Инвазивные процедуры в первом триместре беременности

Рис. 20.1

Подходы к лечению ССС: трансцервикальный (красная горизонтальная стрелка) и трансабдоминальный (зеленая вертикальная стрелка)

По нашему собственному опыту, мы выполняем ТК-подход примерно в 70 % случаев. Менее опытные операторы имеют гораздо более высокую долю случаев ТА, потому что ТА обычно легче для неопытного врача, поскольку она очень похожа на проведение амниоцентеза. ТК-подход сложнее и требует большего опыта, чтобы быть компетентным и безопасным. Оба подхода требуют трехмерного (3D) понимания анатомии для интерпретации на основе 2D-ультразвука. Мы обнаружили, что существует разрыв, который невозможно преодолеть только с помощью опыта, между теми врачами и сонографистами, которые способны мыслить и действовать в 3D, и теми, кто не может.

Мы также видели операторов, которые не выполняли процедуры ТК, которые использовали изгибы для вагинального поднятия матки, чтобы обеспечить доступ к ней с брюшной полости. Мы считаем, что это неуместно и увеличивает риск процедур, когда они выполняются с использованием неправильного подхода для данного места. Мы считаем, что оператор CVS должен владеть обоими подходами.

Перед проведением CVS необходимо учитывать другие факторы. Иногда пациентка сообщает о наличии в анамнезе генитального простого герпеса или недавней инфекции стрептококком группы В (СГБ). Такие случаи должны подбираться индивидуально, и с пациенткой следует обсудить небольшой или теоретический риск занесения инфекции в ткани плода и плаценты. ТА-CVS или амниоцентез обычно предлагаются, когда присутствует значительный риск активного СГБ, поскольку данные свидетельствуют в пользу того, что инфекция матки в таких случаях может возникнуть почти полностью после аспирации ТК [21]. Выбор между проведением TA-CVS или TC-CVS должен осуществляться по мнению опытного оператора, на основе ранее описанных условий и в соответствии со статусом носительства бактерий / грибков в шейке матки у пациентки, когда это известно [14].

Безопасность

За последние три десятилетия многочисленные отчеты из отдельных центров продемонстрировали безопасность и низкие показатели невынашивания беременности после ССЗ [22, 23]. Существует большое количество литературы 1980-х и 1990-х годов, которая не будет подробно рассматриваться здесь, в которой подробно описывается развитие CVS как клинической процедуры и которая привела к снятию Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США ограничений на использование CVS-катетера в 1989 году. В подавляющем большинстве этих проектов не было выявлено какого-либо повышенного риска ССЗ по сравнению с амниоцентезом, но общая частота потерь при обеих процедурах была значительно выше, чем заявляли многие операторы обеих процедур [22, 23].

Три исследования за последнее десятилетие были очень важны в нашем нынешнем понимании. Первым был метаанализ, опубликованный в 2007 году Муджезиновичем и Альфиревичем [5]. Из-за более высокой фоновой частоты потерь в первом триместре можно было бы ожидать более высокой общей частоты потерь при CVS. Тем не менее, невозможно точно определить, какие потери связаны с процедурой, в отличие от фоновых. Они сообщили, что в опытных центрах показатели потерь в течение 2 недель после процедуры, до 24 недель и в срок были практически одинаковыми (таблица 20.1).

Таблица 20.1

Амниоцентез и частота выпадения CVS^a

Потеря веса до	Амниоцентез (%)	CVS (%)
14 дней	0.6	0.7
24 недели беременности	0.9	1.0
Всего	1.9	2.0

^aСоздано на основе данных из ссылки [5]

Второе исследование представляет собой недавний опыт проведения датской программы скрининга в первом триместре беременности, которая на протяжении последних нескольких лет поддерживала очень высокий уровень выявления синдрома Дауна (> 90 %) при одновременном сокращении вдвое числа ложноположительных результатов. В результате скрининга в первом триместре в Дании в три раза чаще проводится CVS, чем амниоцентез. Их данные показывают, что риск ССЗ при процедуре такой же низкий (а возможно, и ниже), чем при амниоцентезе [24]. Кроме того, частота поздних осложнений, таких как поздняя смерть, была значительно ниже у пациенток с ССЗ, чем у пациенток с амниоцентезом.

Недавно Akolekar опубликовал метаанализ, который продемонстрировал, что общая частота потерь при проведении CVS и амниоцентеза была намного ниже, чем показывалось ранее, и не отличалась друг от друга — примерно 1/500 [6]. Основная путаница заключается в разнице в показателях фоновых потерь, которые на самом деле объясняют подавляющее большинство любых различий между двумя процедурами.

В целом, мы консультируем наших пациентов относительно риска проведения процедуры CVS или амниоцентеза в 1/400 случаев в очень опытных руках. На самом деле эти риски могут быть слишком высокими, но мы не хотим, чтобы пациенты принимали эти решения легкомысленно, не учитывая возможность потерь. Важно отметить, что обе процедуры сопряжены со значительно более высокими рисками для неопытных врачей или тех, кто не может визуализировать анатомию в 3D, как описано выше. Таким образом, мы считаем, что и CVS, и амниоцентез предпочтительно должны выполняться в “центрах передового опыта” врачами с опытными сонографистами, которые выполняют процедуру регулярно, а не от случая к случаю.

Осложнения при взятии проб ворсинок хориона

Кровотечение

Вагинальное кровотечение наблюдается у 7-10 % пациенток, прошедших ТК, но встречается реже после ТК-CVS. Минимальные кровянистые выделения встречаются чаще и могут наблюдаться почти у трети женщин, обследованных методом ТК [9, 25]. В большинстве случаев кровотечение самоограничивается, и исход беременности превосходный.

Инфекция

С момента первоначальной разработки TC-CVS были опасения, что TC-CVS занесет вагинальную флору в матку. Эта возможность была подтверждена культурами, выделившими бактерии примерно из 30 % катетеров, используемых для CVS [26, 27]. Однако в клинической практике частота развития хориоамнионита после CVS невелика [9, 10]. Инфекция после TA-CVS также имеет место и, как было продемонстрировано, по крайней мере в некоторых случаях, является вторичной по отношению к кишечной флоре, занесенной в результате случайного прокола иглой для взятия пробы.

Разрыв плодных оболочек

Грубый разрыв плодных оболочек через несколько дней или недель после процедуры считается возможным осложнением после CVS. Разрыв может быть результатом механического или химического повреждения хориона, что приводит к последующему повреждению амниона или инфицированию. В одной группе сообщалось о 0,3% случаев отсроченного разрыва плодных оболочек после ССВ [28], что подтверждено Brambati et al. [29]. Также было высказано предположение, что маловодие в середине триместра является необъяснимым редким осложнением TC-CVS.

Риск аномалий развития плода после взятия проб ворсинок хориона

В начале 1990-х годов было высказано предположение, что ССВ может быть связано со специфическими пороками развития плода, в частности с дефектами редукции конечностей (LRDS). Сегодня, основываясь на опубликованных данных, можно с уверенностью утверждать, что при проведении CVS на сроке беременности >70 дней повышенного риска LRDS или любого другого врожденного дефекта нет [30–33].

Первое предположение о повышенном риске аномалий развития плода после ССЗ было высказано Фиртом и соавторами. [7]. В серии из 539 беременностей, подвергшихся воздействию CVS, было пять младенцев с тяжелыми аномалиями конечностей в когорте из 289 беременностей, отобранных TA-CVS на 55-66-й день беременности. У четырех из этих младенцев был необычный и очень редкий синдром гипогенеза оромандибулярных конечностей (OLH), а у пятого — терминальный поперечный LRD. Синдром OLH встречается у 1 на 175 000 живорождений [34], а LRDS обычно встречается у 1 на 1690 родов [35]. Таким образом, возникновение этих аномалий более чем в 1 % случаев, включенных в выборку CVS, вызвало высокий уровень подозрений. Впоследствии другие группы сообщили о возникновении LRDS и OLH после “ранних” CVS [36–41]. В 1992 году в исследовании «случай–контроль» с использованием Итальянского многоцентрового реестра врожденных дефектов сообщалось о соотношении шансов 11,3 (95 % ДИ 5,6-21,3) для поперечных аномалий конечностей после ССЗ в первом триместре [36]. Однако при стратификации по гестационному возрасту при отборе проб у беременных, взятых до 70 дней, риск дефектов поперечного вправления конечностей был повышен на 19,7 %, в то время как у пациенток, взятых позже, достоверно повышенный риск не наблюдался. Однако в других исследованиях типа «случай–контроль» не было обнаружено какой-либо связи ССЗ с ЛРДС [31, 32].

Риск пороков развития плода реален, когда CVS проводится на более раннем сроке беременности, т.е. в период зарождения конечностей на 6-7 неделе [7, 8, 38]. Брамбати и др., практикующие в Милане, отмечают, что большая часть населения подвержена риску развития β-талассемии. Население также преимущественно католики, для которых аборты на любом сроке беременности религиозно запрещены. Однако, чтобы смягчить вину за желание поставить диагноз, они хотели, чтобы это было сделано как можно раньше с технической точки зрения. Они сообщили о 1,6% случаев тяжелой ЛРДС в группе пациенток, отобранных на 6 и 7 неделе беременности [38]. Этот показатель снизился до 0,1 % на 8-9 неделе. Эти данные подтверждают предположение о том, что забор проб на ранних сроках беременности и чрезмерная травма плаценты могут быть этиологическими причинами зарегистрированных групп ЛРД после CVS.

В США группой населения, наиболее заинтересованной в раннем проведении CVS, была ортодоксальная еврейская община, подверженная высокому риску заболевания синдромом Тея Сакса и другими ашкеназскими заболеваниями. В еврейской общине, соблюдающей религиозные нормы, аборты разрешены до 40 дней после зачатия (7 недель и 5 дней после LMP). Вапнер и Эванс показали, что в очень опытных центрах CVS может быть безопасно и достоверно выполнена даже на очень ранних сроках беременности [30]. В проведенном ими исследовании у ортодоксальных евреев CVS проводилось на сроке беременности менее 8 недель. Из 82 случаев раннего сердечно-сосудистого заболевания был только один случай тяжелого ЛРДС, частота которого составила 1,6 %. Хотя этот риск значительно выше, чем при проведении в обычное время, мы считаем, что по сравнению с 25%-ным риском летального исхода и при надлежащем генетическом консультировании это может быть разумным решением для пары. Однако в одном случае, несмотря на то, что пациентка перенесла три предыдущих ранних CVSS, они решили подать в суд на врача, заявив, что “не знали”. В результате судебного разбирательства практически все центры, которые были готовы провести процедуру, прекратили ее выполнение.

Вопрос о том, может ли забор CVS через 10 недель вызвать более тонкие дефекты, такие как укорочение дистальной фаланги или гипоплазия ногтя, вызывал серьезную озабоченность и подробно обсуждался в литературе [40, 42]. Общая частота LRDS после CVS оценивается в 1 случай в 1881 году (в диапазоне от 5,2 до 5,7 на 10 000) по сравнению с 1 случаем в 1642 году (в диапазоне от 4,8 до 5,97 на 10 000) в общей популяции [33, 42]; следовательно, нет данных, подтверждающих это беспокойство. Как отмечалось, в большинстве опытных центров, выполняющих CVS через 10 недель, не наблюдалось увеличения дефектов конечностей любого типа [31, 33, 41, 42].

Перинатальные осложнения

У обследованных пациенток не наблюдалось увеличения частоты преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек, младенцев малого для гестационного возраста, материнской заболеваемости или других акушерских осложнений [43]. Хотя Канадское совместное исследование показало повышенную внутриутробную смертность у пациенток с CVS, причем наибольший дисбаланс наблюдался после 28 недель, явных рецидивов выявлено не было [10]. На сегодняшний день считается, что CVS не влечет за собой дополнительных дородовых осложнений, если процедура выполняется опытным оператором и после 10 недель беременности.

Долгосрочное развитие ребенка

Китайскими исследователями было проведено долгосрочное наблюдение за младенцами, которые обследовали 53 ребенка с момента их первоначальной биопсии плаценты в 1970-х годах. Сообщалось, что все они были в добром здравии, с нормальным развитием и успеваемостью в школе [44]. Шаап и соавт. [45] получили данные долгосрочного наблюдения после CVS и амниоцентеза и не обнаружили существенных различий в неонатальной и педиатрической заболеваемости. Основываясь на своих данных, авторы пришли к выводу, что TC-CVS, выполненный примерно на 10 неделе беременности, не связан с повышенной частотой врожденных пороков развития по сравнению с амниоцентезом во втором триместре.

Точность цитогенетических результатов CVS

Основной проблемой при проведении всех процедур пренатальной диагностики является возможность несоответствия между пренатальным цитогенетическим диагнозом и фактическим кариотипом плода. При CVS эти несоответствия могут быть вызваны либо загрязнением тканей матери, либо истинными биологическими различиями между экстраэмбриональной тканью (т.е. плацентой) и плодом. К счастью, генетическая оценка ворсинок хориона обеспечивает высокую степень успеха и точности, особенно в том, что касается диагностики распространенных трисомий [46]. В конце 1980-х годов совместное исследование в США выявило 99,7% случаев успешной цитогенетической диагностики, при этом 1,1 % пациенток нуждались во втором диагностическом тесте, таком как амниоцентез или анализ крови плода, для дальнейшей интерпретации результатов [46]. По нашему собственному опыту, повторный амниоцентез требуется примерно в 0,5 % случаев.

Однако клинические ошибки или неправильное толкование встречаются редко, и потребность в повторном тестировании продолжает снижаться по мере получения новых знаний о характеристиках ворсинок хориона. Действительно, исследования [23, 47] продемонстрировали, что CVS связан с низким уровнем заражения материнскими клетками или хромосомными аномалиями, локализованными в плаценте, как будет описано ниже. Например, тетраплоидия у РЫБ и культур CVS наблюдается примерно в 0,5 % случаев и, как известно, почти всегда связана с нормальным диплоидным плодом.

Заражение материнскими клетками (MMC)

Загрязнение образцов значительным количеством децидуальной ткани матери может привести к диагностическим ошибкам, что подчеркивает важность предотвращения этого явления [27, 47]. Как правило, децидуальная контаминация в CVS почти всегда происходит из-за небольшого размера образца, что затрудняет надлежащий отбор тканей. В опытных центрах, где имеется достаточное количество тканей, эта проблема встречается редко, при этом клинически значимый MCC встречается менее чем в 0,5 % процедур CVS. Стандартным является отделение материнской ткани от образца. Под микроскопом “лепестки” хориона отличаются от децидуальной оболочки матери, что делает возможным удаление децидуальной ткани путем тщательного вскрытия.

В последние годы достигнут значительный прогресс в молекулярных методах, подходящих для выявления MMC, позволяющих получать более точные результаты в случаях молекулярной диагностики, когда MMC может поставить под угрозу достоверность теста.

Ограниченный мозаицизм плаценты

Могут иметь место истинные расхождения между кариотипом ворсин и фактическим кариотипом плода, что приводит либо к ложноположительным, либо к ложноотрицательным клиническим результатам. Хотя изначально были опасения, что это может сделать недействительным CVS как инструмент пренатальной диагностики, последующие исследования привели не только к более четкому пониманию клинической интерпретации результатов исследования ворсинок, но и выявили новую информацию об этиологии невынашивания беременности, возможных причинах задержки внутриутробного развития (IUGR) и биологических механизмах одноплодной дисомии и связанных с ней клинических синдромах.

Хромосомная аберрация, которая не затрагивает линию клеток плода, приведет к ограниченному мозаицизму плаценты (CPM), при котором трофобласт и, возможно, экстраэмбриональная мезодерма могут демонстрировать анеуплоидные клетки, но плод является эуплоидным. При беременности, при которой выявляется мозаицизм CVS или немозаичные фетоплацентарные расхождения, может применяться несколько механизмов.

Мозаицизм встречается примерно в 0,5 % всех ССЗ [48, 49], но у плода подтвержден только в 10-40 % этих случаев. Напротив, мозаицизм при амниоцентезе наблюдается только в 0,3 % культур, но при обнаружении подтверждается у плода примерно в 70 % случаев [50, 51]. Известно, что эти фетоплацентарные расхождения возникают из-за того, что ворсинки хориона состоят из комбинации дополнительных эмбриональных тканей из разных источников, которые отделяются от тканей эмбриона на ранних стадиях развития. В частности, при бластоцисте из 32-64 клеток только 3-4 бластомера дифференцируются во внутреннюю клеточную массу (ICM), которая формирует эмбрион, мезенхимальное ядро ворсинок хориона, амнион, желточный мешок и хорион, тогда как остальные клетки становятся предшественниками экстраэмбриональных тканей [52].

Вероятность мозаичной или немозаичной трисомии у самого плода зависит от плацентарных линий, в которых была обнаружена трисомная клеточная линия. Культура CVS представляет ворсинчатое мезенхимальное ядро и, следовательно, в большей степени отражает хромосомное строение собственно плода, чем прямой препарат, представляющий собой эктодерму хориона, более удаленную от плода. Таким образом, если мозаичная хромосомная аберрация обнаруживается как при непосредственном препарировании, так и при длительном посеве, с большей вероятностью это представляет собой истинный мозаицизм плода [49]. Тем не менее, при беременности с мозаичной трисомной ворсинчатой мезенхимой (с признаками трисомии при прямом исследовании цитотрофобластов или без них) мы обычно проводим дальнейшее изучение кариотипа плода с помощью амниоцентеза и тщательное ультразвуковое сканирование плода, чтобы исключить пороки развития плода.

Одноплодная дисомия (UPD) — еще один неблагоприятный исход, который может быть связан с CPM. При UPD обе хромосомы данной пары наследуются от одного родителя, а не по одной от каждого. UPD возникает, когда исходный трисомный эмбрион “спасается” потерей одной дополнительной хромосомы. Поскольку у трисомных эмбрионов две хромосомы происходят от одного родителя, а одна — от другого, теоретически существует 1 шанс из 3, что две оставшиеся хромосомы происходят от одного родителя, что приводит к UPD. Это может иметь клинические последствия, если вовлеченная хромосома содержит импринтированные гены, экспрессия которых варьируется в зависимости от исходного родителя, или если две оставшиеся хромосомы несут мутантный рецессивный ген, создавая гомозиготное состояние. В целом, о UPD сообщалось почти для каждой пары хромосом, хотя клинические последствия наблюдались в основном в случаях, связанных с конкретными хромосомами (т.е. хромосомами 2, 6, 7, 10, 11, 14, 15, 16, 20)) и в зависимости от исходного родителя [53]. Например, несмотря на относительно высокую частоту CPM при трисомии 2 и трисомии 7, о UPD у матери (2) и UPD у матери (7) сообщалось крайне редко [54, 55].

Значительный CPM затрагивает 15-ю хромосому и встречается в 27/100 000 образцов [56]. Это связано с риском развития UPD (15), который может привести к хорошо узнаваемым клиническим синдромам. Известно, что хромосома 15 несет гены, которые подвержены как отцовскому, так и материнскому импринтингу. Синдром Прадера–Вилли у матери (15), возникающий в результате относительно более распространенной трисомии 15, полученной от матери. Напротив, UPD у отца (15), вызванный удалением менее распространенной трисомии 15 у отца, приводит к менее частому синдрому Ангельмана.

В редких случаях CPM при трисомии 15 дает важный ключ к пониманию того, что UPD может присутствовать у “хромосомно нормального” плода, который может подвергаться риску развития синдрома Прадера–Вилли / Ангельмана [57, 58]. По этой причине случаи, в которых CVS выявляет трисомию 15 (полную или мозаичную), должны быть оценены на UPD, если в амниотической жидкости обнаружен явно эуплоидный плод [56].

Ранний амниоцентез

Ранний амниоцентез — это процедура, которая приходит и уходит. Это процедура в первом триместре, то есть проводимая до 14 недель беременности (обычно от 11 + 0 до 13 + 6) [59, 60]. Некоторые серии включают процедуры уже через 9 + 0 недель. Традиционный амниоцентез обычно выполняется после 15 + 0 недель беременности; инвазивные процедуры между 14 + 0 и 14 + 6 неделями беременности обычно считаются ранними и были включены в некоторые серии, но не в другие [61]. С 1987 года в различных наблюдательных исследованиях по ЭА сообщалось о частоте потери плода, связанной с процедурой, от 1,4 до 8,1 % (см. Таблицу 20.1). В ранних сериях был сделан вывод, что ЭА является подходящим методом для ранней диагностики, но связана с повышенной частотой потери плода [62, 63]. Ассель и др. [64] сравнили ЭА с амниоцентезом в середине триместра и обнаружили значительное увеличение частоты потери плода после процедуры (1,8 % против 0,4 %) [65].

Проспективное частично рандомизированное исследование Nicolaides et al. [66, 67] показало более высокую частоту потери плода после ЭА по сравнению с CVS (4,9 % против 2,1 %), что было значимо для беременностей на сроке 10-11 недель, но не значимо для периода беременности 12-13 недель.

В исследовании CEMAT сравнивали ЭА между 11 ± 0 и 12 ± 6 неделями со стандартным амниоцентезом (15 + 0-16 + 6). Это многоцентровое рандомизированное исследование, в котором были представлены данные о 1916 процедурах ЭА, показало увеличение общей потери беременности (потери до и после процедуры, включая внутриутробную и неонатальную смертность) при проведении процедуры ЭА (7,6 % против 5,9 %; Р = 0,012) [68].

Утечка околоплодных вод после процедуры

Помимо потери плода, сообщалось о дополнительных осложнениях, непосредственно связанных с процедурами ЭА. Подтекание околоплодных вод после ЭА вызывает беспокойство из-за риска инфекции, выкидыша, преждевременных родов и осложнений со стороны плода и новорожденного. Зарегистрированная частота варьируется от 0 до 4,6 %. Например, в исследовании CEMAT сообщалось об увеличении частоты утечки жидкости, которая была статистически значимой до 22 недель беременности, когда ЭА сравнивали со стандартным амниоцентезом (3,5 % против 1,7 %) [68]. Однако во многих сообщениях ЭА ассоциируется с врожденными аномалиями. Конечности нижних конечностей имеют повышенную восприимчивость с временными нарушениями из-за уменьшения внутриамниотического объема [69]. Процедуры во втором триместре не имеют подобной связи [70]. Однако исследование CEMAT [68] и несколько других показали значительное увеличение частоты аномалий стопы (1,3 % против 0,1 %; P = 001) при ЭА с 11 + 0 до 12 + 0 недели. Тармаратнам и др. [71] сообщили о частоте фиксированных деформаций при сгибании в 1,6 % случаев. Они показали положительную связь с количеством удаляемых околоплодных вод и частотой деформаций опорно-двигательного аппарата [71].

Сообщалось о международном рандомизированном исследовании инвазивной пренатальной диагностики в конце первого триместра беременности для оценки безопасности и точности амниоцентеза и ТА-CVS, выполненных на сроке 11-14 недель [47]. В случаях, когда использовался ранний амниоцентез, наблюдалось четырехкратное увеличение частоты равновариантного плода. Авторы пришли к выводу, что амниоцентез на 13 неделе беременности или раньше сопряжен с повышенным риском развития этого специфического дефекта конечности и дополнительным увеличением частоты преждевременных нежелательных потерь беременности. В другом исследовании Alfirevic и соавт. [72] проанализировали 14 рандомизированных исследований из Кокрейновского реестра групповых исследований по беременности и родам и из Кокрейновского центрального реестра и контрольных исследований, чтобы оценить безопасность и точность различных инвазивных процедур, используемых для ранней пренатальной диагностики. Основываясь на своих результатах, они пришли к выводу, что ранний амниоцентез не является безопасной альтернативой амниоцентезу во втором триместре из-за увеличения частоты невынашивания беременности (относительный риск 1,29) и более высоких показателей равновариантности талии (относительный риск 6,43). От раннего амниоцентеза практически полностью отказались, поскольку CVS является явно более безопасной процедурой в первом триместре и, возможно, также на 14 неделе беременности.

В заключение, для диагностики в первом триместре клинически подходящими методами являются TA-CVS или TC-CVS. Мы считаем, что использование обоих методов CVS необходимо для обеспечения наиболее полного, практичного и безопасного подхода к диагностике в первом триместре беременности. ЭА сопряжена со значительным риском потери плода и пороков развития плода. Мы не нашли ситуации, в которой ЭА была бы подходящим методом для пациента примерно за 20 лет.

Уменьшение размеров плода

Редукция плода (FR) значительно изменилась за последние 25 лет с момента нашей первой публикации по этому вопросу [15, 73]. Эти изменения произошли в результатах применения медицинских технологий, выборе пациентов, а также в более крупных демографических и культурных сдвигах, которые определяют темпы и направление изменений.

По своей сути FR начиналась как способ ведения беременности, при котором риски вынашивания нескольких эмбрионов были экстремальными как для матери, так и для плода. Селективное удаление (как это тогда называлось) части эмбрионов с целью повышения жизнеспособности оставшихся и снижения риска заболеваемости и смертности для матери было отчаянным подходом к спасению ситуации. Как и в случае с многочисленными другими технологическими изменениями, то, что начиналось как доминирующая забота о вопросах жизни и смерти, со временем стало общепринятым. Затем показания превращаются из кризиса “жизни и смерти” в вопросы качества жизни [74, 75].

ФР была разработана как клиническая процедура в 1980-х годах, когда небольшое количество клиницистов как в США, так и в Европе попытались уменьшить обычные и часто встречающиеся неблагоприятные последствия многоплодной беременности путем выборочного прерывания беременности или сокращения числа плодов до более управляемого. В первых европейских отчетах Думеза и Оури [20] и первом американском отчете Эванса и др. [73], за которыми последовал дополнительный отчет Берковица и др. [76], а позже Вапнера и др. [77] описан хирургический подход для улучшения результатов в таких случаях.

Многочисленные статьи 1990-х годов продемонстрировали, что при рождении тройни или более наблюдалось явное улучшение в вынашивании близнецов. Во многих статьях обсуждался вопрос о том, были ли у тройни лучшие результаты “снижены” или нет. Ярон и др. [78] сравнили данные о соотношении тройни к близнецам с данными о нередуцированных тройнях в двух больших когортах близнецов. Данные показали значительное улучшение у уменьшенных двойняшек по сравнению с тройняшками. Данные из совместной серии 2001 года и другие показали, что исходы беременности у пациентов, у которых тройня или даже четверня превратились в двойню примерно через 12 недель, в основном такие же, как и у близнецов.

В целом статистика сокращений за последние 25 лет заметно улучшилась [14, 79, 80]. В начале 1990-х, когда половина случаев была четверными или более, частота потерь (до 24 недель) составляла 13 %. Ранние преждевременные роды составляли еще 10 %. В настоящее время, в целом, с уменьшением числа случаев начала лечения, улучшением ультразвукового исследования, лучшим пониманием зиготности и ограниченным числом врачей с большим опытом, на долю которых приходится высокий процент сокращений, потери в целом снизились примерно до 4 %. Консультирование должно быть адаптировано к конкретным цифрам начала и окончания беременности и опыту оператора.

С быстрым расширением доступности донорских яйцеклеток число “пожилых женщин”, обращающихся за ФР, резко возросло. По нашему опыту, более 10-15 % всех пациентов, обращающихся к нам за ФР, в настоящее время старше 40 лет, и почти половине из них используются донорские яйцеклетки [14]. Похоже, что по мере развития медицинской помощи для достижения беременности и способов снижения риска для пожилых женщин, желающих иметь детей, все больше из них решают это сделать.

В результате перехода к пожилым пациенткам, у многих из которых уже были предыдущие отношения и дети, у этих пациенток возросло желание иметь еще только одного ребенка. Количество опытных центров, готовых сократить сроки в 2-1 раз, по-прежнему очень ограничено, но мы считаем, что, основываясь на улучшении результатов, это может быть оправдано в большинстве случаев. Близнецы в настоящее время составляют около 25 % пациентов, которых мы наблюдаем [14, 15].

Для пациентов “старшего возраста”, особенно для тех, кто использует собственные яйцеклетки, проблема генетической диагностики становится все более актуальной. В 2009 году около 60 % пациентов в США, проходивших курсы АРТ, были старше 35 лет. Используя критерии сопоставимого риска с риском для 35-летнего возраста, на самом деле около 90 % пациенток с ЭКО подвергаются повышенному риску [14, 15] (таблица 20.2).

Таблица 20.2

Генетические риски анеуплоидии у пациенток с ЭКО^a

Фактор	Риск	% случаев ЭКО
Пожилой возраст матери	>0.5 %	60
Близнецы или более	Возраст 30 × 2 = 35 лет	34
ИКСИ	1 %	66
ПГД	Частота ошибок 1%	4

^aПроценты от Центров по контролю заболеваний США

За последние десятилетия и в настоящее время большинство практикующих ФР принимают решения о том, какой плод сохранить или уменьшить, только с помощью ультразвукового исследования. В 1980-х годах мы проводили большинство наших процедур в период между 9 и 10 неделями беременности, принимая решения, основанные главным образом на базовом ультразвуковом исследовании и положении плода [73]. Для тех пациенток, у которых была подходящая генетическая оценка, мы изначально назначили им амниоцентез несколькими неделями позже в их домашнем центре [81]. В конце концов мы перешли на проведение CVS через неделю после сокращения до двойни, а затем на проведение CVS накануне с анализом FISH на ночь. В середине 1990-х годов у нас начал наблюдаться небольшой, но растущий процент пациентов, сокращающихся до однократного лечения; поэтому казалось разумным узнать, что мы сохраняем, прежде чем брать на себя обязательства. Однако ожидание полного определения кариотипа было и остается проблематичным как из-за временного интервала для получения результатов, так и из-за неудобств, связанных с тем, что пациентам из другого города (половина нашей программы) приходится совершать две поездки, а также из-за того факта, что другие сообщили о 1% ошибке относительно того, кто был кем в этих обстоятельствах [82, 83]. Поскольку технология FISH стала надежной, мы начали регулярно проводить процедуры два дня подряд [14–16]. За последние 20 лет доля пациентов с ССВ до ФР неуклонно росла примерно с 20 % в 2000 году до примерно 90% наших пациентов в настоящее время [14].

Опубликовано много работ об истинных рисках пренатальной диагностики с сильно расходящимися статистическими данными [84]. Мы считаем, что в кратных случаях суммарный эффект в самых опытных руках равен нулю. Какие бы риски ни были связаны с диагностическими процедурами, они уравновешиваются снижением риска потери плода за счет непреднамеренного сохранения плода с серьезной проблемой, у которого вероятность самопроизвольной потери плода выше, чем у здорового [14, 15].

Все более распространенным сценарием является ситуация монозиготных близнецов в сочетании с одним или несколькими одиночными родами [85, 86]. Изменения в методах культивирования при ЭКО, включая все более широкое использование трансплантации бластоцисты, значительно увеличили частоту монозиготного скручивания. Например, у дихориальных, триамниотических тройняшек (DCTA) гораздо выше частота невынашивания беременности, TTTS и осложнений недоношенности [86]. Риск TTTS составляет >50 %, а риск селективной IUGR составляет около 20 %. Таким образом, наш подход заключается в том, что если одноплодная беременность здорова (по данным УЗИ и CVS), самое безопасное — сократить двойню и сохранить одноплодную. Если одноплодная беременность нездорова, допустимо оставить близнецов. Единственное, чего мы не можем сделать, — это уменьшить рождение одного из двух близнецов, поскольку риск смерти или неврологических повреждений достигает 12 % [87].

В подавляющем большинстве случаев основным фактором риска при определении того, какой плод сохранить или сократить, является хромосомный риск. Однако те же принципы могут быть применены и к менделевским рискам. Например, мы обследовали супружескую пару с тройняшками, которые оба были носителями муковисцидоза. Используя соответствующие зонды, мы смогли определить, что два плода были носителями, а один был поражен и впоследствии уменьшился в размерах.

В качестве части результатов FISH мы также определяем пол. Исторически мы наблюдали значительную предвзятость среди тех пациентов, которые были заинтересованы и которые в основном отдавали предпочтение мужчинам [87, 88]. Эти запросы непропорционально часто поступали от пациентов, принадлежащих к культурам, в которых традиционно мальчиков ценят больше, чем девочек. Из-за такой предвзятости мы отказались учитывать гендерный фактор, за редким исключением генетических заболеваний, несоответствующих полу. По иронии судьбы, при Х-сцепленных заболеваниях в группе риска находятся мужчины, что делает женщин более безопасным вариантом.

Однако за последние 15 лет мы заметили сдвиг в удовлетворении запросов, поступающих от всех этнических групп, и ощутимое выравнивание гендерных предпочтений. В начале 2000-х годов наш консультант по этике Джон Флетчер, доктор философии, подтолкнул нас к переоценке, и мы начали проявлять готовность рассмотреть следующий подход [16].

Мы уделяем приоритетное внимание решениям по ФР путем:

1.

Находим ли мы ”проблему»?

2.

Есть ли у нас “подозрения” по поводу чего-либо, например, несколько увеличенной прозрачности затылка (> 2 мм), меньшего размера плода (например, более ½ недели, меньшего размера гестационного мешка или проблем с плацентой);

3.

Если ни одно из вышеперечисленных не применимо, тогда и только тогда мы рассмотрим гендерные предпочтения.

Пациентам говорят, что после получения результатов мы проведем с ними “бесстрастную” дискуссию, не раскрывающую их пол. Затем они выберут, какую из четырех категорий по признаку пола они предпочитают. Группы следующие:

1.

Те пациенты, которые хотят знать “все”,

2.

Те, кто хочет знать “ничего”,

3.

Те, у кого нет предпочтений, но кто хочет знать, что они сохранили (но не уменьшили), и

4.

Те, у кого, учитывая все обстоятельства, действительно есть предпочтения (но они не хотят знать пол уменьшенного плода или зародышей) [17].

Недавно мы опубликовали данные, которые показывают, что сейчас подобные запросы поступают от пациентов всех этнических групп и культур [17]. Когда у пациентов действительно есть гендерные предпочтения, женщинам отдается такое же предпочтение, как и мужчинам. Для пациентов, у которых рождаются близнецы, подавляющее предпочтение отдается одному из них; для тех, у кого рождаются одноплодные дети, это, по сути, соотношение 50/50 [89].

Недавно мы также смогли использовать нашу технологию для расширения обслуживания группы пациентов, которым ранее оказывалось недостаточно качественное обслуживание. За последние несколько лет мы наблюдали несколько пар гомосексуалистов, использующих суррогатных носителей с донорскими яйцеклетками, когда оба партнера оплодотворили яйцеклетки. Пары желали ФР по обычным клиническим причинам, но они просили, если возможно, оставить их с близнецами — по одному отцу у каждой из них. Мы решили рассмотреть этот запрос в том же ключе, что и гендерные предпочтения, то есть только в том случае, если нет более высоких клинических приоритетов. В нескольких случаях нам удалось оценить беременность с помощью CVS и ультразвука, задокументировать нормальные генетические результаты, провести тест на отцовство и обнаружить, что у одного мужчины было двое детей, а у другого — один. В таких случаях мы затем уменьшали одного из близнецов, отцом которого был один и тот же мужчина [90].

За последние 25 с лишним лет данные со всего мира показали, что исходы беременности значительно улучшаются за счет многократного сокращения числа плодов. Все, кроме самых консервативных комментаторов, давно признали эффективность FR для тройняшек и более. Медицинские данные теперь также показывают, что сокращение двойни до одноплодной явно улучшает результаты. Таким образом, хотя мы ожидаем, что подавляющее большинство пациенток с двойней сохранят их, мы считаем, что все пациентки с двойней должны быть осведомлены о возможности ФР. Затем вопрос переходит к этическому аспекту, который никогда не будет общепризнанным, но мы утверждаем, что с точки зрения автономии и общественного здравоохранения ФР следует рассматривать как необходимую, но, надеюсь, все более редкую процедуру.

Краткие сведения

Хотя ультразвук является важной частью пренатальной диагностики и скрининга, для определения почти половины генетических аномалий по-прежнему требуется прямая оценка тканей плода. В то же время стремление пациенток к уединению и растущая вероятность существенных ограничений в отношении того, на каком сроке беременности у женщин может быть репродуктивный выбор, имеет место и должно иметь место ускоренный перенос окончательных диагнозов на первый триместр. CVS в опытных руках не менее безопасен, чем амниоцентез, и должен стать основой диагностических процедур.

Обучающие моменты

• Ультразвук не может решить всего. Для оптимального генетического скрининга и диагностики требуется сочетание высококачественного ультразвука и диагностических процедур, выполняемых опытными операторами.
• Забор ворсинок хориона в опытных руках так же безопасен, как и амниоцентез.
• Образцы CVS позволяют получить гораздо больше материала, чем амниоцентез, что позволяет проводить более ранние процедуры и сократить сроки постановки диагноза.
• Ранний амниоцентез (<15 недель) практически никогда не следует проводить. Это значительно более рискованно, чем CVS или традиционный амниоцентез.
• Предимплантационная диагностика полезна для пар с высоким риском менделевских нарушений. При хромосомных нарушениях у большинства пар она не улучшает частоту рождения детей дома.
• В случаях ПГД по-прежнему требуется подтверждение CVS или амниоцентеза.
• CVS и сокращение плода в совокупности значительно улучшают исход здоровых детей при многоплодной беременности, включая двойню.
• Генетическая диагностика перед ФР может предоставить пациентам дополнительные возможности, такие как гендерные предпочтения.