскулярный эндометрий с многочисленными очагами цветного кровотока (стрелки).
Рисунок 8–12. Хронический эндометрит. Сагиттальная трансвагинальная сонография у этой пациентки в постменопаузе, получавшей тамоксифен, демонстрирует выраженное утолщение эндометрия (курсоры) и миому (стрелка).
В большом проценте случаев сопутствующие полипы с кистозными изменениями хорошо очерчены прилегающей жидкостью (Рис. 8–17 , Рис. 8–18 ). Кроме того, исследователи обнаружили, что гетерогенный, причудливый внешний вид эндометрия на самом деле был обусловлен субэндометриальными кистозными изменениями, происходящими во внутреннем слое миометрия. 55 Эндометрий у этих пациенток на самом деле довольно тонкий, что объясняет гистологический диагноз доброкачественного или атрофического эндометрия, а также частое отсутствие клинических признаков, таких как аномальные кровотечения, которые часто предвещают злокачественное новообразование или гиперплазию эндометрия. Этот тип обширных кистозных изменений с выраженным утолщением может также возникать при одиночных или множественных полипах эндометрия ( рис. 8–19 ). В некоторых случаях бывает практически невозможно определить точное место диффузных кистозных изменений ( рис. 8–16 ). Среди экспертов на согласительной конференции SRU было единодушное мнение, что либо SIS, либо гистероскопия подходят, когда TVS подозревает очаговую аномалию у симптоматической пациентки в постменопаузе.
Рисунок 8–13. Рецидивирующие полипы эндометрия. Сагиттальная трансвагинальная сонография (ТВС) у пациентки в постменопаузе, принимающей тамоксифен в течение 4 лет, с нерегулярными вагинальными кровотечениями. Полип эндометрия, диагностированный при ТВС 7 месяцев назад, был удален путем дилатации и выскабливания. (А) Утолщенный эндометрий с множественными крошечными кистами (стрелки), эндометриальными и субэндометриальными. (B) Большой полип (курсоры) на сонографии с инфузией физиологического раствора.
Рисунок 8–14. Полип эндометрия и комплексная гиперплазия. (А) Сагиттальная трансвагинальная сонография у пациентки, принимавшей тамоксифен в течение 4 лет, показывает гетерогенный, заметно утолщенный эндометрий (Е). (B) Энергетическая допплерография областей гиперваскуляризации эндометрия. (C) Артериальная форма волны потока с низким сопротивлением (стрелка) с PI 0,60 и RI 0,45.
Рисунок 8–15. Эндометрий с кистозной атрофией. (A) Сагиттальная трансвагинальная сонография утолщенного эндометрия (курсоры) с сомнительной жидкостью (f). (B) При тотальной абдоминальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии были отмечены множественные кисты эндометрия (стрелка) и кисты эндоцервикса (наконечник стрелки). Полость эндометрия на самом деле имела размеры 2,5×2 см.
Рисунок 8–16. Кистозная атрофия и полип эндометрия. Корональная трансвагинальная сонография: заметно утолщенный, высокоотражающий эндометрий с многочисленными кистами разных размеров.
Рисунок 8–17. Полип эндометрия с кистозными изменениями. (А) Сагиттальная трансвагинальная сонография (ТВС) одной большой и нескольких крошечных центральных кист (стрелки), которые закрывают эндометрий у этой пациентки, которая принимала тамоксифен в течение 3,5 лет и имела прогрессивно утолщающуюся полосу при серийных исследованиях. (B) Сагиттальный TVS по данным соногистерографии (ГГГ) большого питающего сосуда (стрелка) внутри одиночного полипа с кистозными изменениями.
Гистероскопия имеет отличительное преимущество, позволяя выполнить биопсию или срез очагового образования во время процедуры. Интересно, что участники дискуссии отдали предпочтение хирургической гистероскопии офисной гистероскопии, несмотря на необходимость использования времени в операционной, значительную анестезию и большие затраты.42 Радиологи, которым нравится SIS, считают, что эту процедуру можно выполнить безопасно и с меньшими затратами в амбулаторных условиях. Это может быть чрезвычайно полезно, когда TVS предполагает возможную очаговую аномалию эндометрия, и он может быть в равной степени полезен для эффективного направления пациентов к различным методам отбора проб, таким как офисная биопсия эндометрия, офисная/хирургическая гистероскопия или хирургическое D&C. СИС также может исключить ненужные, более инвазивные процедуры, когда слизистая оболочка эндометрия очень тонкая, но связана с кистозными изменениями эндометрия, вызванными тамоксифеном. В неопытных руках SIS должен четко отображать внутриполостные поражения, характеризовать выявленные с помощью TVS аномалии эндометрия как очаговые или диффузные и окончательно локализовать кистозные изменения как эндометриальные или субэндометриальные. SIS может быть особенно полезен, когда эндометрий визуализируется неоптимально и не может быть точно измерен с помощью TVS, независимо от этиологии.
Рисунок 8–18. Полип эндометрия с кистозными изменениями. (А) Энергетическая допплерография большого питающего сосуда (стрелка), снабжающего очаговое утолщение дна матки у этой пациентки, которая принимала тамоксифен в течение 4,5 лет. (B) Во время сонографии с инфузией физиологического раствора был обнаружен большой полип на ножке с широким основанием (стрелки), исходящий из глазного дна, с крошечным участком кистозных изменений (стрелка).
Рисунок 8–19. Множественные полипы эндометрия с кистозными изменениями. Сагиттальная трансвагинальная сонография (ТВС) при ретровертированной матке у пациентки в постменопаузе в течение 20 лет, при бессимптомной терапии тамоксифеном в течение последних 2 лет. (А) Последующий сагиттальный ТВС очень утолщенной полосы эндометрия (курсоры) с прогрессирующими кистозными изменениями в течение 1 года. (B) Сагиттальный TVS повышенного кровотока в эндометрии (стрелки) с артериальной формой волны.
Краткое содержание
Длительное применение тамоксифена связано с более высокой распространенностью пролиферативных поражений эндометрия, включая карциному, гиперплазию, саркому матки, полипы эндометрия, аденомиоз, подслизистую миому и кистозную атрофию. Наибольшее беспокойство вызывают злокачественные новообразования матки; однако важно еще раз подчеркнуть, что большинство изменений, связанных с тамоксифеном, действительно доброкачественные. Показано, что риск развития злокачественных новообразований увеличивается при длительности применения тамоксифена и его накопительной дозы, предшествующей заместительной терапии эстрогенами, ожирении, артериальной гипертензии, сахарном диабете и наличии ранее существовавшей патологии эндометрия.
TVS широко доступен, легко принимается большинством пациенток в постменопаузе, является относительно недорогим и наименее инвазивным методом, кроме гинекологического осмотра, для оценки пациенток, длительно принимающих тамоксифен. Поскольку тамоксифен и другие СЭРМ, вероятно, будут все чаще использоваться у большего числа пациентов, которым потребуется оценка тазовой симптоматики, за фактическую сортировку случаев часто будет отвечать рентгенолог. TVS с дополнительными преимуществами SIS прост и может выполняться в офисных условиях. Пациенток, у которых по данным TVS эндометрий выглядит нормально, можно лечить консервативно без последующих сонограмм, если только симптомы не изменятся или не прогрессируют. SIS, вероятно, является предпочтительным методом оценки пациентов, получающих тамоксифен, с гетерогенным, заметно утолщенным эндометрием по TVS. Эта процедура обеспечивает превосходную визуализацию эндометрия и может фактически устранить необходимость в более инвазивных и дорогостоящих хирургических процедурах.
При необходимости забор эндометрия может быть выполнен точно в месте аномалии, отмеченной на SIS, и может быть назначен рентгенологом, как и в случае множественных полипов эндометрия различного размера. Более широкое использование этой процедуры, возможно, уменьшит частоту неудачных «слепых» биопсий эндометрия, при которых получается недостаточно ткани для диагностики.