Истинные риски воздействия тератогенов обычно плохо понимаются пациентами и даже врачами, медсестрами и сонологами, которые пытаются дать совет. Подобные недопонимания могут привести как к ложным уверениям, так и к ложной тревоге, как к необоснованному пренебрежению, так и к неоправданной тревоге.
Тератогенез возникает в результате воздействия генетических факторов и факторов окружающей среды, которые по отдельности или совместно изменяют нормальное развитие эмбриона. К факторам окружающей среды, которые могут вызвать аномалии развития, относятся лекарства, химические вещества, инфекции, процедуры, радиация и гипертермия. Генетические отклонения детерминируются до зачатия или, по крайней мере, дифференцировки и оказывают упреждающее управляющее влияние на развитие. Учитывая, что каждый новорожденный имеет по крайней мере 5% риск возникновения серьезных врожденных аномалий и что тератогены окружающей среды составляют ~10% негенетических пороков развития человека, очевидно, что тератогенез представляет собой область, имеющую большое значение для тех, кто занимается пренатальной диагностикой. . ,
Клинические принципы тератогенности
Существует четыре основных принципа тератогенности. ,
1. Тератогены оказывают свое воздействие идиосинкразически на отдельных особей в популяции и между видами.
Выраженность тератогенных эффектов определяется множеством факторов, взаимодействующих сложным и непредсказуемым образом. Генетические конституции матери и плода взаимодействуют, создавая уникальный фон устойчивости и уязвимости к тератогенам. Действительно, лишь у небольшого меньшинства подвергшихся воздействию эмбрионов проявятся какие-либо неблагоприятные последствия, а диапазон фенотипических проявлений чрезвычайно широк. Такая переменная восприимчивость недостаточно изучена. Тем не менее, неоспоримо, что только у небольшой части плодов, подвергшихся воздействию гидантоина или даже талидомида, развиваются пороки развития. Некоторые матери могут употреблять алкоголь на протяжении всей беременности без явного вредного воздействия на плод, тогда как другие употребляют алкоголь умеренно, и их потомство серьезно страдает.
Тератогенные эффекты могут дополнительно модифицироваться в зависимости от размера, метаболизма, паритета, возраста, социального класса и состояния питания матери, а также этнической принадлежности, расы и пола ребенка. Кроме того, было показано, что многочисленные факторы окружающей среды, такие как время года, температура и географическое положение, потенциально влияют на частоту возникновения пороков развития.
Межвидовые различия – обычное дело. Хотя исследования на животных имеют неоценимое значение для изучения механизма и патогенеза, результаты этих исследований не всегда можно напрямую перенести на случай заболевания человека. Наиболее трагично это было продемонстрировано в случае с талидомидом, где испытания на грызунах показали безвредность препарата до его выпуска, что имело разрушительные последствия для тысяч человеческих младенцев. К сожалению, это событие настроило некоторых против всех исследований на животных, и эта позиция является чрезмерной, необоснованной и в конечном итоге опасной.
2. Восприимчивость развивающегося плода к тератогенному агенту зависит от стадии развития плода на момент воздействия.
Последствия воздействия тератогена на развитие могут включать смерть, пороки развития, нарушения роста и функциональные расстройства. Обычно выделяют три важные стадии: преддифференцировочную, эмбриональную и фетальную ( рис. 20–1 ).
Первый этап, охватывающий 2 недели от оплодотворения до ранней имплантации, представляет собой период до того, как в эмбрионе произошла клеточная дифференциация и до установления плацентарной связи с кровоснабжением матери. В этот период эмбрион относительно неуязвим для большинства тератогенов. Если возбудитель не может достичь эмбриона через слизистую оболочку половых путей матери или другими способами, независимыми от системы крови матери, эмбрион не будет затронут. Те агенты, такие как радиация, которые не доставляются через материнское кровоснабжение, приведут к гибели эмбриона, если возникнут значительные потери клеток или хромосомные дефекты. Этим эффектам уравновешивает пластичность всепотенциальных эмбриональных клеток, которые могут вызвать мощный репаративный ответ. Если это вообще произойдет, эмбрион будет иметь тенденцию либо выздоравливать, либо погибать. Этот бинарный ответ получил название феномена «все или ничего». Это не означает, что в этот период не могут возникнуть пороки развития, а только то, что существует склонность к эмбриолетали, а не к выживанию уродливых эмбрионов.
Вторая стадия развития длится примерно с третьей по восьмую неделю. Это эмбриональный период, когда происходит органогенез. На этом этапе клетки берут на себя определенные роли, группируясь вместе и образуя органы в определенные критические периоды формирования. Таким образом, у каждого органа есть окно особой уязвимости к тератогенному повреждению. К сожалению, этот период наибольшей тератогенной восприимчивости начинается еще до того, как большинство женщин узнают о своей беременности, а иногда даже до того, как можно будет достоверно определить состояние беременности.
20–1 Эмбриональное развитие человека. Для отдельных органов показаны периоды наибольшей чувствительности (заштрихованы) и меньшей чувствительности к порокам развития. (Эта таблица модифицирована из книги «Причины врожденных пороков развития человека». В: Мур К.Л., изд. «Развитие человека: клинически ориентированная эмбриология». 4-е изд. Филадельфия: 1988:131–158; и «Риски». В: Келли-Бьюкенен С., под ред. Душевное спокойствие во время беременности, Филадельфия: Делл, 1989:7–26).
Последняя стадия развития, известная как стадия плода, начинается после девятой недели беременности. За важными исключениями мочеполовой системы, неба и головного мозга, большинство органов сформировались и впоследствии продолжают созревать, функционировать и расти. Тератогенные воздействия в этот период могут привести к задержке роста и возможным нарушениям поведения или фертильности. Примеры поведенческой тератогенности включают гиперактивность, невнимательность и трепетность детей матерей-наркоманок; умственная отсталость детей женщин, подвергшихся воздействию противосудорожных препаратов, алкоголя и свинца; аномальные рефлексы детей, матери которых подверглись воздействию метилртути.
3. Тератогенная индукция является пороговым явлением.
Для нанесения непоправимого ущерба необходимо превысить порог дозировки. Это может произойти либо в виде однократной большой дозы, либо в результате многократного хронического воздействия, а взаимодействие двух или более лекарств или химических веществ может быть синергическим. Не менее важна, особенно для родителей, обратная формулировка этого принципа: существует уровень, ниже которого невозможно измерить эмбриопатические эффекты. Концепция плацентарного барьера была опровергнута как ошибочная: большинство лекарств и химических веществ легко достигают плода в значительной концентрации вскоре после введения.
4. Как правило, тератогены вызывают характерные пороки развития, а не отдельные дефекты.
Окончательная картина пороков развития представляет собой не только последствия первоначального повреждения, опосредованного гибелью клеток и нарушением клеточного роста и метаболизма, но также последствия вторичных репаративных и регенеративных процессов. Например, внутрибрюшные и внутричерепные кальцификации, характерные для некоторых вирусных инфекций, представляют собой репаративную реакцию на первоначальное повреждение.
Выявление тератогенов
Установление безопасности или риска лекарственных средств является сложной задачей, сопряженной со многими методологическими проблемами. Даже известные тератогены не влияют на подавляющее большинство подвергшихся воздействию плодов, поскольку тератогенные эффекты носят идиосинкразический характер и смягчаются широким спектром генетических, экологических, онтогенетических и физиологических факторов. , Действительно, лишь немногие из наиболее мощных тератогенов увеличивают фоновую частоту пороков развития в два или более раза. Для иллюстрации: если фоновый уровень составляет 3%, то потребуется как минимум 220 подвергшихся воздействию плодов (и такое же количество необлученных плодов), чтобы установить риск агента, который увеличивает частоту пороков развития в 2,5 раза, с статистическая мощность 80%. Это уровень тератогенности, наблюдаемый только у самых тяжелых и вирулентных агентов, таких как талидомид и изотретиноин.
Тератогены идентифицируются и характеризуются на основании историй болезни отдельных лиц, эпидемиологических исследований популяций и контролируемых лабораторных исследований на животных. Отчеты о клинических случаях служат для предоставления рабочих гипотез о тератогенности агента, но не могут установить количественный индекс риска. Сообщения о случаях редко бывают убедительными сами по себе, за исключением случаев, когда агент обычно является сильным тератогеном, и лишь немногие женщины подвергались воздействию, и последующий порок развития встречается редко. Так было с варфарином, диэтилстильбестролом и изотретиноином. Однако в большинстве случаев связь врожденного порока развития и воздействия окружающей среды является чисто случайной, особенно если воздействие или порок развития являются обычным явлением. Так было в случае с Бендектином и другими препаратами ( Таблица 20–1 , Оправданные препараты). Очевидная ассоциация может возникнуть в результате сближения исходной частоты пороков развития среди населения в целом (по оценкам, от 1 до 5%) и широкого использования препарата.
Эпидемиологические исследования необходимы для установления риска, когда агент широко используется, порок развития распространен, а тератогенная активность препарата относительно слаба. Существует два типа эпидемиологических исследований: случай-контроль и когортные. Исследования случай-контроль являются ретроспективными: исследователи изучают истории детей с пороком развития и без него, чтобы определить, были ли дети с пороком развития более склонны к заражению. Когортные исследования являются перспективными: исследователи с нетерпением ждут данных о подверженности риску пороков развития. Ретроспективные исследования могут быть искажены из-за предвзятости в воспоминаниях или констатациях. Проспективные исследования могут быть испорчены любым количеством случайных факторов (например, заболеванием матери, вызвавшим воздействие), если эти факторы не распределены случайным образом между подвергшимися и не подвергшимися воздействию группами.
Хотя это правда, что результаты исследований на животных не могут быть с уверенностью экстраполированы на людей, исследования на животных оказались неоценимыми для оценки рисков развития и предотвращения катастрофического воздействия на человеческую популяцию. Каждый настоящий человеческий тератоген оказывает параллельное воздействие на животных, за двумя исключениями — талидомидом и мизопростолом. В случае с изотретиноином исследования на животных предотвратили человеческую катастрофу, аналогичную катастрофе с талидомидом. Действительно, контролируемые эксперименты с диапазоном доз в период органогенеза могут проводиться только на животных моделях. Сами по себе эпидемиологические исследования дают окончательные результаты только в том случае, если возбудитель нанес вред многим детям. Тем не менее, необходима осторожность при интерпретации исследований на животных: дозы могут быть во много раз больше, чем у людей, а наблюдаемому эффекту может способствовать токсичность для матери. Кроме того, тератогенные эффекты, наблюдаемые при высоких дозах у животных, могут отсутствовать при клинических дозах у людей (как в случае с бензодиазепинами, салицилатами и глюкокортикоидами).
Таблица 20–1. Историческое признание химического тератогенеза у человека | ||
|---|---|---|
Дата обнаружения | Лекарство | Приблизительное количество случаев неправильного формирования |
1903 год | Антитиреоидные соединения | 140 |
1950 год | Аминогликозидные антибиотики | 60 |
1952 год | Противораковые агенты | 50 |
1953 год | Андрогенные гормоны | 250 |
1956 год | Тетрациклины | Тысячи |
1961 год | Талидомид | 7700 |
1963 год | Фенитоин | Сотни |
1965 год | Гипервитаминоз А | 20 |
1966 год | Кумариновые антикоагулянты | 55 |
1967 год | Алкоголь | Тысячи |
1970 год | Метадионовые противосудорожные препараты | 40 |
1970 год | Литий | 25 |
1970 год | Диэтилстильбэстрол | Сотни |
1971 год | пеницилламин | 5 |
1976 год | Примидон | 25 |
1982 год | Вальпроевая кислота | 100 |
1983 год | Аналоги витамина А | 115 |
1987 год | Кокаин | Сотни |
1988 год | Карбамазепин | 70 |
Адаптировано из Тернера Г.М., Твининга П. Профиль лица в диагностике аномалий плода. Clin Radiol 1993;47:389–395 и от Шардейна Дж.Л. Химически индуцированные врожденные дефекты. 2-е изд. Нью-Йорк: Марсель Деккер; 1993:398641.
Мета-анализ объединяет аналогичные исследования для увеличения размера выборки. Однако такой анализ требует, чтобы объединенные исследования были сопоставимы по качеству и методам, что не всегда может быть так. Кроме того, в литературе, как правило, меньше исследований, в которых не обнаруживается связи, поскольку предвзятость публикаций в отношении отрицательных исследований приводит к несбалансированности отчетов.
В конце концов, чтобы на основании имеющихся данных установить тератогенность агента, необходимо выполнить несколько условий. Доказательства должны быть воспроизводимыми, последовательными и биологически правдоподобными. Эпидемиологические исследования должны быть независимыми и демонстрировать схожие эффекты. Исследования на животных имеют большую достоверность, если воздействие сопоставимо по дозе и пути воздействия с людьми, и если вид филогенетически близок к человеку. И, наконец, тератогенные эффекты должны быть биологически правдоподобными: эффекты должны быть связаны с дозой, сроками развития и присутствием в чувствительных участках внутри плода.
Ультразвуковая оценка
Сонолог, осматривающий пациента с воздействием тератогена, должен сначала оценить риски воздействия для развития. Это требует опроса пациента для определения агента, дозы и времени воздействия. Конкретные агенты имеют тенденцию вызывать определенные паттерны отклонений. Как частота, так и тяжесть пороков развития имеют тенденцию увеличиваться с увеличением дозы (Таблица 20–1 ). Как уже говорилось ранее, время имеет решающее значение. Тератогенное воздействие в первые 2 недели после зачатия с меньшей вероятностью приведет к порокам развития выживших эмбрионов. Воздействия, происходящие на эмбриональной стадии, следует как можно точнее отнести к этим критическим 6 неделям, чтобы обследование можно было сосредоточить на тех органах, которые наиболее подвержены повреждениям ( рис. 20-1 ).
После оценки риска сонологу, скорее всего, будет полезно воспользоваться любым из нескольких информационных или консультативных ресурсов. Интернет-базы данных предоставляют, пожалуй, самые актуальные и легкодоступные обзоры медицинской литературы и оценки риска. Особенно ценные услуги предоставляются системой ReproTox , программой Motherisk (416–813–6780, www.motherisk,org ) и Организацией информационных служб Teratogen (OTIS, 801–328–2229, http://orpheus. ucsd.edu/ctis ). На веб-сайте OTIS есть очень хорошие информационные бюллетени по многим лекарствам, которые можно скачать и распечатать на английском, испанском и французском языках и которые написаны доступным языком.
Другими полезными электронными ресурсами, к которым можно получить доступ в Интернете, являются Информационная система Тератогена (TERIS), ReproRisk и Каталог тератогенных агентов Шепарда. Если у плода обнаружена необычная аномалия или структура аномалий, возможную этиологию можно найти в таких базах данных, как POSSUM (Изображения стандартных синдромов и недиагностированных пороков развития), Platypus и Лондонской базы данных дисморфологии. Наконец, есть несколько отличных книг и обзорных статей, в которых перечислены тератогены и их описанные эффекты, хотя они будут в разной степени актуальны. – Книга Кристин Келли-Бьюкенен «Душевное спокойствие во время беременности» хоть и устарела , но она особенно полезна для консультирования пациентов, поскольку она написана прямым и ясным языком, доступным большинству пациенток.
В конечном счете, сонографическое исследование беременности с известным тератогенным воздействием должно быть более полным и тщательным, чем рутинные исследования. В дополнение к обычному осмотру плода необходимо дополнительно обследовать лицо, свод черепа, позвоночник, сердце, конечности, руки и ноги и гениталии, а также измерить рост плода, объем околоплодных вод и плаценту. функция. Знание возможных эффектов тератогена поможет сфокусировать это довольно серьезное и обширное исследование.
Тем не менее, одно небольшое исследование 126 беременностей, изученных с помощью ультразвука на предмет воздействия тератогенов, выявило только одну структурную аномалию. Однако в этом исследовании не учитывались масштабы и время воздействия, и оно включало широкий спектр агентов, каждый из которых вызывает пять или менее эпизодов воздействия. Как обсуждалось ранее, вероятность того, что такое исследование сможет выявить эффекты даже самого сильного тератогена, чрезвычайно мала. Ценность этого исследования весьма сомнительна, а его выводы могут ввести в заблуждение.
Наблюдаемые эффекты можно разделить на четыре основные категории: пороки развития, задержка роста, смерть и функциональные нарушения. Из них наиболее частыми и чувствительными признаками воздействия являются нарушения роста.
Черепно-лицевые аномалии обычно можно выявить с помощью обычной визуализации, хотя более тонкие аномалии могут потребовать морфометрического анализа. Стандартизированные линейные измерения были предложены для описания роста нормальных черепно-лицевых структур, включая нижнюю челюсть. – Несмотря на это, морфометрический подход не получил широкого распространения в пренатальных лабораториях, отчасти из-за проблемы получения воспроизводимых плоскостей визуализации, а отчасти из-за присущей относительно небольшим измерениям неточности. Тем не менее, эти методы хорошо зарекомендовали себя у младенцев и детей и, возможно, еще могут оказаться переносимыми на плод.
Функциональные и нейроповеденческие эффекты могут быть выявлены при наблюдении за дыханием, движениями, поведением и адаптацией плода к раздражителям. Возбужденное поведенческое состояние плода, подвергшегося воздействию кокаина, может быть единственным обнаруживаемым отклонением. Атрезия хоан у плода, подвергшегося воздействию кумарина, теоретически может быть обнаружена по аномальному характеру дыхания плода, видимому с помощью цветной допплерографии. В случаях воздействия мизопростола методы допплерографии могут выявить повышение резистивных показателей в маточной артерии, что является важным показателем нарушения маточно-плацентарной перфузии, что является предполагаемым механизмом фетопатии. Такие наблюдения проверяют пределы возможностей, навыков и терпения экзаменатора. Однако успех предприятия в конечном итоге будет зависеть от способности сонолога проводить тонкие и тщательные наблюдения.
Классы тератогенов
Фармацевтика
Несмотря на широко распространенное признание того, что лекарства, принимаемые во время беременности, могут повлиять на плод, недавние исследования показали, что употребление наркотиков во время беременности на самом деле растет. В среднем 81% беременных женщин подвергаются воздействию наркотиков во время беременности, а среднее количество принимаемых наркотиков составляет примерно шесть. Тем не менее, за исключением воздействия известных тератогенов, риск серьезных пороков развития плода после общего употребления наркотиков матерью невелик: исследования «случай-контроль», проведенные на основе крупных реестров рождений, предполагают отношение шансов 1,2.
Миф о том, что матка является привилегированным убежищем для плода, в значительной степени невосприимчивым к вредным агентам материнского мира, был разрушен катастрофой, вызванной талидомидом. Конечно, еще в 1941 году сообщалось о связи между материнской краснухой и тяжелыми пороками развития плода, но о крайней уязвимости плода к лекарствам и химическим веществам еще никто не подозревал. – Действительно, практически все лекарства, за редким исключением, передаются через плаценту плоду. В последующие годы широкий спектр лекарств оказался под более пристальным вниманием. Несмотря на это, менее 30 препаратов были идентифицированы как тератогены для человека, и многие из них больше не используются в клинической практике ( таблица 20–1 ). Более поздние записи в Таблице 20–1 включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, флуконазол, системные кортикостероиды, мизопростол и метимазол.
Не менее важно признать, что некоторые лекарства изначально были идентифицированы как тератогены, но впоследствии в более крупных и лучше контролируемых исследованиях было показано, что они не являются таковыми. К ним относятся диазепам (валиум) (сообщается, что он вызывает расщелины полости рта); пероральные контрацептивы (псевдогермафродитизм, различные пороки развития VACTERL-спектра); спермициды (дефекты конечностей, опухоли, гипоспадия); салицилаты (волчья пасть, врожденный порок сердца); и Бендектин (пороки сердца и конечностей).
Талидомид
Когда-то популярный транквилизатор за пределами США, талидомид нанес вред примерно 7700 детям, прежде чем был обнаружен его тератогенный эффект. , Пороки развития встречаются примерно у 20% подвергшихся воздействию плодов и включают дефекты редукции конечностей, атрезию пищевода и двенадцатиперстной кишки, тетраду Фалло, агенезию почек, гемангиомы лица и аномалии наружного уха ( рис. 20-2 ). После катастрофы использование талидомида в качестве седативного средства прекратилось в 1960-х годах, но недавно оно было восстановлено в клинической практике для лечения проказы и множественной миеломы. Препарат также изучается на предмет использования при ряде злокачественных заболеваний, таких как миелофиброз, почечно-клеточный рак, рак простаты и саркома Капоши.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II
Эти препараты, используемые для лечения гипертонии, действуют на ренин-ангиотензиновую систему посредством различных механизмов, снижая выработку ангиотензина II. Однако ангиотензин II также является фактором роста почек плода и важен для нефрогенеза. Эти препараты, по-видимому, не оказывают тератогенного действия в первом триместре беременности, но связаны с дисгенезией почек, олигурией плода (и маловодием), дефектами черепа, задержкой роста плода и смертью при воздействии на плод во втором и втором триместрах беременности. третий триместр , ( рис. 20–3 ). Было высказано предположение, что гипотония является важным механизмом развития пороков развития. Серийные сонограммы плода для определения объема околоплодных вод и роста плода показаны на более поздних сроках беременности.
Рисунок 20–2. Фокомелия и микромелия. Верхняя конечность этого плода (стрелки) заметно короткая с полным или частичным отсутствием отдельных костей. Такая аномалия была обнаружена у младенцев, матери которых принимали седативный препарат талидомид. Хотя этот препарат больше не используется в качестве успокаивающего средства, его снова применяют для лечения кожных заболеваний.
Рисунок 20–3. Дисгенезия почек. Эхогенные и дисморфные почки (стрелки) являются особенностью применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина II, когда воздействие происходит во втором или третьем триместре.
Рисунок 20–4 (А, Б). Терминальный поперечный дефект верхней конечности (стрелка). Дефекты конечностей могут быть следствием дисморфогенеза (талидомид, варфарин, фенитоин) или нарушения сосудов сформировавшейся нормально конечности (мизопростол, биопсия ворсин хориона). (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Мизопростол
Было обнаружено, что при лечении язвенной болезни мизопростол (аналог простагландина Е1) также вызывает кровотечение из эндометрия. В конечном итоге это привело к его использованию в качестве абортивного средства в Бразилии, где аборты запрещены законом, а лекарства, отпускаемые по рецепту, можно купить без рецепта. Это стечение факторов привело к широкой популярности препарата: в 1993 году в Рио-де-Жанейро 11% рожавших женщин использовали мизопростол, пытаясь прервать беременность. К сожалению, только мизопростол вызывает аборт только в 11–20% случаев, что приводит к большому количеству зараженных плодов. Хотя проспективно частота пороков развития не была установлена, одно ретроспективное исследование «случай-контроль» выявило отношение шансов 29,7 (95% ДИ от 11,6 до 76,0) при сравнении матерей, принимавших мизопростол в первом триместре, с матерями, родившими младенцев. со спина бифида.
Мизопростол вызывает интенсивные сокращения матки с последующим кровотечением. Предполагается, что это приводит к гипоперфузии плода, а также ишемии и инфаркту в слабо перфузируемых областях, обслуживаемых концевыми артериями (конечности, ствол головного мозга, спинной мозг, кишечник, язык). Возникающие в результате нарушения сосудов включают гипоплазию черепных нервов и терминальные поперечные дефекты рук и ног (и другие аномалии конечностей) ( рис. 20–4А,Б ). Эта комбинация аномалий получила название последовательности Мебиуса. ,
Таким образом, дефекты конечностей, вызванные тератогеном, могут быть либо результатом дисморфогенеза конечностей (талидомид, варфарин, фенитоин), либо разрушения сосудов конечности, которая сформировалась нормально [мизопростол, биопсия ворсин хориона (CVS)]. Патогенетическая гипотеза мизопростола подтверждается данными ультразвуковой допплерографии, показывающими увеличение показателей резистентности маточных артерий у женщин, принимающих мизопростол.
Агенты для щитовидной железы
Антитироидные агенты, такие как йод-131, легко проникают через плацентарную мембрану и поглощаются щитовидной железой плода с авидностью, превышающей даже авидность матери. Метимазол, карбимазол и пропитиоурацил (ПТУ) могут вызывать у плода зоб и гипотиреоз при использовании после 10 недель беременности, когда щитовидная железа плода начинает концентрировать йодид, хотя обычно в течение нескольких дней или недель после рождения происходит возвращение к эутиреоидному состоянию. Риск, вероятно, минимален для метимазола и карбимазола и невелик для ПТУ. Показана пренатальная ультразвуковая оценка увеличения щитовидной железы плода. И метимазол, и карцимазол связаны с дефектами кожи головы (аплазией кожи), поэтому в настоящее время ПТУ является препаратом выбора во время беременности.
Заместители щитовидной железы, напротив, преимущественно связываются с белками и, следовательно, с трудом проникают через плаценту. Считается, что эти агенты обладают низким тератогенным потенциалом.
Рисунок 20–5. Расщелина губы и неба. На этом модифицированном фронтальном снимке виден полный односторонний дефект (стрелка). Этот результат можно обнаружить после воздействия гидантоинов, вальпроевой кислоты, триметадиона, ретиноидов, циклофосфамида, этанола, кокаина, глюкокортикоидов и гипертермии. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рисунок 20–6. Дефект нервной трубки. У этого плода выявлены спинальный дизрафизм и менингомиелоцеле (стрелки). Это нарушение является характерным признаком эмбриопатии, возникающей в результате воздействия вальпроевой кислоты, карбамазепина, метотрексата, лития, этанола и гипертермии.
Противосудорожные средства
Частота врожденных пороков развития увеличивается в 2–3 раза у эпилептиков, получающих противосудорожную терапию, по сравнению с неэпилептиками или эпилептиками, не получавшими медикаментозного лечения. , Противосудорожная терапия особенно способствует развитию расщелины губы и неба и врожденных пороков сердца ( рис. 20–5 ). Более специфические закономерности пороков развития приписывают пяти противосудорожным препаратам: фенитоину, триметадиону, вальпроевой кислоте, примидону и карбамазепину. Синдром, связанный с гидантоинами, такими как дилантин, проявляется характерными черепно-лицевыми особенностями, которые включают гипертелоризм и вдавление переносицы, аномалии конечностей, такие как гипоплазия пальцев и ногтей, а также задержку роста. Многие из этих отклонений незначительны, и по крайней мере одно исследование показало, что сонограммы на сроке 18–20 недель вряд ли выявят структурные дефекты, связанные с этим препаратом.
Однако эти отклонения, связанные с вальпроевой кислотой, были описаны в литературе по УЗИ. В частности, к ним относятся поясничное менингомиелоцеле (частота от 1 до 2%) и дефекты конечностей лучевых лучей ( рис. 20–6 ). – Подобные фенотипические изменения наблюдаются при применении примидона, фенобарбитала и карбамазепина (тегретола) . Некоторые недавние исследования показали, что воздействие вальпроевой кислоты in vitro также связано с более низкими показателями вербального IQ, хотя это пока не доказано. Триметадион является наиболее сильным тератогеном из группы противосудорожных средств. Триметадионовый синдром проявляется задержкой внутриутробного развития, микроцефалией, пороками сердца, пороками развития почек и умственной отсталостью. Оценки повышенного тератогенного риска для противосудорожных препаратов составляют от 69 до 80% для воздействия триметадиона, 6% для воздействия фенобарбитала и гидантоина и ~1% для вальпроевой кислоты.
Антикоагулянты
Кумариновые антикоагулянты, такие как варфарин, вызывают характерные тератологические нарушения скелета примерно у 10% плодов, подвергшихся воздействию в критические шестую-девятую недели беременности. Наиболее частыми аномалиями, обнаруживаемыми у младенцев, являются пунктирные эпифизы, укороченные пальцы и гипоплазия носа ( рис. 20–7A–C ). Пунктирные эпифизы трудно выявить пренатально с помощью ультразвука, хотя в одном сообщении утверждается, что это обнаружение у 22-недельного плода с синдромом Конради-Хюнермана. Брахидактилия с нарушением хондрогенеза была описана в отчете о 17-недельном аборте и поэтому также может быть обнаружена с помощью пренатального ультразвукового исследования. Гипоплазия носа может быть тяжелой и сочетаться с атрезией хоан. Кумарин может вызывать задержку внутриутробного развития и аномалии центральной нервной системы (ЦНС), такие как микроцефалия, порок развития Денди-Уокера, дефекты глаз и агенезия мозолистого тела. Задержка развития связана с воздействием во втором и третьем триместрах. В небольшом количестве случаев описаны врожденные пороки сердца.
И гипоплазия носа, и пунктирные эпифизы, скорее всего, являются результатом нарушения хондрогенеза, а не геморры. , Дефекты ЦНС, вероятно, вызваны микрокровоизлияниями в развивающихся тканях, хотя в одном сообщении о случае все же предполагается прямое воздействие варфарина на развивающуюся ЦНС. В критический период первого триместра многие специалисты рекомендуют использовать гепарин, который не проникает через плаценту, в качестве альтернативы варфарину.
Рисунок 20–7. Гипоплазия средней зоны лица при воздействии варфарина. Гипоплазия носа является характерным признаком воздействия кумариновых антикоагулянтов в первом триместре беременности. Считается, что этот порок развития является результатом нарушения хондрогенеза. (А) Впадина средней части лица (стрелка) видна на пренатальной сонограмме на сроке 32 недели. (B,C) Послеродовые изображения ясно демонстрируют дисморфические особенности. (С разрешения Дэвида Нюберга, доктора медицинских наук)
Конгенеры витамина А
Ретиноиды являются одними из самых мощных тератогенов на рынке. Эти соединения витамина А, используемые в основном для лечения тяжелых угрей и псориаза, несут около 25% относительного риска пороков развития у плодов, которые доживают до 20 недель беременности после воздействия терапевтических доз на мать. Эти пороки развития включают черепно-лицевые дефекты (маленькие деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти и средней части лица, широкие небные расщелины), сердечно-сосудистые пороки развития (особенно конотрункальные дефекты, транспозиция магистральных сосудов, тетрада Фалло, дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и аномалии дуги аорты). ) и дефекты центральной нервной системы (гидроцефалия и отсутствие червя мозжечка).
В отношении некоторых ретиноидов неясно, как долго пара должна ждать после прекращения терапии, чтобы попытаться забеременеть. В частности, один ретиноидный препарат, этретинат, чрезвычайно липофильен, может откладываться в жировых отложениях и обеспечивать измеримые уровни в крови в течение 1 года после прекращения лечения. Действительно, было зарегистрировано несколько случаев пороков развития у младенцев, чьи матери прекратили лечение этретинатом за 7–12 месяцев до их зачатия. Другие агенты, такие как изотретиноин, эффективно выводятся в течение месяца. Витамин А сам по себе обладает гораздо меньшим тератогенным потенциалом, хотя после больших доз были описаны гидронефроз, гемифациальная микромелия, микрогидроцефалия и частичная сиреномелия. ,
Противораковые агенты
Циклофосфамид и другие алкилирующие противораковые средства несут оценочный риск пороков развития в одном из каждых трех случаев воздействия. При заражении в первом триместре беременности эти пороки развития обычно представляют собой дефекты скелета и неба, а также пороки развития конечностей и глаз. Воздействие во втором и третьем триместрах связано с гораздо меньшим риском пороков развития, хотя были описаны задержка роста и панцитопения. Другие алкилирующие агенты, такие как бусульфан и хлорамбуцил, также вызывают пороки развития, но они чаще вызывают аномалии закрытия почек, мочеточников и ЦНС.
Литий
Литий — самый противоречивый элемент в списке известных тератогенов. Этот препарат связан с врожденными пороками сердца, в частности с редкой аномалией Эбштейна ( рис. 20–8 ). – Хотя истинный риск врожденных пороков сердца не выяснен, повторные наблюдения пороков сердца кажутся более чем случайными. Хотя упоминается частота от 7 до 8%, многие считают, что диапазон от 1 до 5% более реален. , – Более поздние исследования подтверждают оценку риска в 1% или менее. Проблема усугубляется отсутствием контрольной популяции, вероятной завышенной регистрацией аномальных случаев, распространенностью употребления наркотиков и интенсивного курения среди этой группы населения, а также возможным повышенным фоновым риском перинатальной смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у потомков женщин. с биполярным заболеванием независимо от медикаментозной терапии. Сонографический скрининг и эхокардиография плода во втором триместре рекомендованы всем женщинам, подвергшимся воздействию лития на ранних сроках беременности. , Воздействие в ближайшем будущем было связано с неонатальным цианозом, гипотонией, сердечной аритмией, несахарным диабетом и гипотиреозом. Небольшой зарегистрированный риск тератогенеза необходимо сопоставить с потенциально опасными для жизни последствиями рецидивирующего биполярного заболевания. Частота рецидивов составляет ~50% после прекращения терапии литием.
Тетрациклин
Тетрациклин никогда не был убедительно связан с серьезными врожденными дефектами. Лишь незначительные дефекты были описаны последовательно, наиболее частым из которых является изменение цвета развивающихся зубов. При высоких дозах наблюдалось угнетение роста костей скелета, особенно малоберцовой кости, и гипоплазия зубной эмали. Сообщения о случаях дефектов редукции конечностей не были подтверждены эпидемиологическими исследованиями или исследованиями на животных.
Гормоны
Прогестины и эстрогены
Воздействие прогестинов и эстрогенов обычно является результатом продолжающегося использования противозачаточных таблеток после зачатия женщинами, не подозревающими о своей беременности. С другой стороны, женщины иногда подвергаются воздействию этих гормонов в качестве лечения угрозы прерывания беременности в первом триместре. Ранние ретроспективные исследования предположили связь между воздействием женских половых гормонов и аномалиями, такими как сердечно-сосудистые дефекты (особенно транспозиция магистральных сосудов), дефекты редукции конечностей, синдром VACTERL и пороки развития наружных половых органов. Однако эти исследования представляли собой ограниченные ретроспективные исследования с небольшим размером выборки. Во многих зарегистрированных случаях воздействие произошло вне критического периода формирования органов. Большинство авторитетных специалистов в настоящее время считают, что прогестероны и комбинации прогестерона и эстрогена представляют ~1% риск гипертрофии клитора у женщин и что для достижения эффекта необходимо воздействие на 8-10 неделе беременности. , По-видимому, не наблюдается увеличения частоты гипоспадии у плодов мужского пола, подвергшихся воздействию прогестина, как сообщалось ранее. Предполагается, что клиторомегалия возникает в результате превращения прогестинов в андрогены у матери и будущего ребенка.
Рис. 20–8. Аномалия Эбштейна. Эта редкая сердечно-сосудистая аномалия характеризуется смещением трехстворчатого клапана в правый желудочек (стрелка), создавая большое правое предсердие (РА), маленький правый желудочек (ПЖ) и обструкцию оттока правого желудочка. Об этой аномалии сообщалось у необычно большого числа плодов, подвергшихся воздействию лития. ЛЖ, левый желудочек. (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Диэтилстильбэстрол
Диэтилстильбэстрол (ДЭС) широко назначался в США до 1971 года для предотвращения выкидышей, преждевременных родов и других осложнений беременности. Воздействие DES внутриутробно было связано с последующим развитием аденоза и карциномы влагалища у молодых женщин, матери которых подвергались воздействию DES. Эта связь является важным примером потенциальных долгосрочных и отсроченных эффектов лекарств, принимаемых во время беременности. Кроме того, у этих дочерей также было обнаружено увеличение частоты преждевременных родов, что связано с повышенной перинатальной смертностью. В этой популяции были описаны аномальная морфология матки, «Т-образный вид», а также другие поражения матки. Однако обнаружение аномалий внутриутробно не описано. По крайней мере, у 25% женщин с воздействием DES в первом триместре беременности развиваются аномалии половых путей, включая аденоз влагалища, пороки развития шейки матки, вагинальные перегородки, аномалии полости матки и аномалии фаллопиевых труб. Параллельное увеличение количества урогенитальных аномалий у мужчин не подтверждено, хотя сообщалось о микрофаллусе, крипторхизме и гипоплазии яичек. Совсем недавно сообщения о потенциальных трансгенерационных эффектах DES включали увеличение частоты гипоспадии у сыновей матерей, подвергшихся воздействию внутриутробно ; случай вагинальной аденокарциномы третьего поколения ; и увеличение неврологического ущерба детям пострадавших матерей.
Глюкокортикоиды
Системные кортикостероиды (кортизон, предносалон, преднизолон) были вовлечены в возникновение расщелины губы или неба у животных и людей с 1960-х годов ( рис. 20–5 ). Однако повышенный риск у людей кажется настолько низким, что его трудно обосновать выше фонового уровня пороков развития в 3%. , Исследования дали весьма противоречивые результаты. Недавний метаанализ продемонстрировал небольшую, но статистически значимую связь с воздействием в первом триместре. Эти авторы оценивают увеличение только одного или двух случаев расщелины рта на 1000 пролеченных женщин. Поэтому многие авторитетные источники утверждают, что польза для матери в определенных обстоятельствах намного перевешивает риски. , Это, несомненно, верно после 12 недель беременности, возраста плода, когда формирование неба завершено. Скрининговое ультразвуковое исследование часто позволяет обнаружить расщелину внутриутробно и показано матерям, принимающим системные стероиды. Никакого эффекта не было приписано местным или ингаляционным стероидам, предположительно из-за того, что системная доза очень мала.
Алкоголь и рекреационные наркотики
Алкоголь и легкие наркотики в наши дни являются наиболее серьезными ядами развития.
Алкоголь
Употребление алкоголя во время беременности является наиболее частой причиной умственной отсталости в западном мире. Тератогенность алкоголя вызывает дисфункцию ЦНС, пренатальную и постнатальную задержку роста, характерные черепно-лицевые аномалии и различное количество больших и малых пороков развития. – Описанные аномалии ЦНС включают микроцефалию, гидроцефалию, дефекты нервной трубки и голопрозэнцефалию ( рис. 20–9A–D ). Особенности лица включают гипоплазию средней части лица, гипоплазию верхней челюсти, микрогнатию, расщелину неба и губы, а также короткий вздернутый нос, короткие глазные щели, тонкую верхнюю губу и плоский желобок. Другие сопутствующие пороки развития включают пороки сердца [ДММЖП, дефект межпредсердной перегородки (ДМПП), аномалии крупных сосудов и тетрада Фалло], гидронефроз, маленькие почки, сколиоз, радиально-локтевой синостоз, полидактилию, гипоплазию наружных половых органов и грыжи диафрагмы. , пупок или пах. Хотя почки младенцев, подвергшихся воздействию этанола, значительно меньше, чем у здоровых детей контрольной группы, распространенность структурных пороков развития в группе, подвергшейся воздействию этанола, может не увеличиваться.
Хотя только около 4% женщин, которые пьют, рожают ребенка, отвечающего критериям фетального алкогольного синдрома, очевидно, что пренатальное воздействие алкоголя может привести к серьезному повреждению головного мозга и нейроповеденческой дисфункции, даже без лицевого дисморфизма. В настоящее время более широкий спектр вредных последствий воздействия алкоголя называется расстройством алкогольного спектра плода. Недавние исследования показывают, что чрезмерное употребление алкоголя матерью связано с риском повреждения головного мозга плода в пределах 40%. Пьянство, по-видимому, особенно опасно для долгосрочных поведенческих и когнитивных нарушений.
Пренатальное выявление воздействия этанола часто затруднено, при этом едва заметные особенности появляются только на поздних сроках беременности. Количественная характеристика черепно-лицевого дисморфизма была получена в ходе неслепого исследования трех плодов на сроках 16, 19 и 24 недель беременности. Эти результаты не были подтверждены во всех лабораториях. Несмотря на это, до сих пор не определен четкий порог дозировки или период восприимчивости: мозг является одновременно первым органом, начинающим развитие, и последним органом, завершающим его, и поэтому он остается уязвимым на протяжении всего периода беременности. Поскольку порога безопасной дозы не существует, большинство специалистов в настоящее время выступают за полное воздержание от этанола во время беременности.
Кокаин
Употребление кокаина во время беременности является серьезной проблемой общественного здравоохранения: по оценкам, от 10 до 15% беременных женщин в западных странах употребляют кокаин. Хотя очевидно, что кокаин является значительным токсикантом для развития, тератогенный потенциал препарата трудно охарактеризовать. Частично это связано с тем, что плоды матерей, злоупотребляющих кокаином, также подвергаются потенциально пагубным последствиям недоедания, злоупотребления наркотиками и неадекватного дородового ухода. Кроме того, пороки развития, возникающие в результате злоупотребления кокаином, слишком сильно различаются у разных пациентов, чтобы их можно было назвать признанным синдромом. Некоторые исследования показали, что частота врожденных аномалий среди населения, злоупотребляющего кокаином, составляет от 15 до 20%, и все такие беременности подвергаются повышенному риску самопроизвольного аборта, мертворождения, преждевременного разрыва плодных оболочек, отслойки плаценты, преждевременных родов и задержки внутриутробного развития. . –
Рисунок 20–9 Воздействие этанола. Мать этого плода была хроническим алкоголиком, признавшимся в ежедневном употреблении алкоголя. (А) Пренатальное УЗИ показало неповрежденный шейный отдел позвоночника (стрелки) и затылок (наконечник стрелки), но отсутствие передней части черепа. Черты лица невозможно было различить. Было замечено, что дезорганизованная нервная ткань возникает выше ожидаемого уровня орбит. (B) Сонографические изображения предплечий выявили только одну кость (стрелка) с каждой стороны. На других изображениях были замечены аномальные руки и ноги. (C) Послеродовая рентгенография абортуса демонстрирует большой дефект, распространяющийся от лица до черепа (фациокраниошизис), двустороннюю радиальную аплазию, искривление локтевых костей, двустороннюю эктродактилию и двустороннюю косолапость. (D) На фотографии абортуса видна выдавленная из головки нервная ткань, прикрепившаяся к плаценте. (С разрешения Марты Декер-Филлипс, доктора медицинских наук)
Тератогенное действие кокаина, вероятно, обусловлено его физиологическими эффектами, в частности вазоконстрикцией, транзиторной гипертензией и нарушением сосудов. Употребление кокаина связано с уменьшением или нарушением кровоснабжения плаценты, матки и плода, что делает логическим следствием генерализованную задержку внутриутробного развития. Специфические пороки развития разнообразны и широко варьируются, но в общих чертах их можно классифицировать как дефекты черепа (экзэнцефалия, энцефалоцеле, дефекты теменной кости); дефекты редукции конечностей; перфорация кишечника, непроходимость или атрезия; урогенитальные нарушения; и инфаркт мозга ( рис. 20–10 , рис. 20–11 , рис. 20–12 ).
Рисунок 20–10. Расширенные петли кишки (б) в брюшной полости плода. У плодов матерей, злоупотребляющих кокаином, наблюдаются перфорация кишечника, непроходимость и атрезия. Предполагается, что сосудистые нарушения вызывают у этих плодов ишемическое и инфарктное повреждение кишечника.
Рисунок 20–11. Агенезия почек. Левая почка присутствует (стрелки), но правая отсутствует (открытые стрелки) на этом аксиальном изображении с позвоночником (S) вверх. Убедительно доказано, что подобные пороки развития мочевыводящих путей чаще встречаются у плодов, подвергшихся воздействию кокаина. Однако урологические нарушения весьма разнообразны и включают пороки развития, инфаркты и обструкции.
Нейросонографические исследования новорожденных выявили субэпендимальные кисты зародышевого матрикса, , и пренатальные исследования выявили кисты сосудистого сплетения. Эти кисты могут представлять собой очаговую ишемию или кровоизлияние. Частота отклонений при постнатальных нейросонографических исследованиях варьируется в зависимости от исследования и может быть довольно низкой. Сердечные аномалии включают транспозицию магистральных сосудов и синдром гипоплазии правых отделов сердца. Увеличение частоты пороков развития мочевыводящих путей, пожалуй, является наиболее убедительно продемонстрированным проявлением воздействия: предполагаемый риск примерно в четыре раза выше, чем в контроле. , К таким урологическим аномалиям относятся гидронефроз, инфаркт почки, перекрестно-сросшаяся эктопия, синдром «сливового живота», агенезия почек и мочеточников и гипоспадия ( рис. 20–10 ). Кокаин также вызывает нейроповеденческие расстройства, такие как гипертомия и раздражительность, доказательства которых были обнаружены даже при пренатальном УЗИ. ,
Рисунок 20–12. Инфаркт головного мозга и перивентрикулярная лейкомаляция у плода, подвергшегося воздействию кокаина. Считается, что кокаин вызывает аномалии нарушения сосудов во всем организме. (А) В головном мозге это может проявляться в виде вентрикуломегалии и (Б) аномальной повышенной эхогенности дорожек белого вещества (стрелки). (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Рекреационные наркотики
Вдыхание толуола приводит к развитию врожденных аномалий, сходных с алкогольным синдромом плода (микроцефалия, дисфункция ЦНС, задержка внутриутробного развития, черепно-лицевые аномалии). Примечательно, что тератогенность никогда не была убедительно продемонстрирована для марихуаны, героина, опиума или диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД). Конечно, употребление ЛСД связано с дефектами конечностей, глаз и аномалиями ЦНС. Употребление героина было связано с задержкой развития плода и неонатальными симптомами абстиненции, но до сих пор не было выявлено какой-либо заметной картины дефектов. Аналогичным образом, нарушение роста плода было связано с марихуаной, хотя этот эффект трудно обосновать, если принять во внимание мешающее влияние социального статуса и одновременного употребления алкоголя и наркотиков. Нарушение роста при употреблении марихуаны сравнимо с тем, которое наблюдается при курении сигарет. Курение сигарет само по себе также связано с выкидышами, аномальной плацентацией, расщелинами лица и деформациями стоп. Риск возникновения расщелины рта и аномалий стопы кажется весьма небольшим, хотя недавние исследования показали, что частота этих аномалий увеличивается при наличии определенных генетических вариантов и семейной предрасположенности. ,
Акушерское вмешательство и процедуры
Метотрексат
Метотрексат используется для прерывания внематочной беременности и прерывания беременности из-за его токсичности для эмбриональных и трофобластических тканей. При неправильном использовании внутриутробный эмбрион может подвергнуться воздействию в течение критического периода от 6 до 8 недель после оплодотворения. Если эмбрион выживет, у него может быть обнаружен широкий спектр серьезных пороков развития. К ним относятся пороки развития черепа, такие как шовный синостоз, дефектное окостенение свода черепа, микрогнатия, брахицефалия и конфигурация «клеверного листа». Нарушения ЦНС включали анэнцефалию, гидроцефалию, менингомиелоцеле и гипоплазию головного мозга. У нескольких младенцев наблюдался глазной гипертелоризм и широкая переносица, а также деформации конечностей, такие как синдактилия, эквиноварусная косолапость и мезомелическое укорочение предплечий. , Задержка роста также была характерной чертой тех немногих случаев, о которых сообщалось на сегодняшний день. Конечно, сообщалось о нескольких нормальных беременностях после воздействия метотрексата и аминоптерина.
Большая часть того, что известно о тератогенности метотрексата, была получена из сообщений о случаях матерей, проходящих лечение от рака. Антагонист фолиевой кислоты метотрексат препятствует репликации нуклеиновой кислоты и, следовательно, предотвращает деление и размножение клеток. Аминоптерин, препарат, тесно связанный с метотрексатом, одно время использовался в первом триместре беременности с целью вызвать аборт. Аномалии, выявленные у абортусов и у выживших младенцев, представляют собой один из очень немногих тератогенных экспериментов, проведенных на людях.
Биопсия ворсин хориона и амниоцентез
CVS, метод генетической диагностики в первом триместре беременности, участвует в возникновении дефектов конечностей. Эта связь была предложена популяционными исследованиями и регистрами CVS, в которых неожиданное количество матерей, у которых был CVS, родили детей с дефектами поперечной редукции конечностей и синдромом гипогенеза оромандибулярно-нижнечелюстной редукции, синдромом, характеризующимся дефицитом конечностей, гипоглоссией, и микрогнатия. , Другие исследования предположили связь с атрезией кишечника, гастрошизисом и косолапостью. Эта связь противоречива и не подтверждена всеми исследованиями. Сейчас большинство исследователей считают, что риск, если он реален, невелик (по оценкам, от 1/1000 до 1/3000 рождений) и может быть связан с техникой и сроками проведения процедуры. Убедительных доказательств увеличения дефектов редукции конечностей после CVS при выполнении на 10 неделе беременности или позже нет, но они могут быть для процедур, выполненных ранее 10 недель. , Предполагаемая этиология этих пороков развития – нарушение сосудов и может быть результатом эмболизации трофобластической ткани из плаценты к плоду, что приводит к ишемическому или инфарктному повреждению. Другие предложенные механизмы предполагают, что функция плаценты нарушена или что высвобождение вазоактивного плацентарного ангиотензина инициирует повреждение плода.
Амниоцентез, выполненный до 13-й недели беременности, связан с повышенным риском развития эквиноварусной косолапости (косолапости). , Никакого дополнительного риска пороков развития плода не было выявлено при выполнении процедуры на сроке 15 недель или позже, хотя есть сообщения о случаях пороков развития конечностей, предположительно из-за прямого повреждения самой иглой амниоцентеза.
Радиация и тепло
Радиация
Непонимание рисков радиационного воздействия на развивающийся эмбрион и плод вызывает чрезмерную и ненужную тревогу больше, чем любая другая проблема в тератологии. Недавнее исследование показало, что семейные врачи и акушеры склонны сильно переоценивать риски диагностических уровней радиации. Радиация, безусловно, является одним из наиболее известных и первых признанных тератогенов, но ее воздействие было зарегистрировано у беременных женщин, получивших большое количество ионизирующей радиации либо в качестве терапии рака шейки матки, либо у переживших атомную бомбу. Основные эффекты включают микроцефалию, задержку внутриутробного развития, умственную отсталость и пороки развития глаз, но также были описаны расщелина позвоночника, расщелина неба, а также аномалии скелета и внутренних органов. Исследования показывают, что микроцефалия и умственная отсталость связаны с дозами 50 рад или выше, и не было выявлено никаких морфологических отклонений у плода, у которого не было бы задержки роста или аномалий ЦНС. Эффекты радиации явно зависят от дозы: радиационные риски для эмбриона незначительны при дозах 5 рад или меньше, что находится в пределах диапазона типичных доз облучения, полученных при диагностических рентгеновских исследованиях. Нет никаких доказательств того, что врожденные пороки развития человека когда-либо были вызваны диагностическими уровнями радиации. ,
Гипертермия
Гипертермия была первым тератогеном, вызывающим пороки развития как у животных, так и у людей. Гипертермия, определяемая как внутренняя температура тела не менее 102°F (38,9°C), вызывает ряд эффектов – от потери плода до серьезных пороков развития, но эти эффекты сильно зависят от дозы (38,9°C) и времени. (первый триместр). Хотя мозг особенно чувствителен, эпидемиологические исследования также показали увеличение дефектов брюшной стенки, сердечно-сосудистых пороков развития (РАС, гипоплазия левых отделов сердца) и дефектов нервной трубки. Считается, что воздействие в период от 14 до 28 дней после зачатия представляет повышенный риск дефектов нервной трубки (расщелина позвоночника и анэнцефалия). С 4 по 14 неделю беременности существует повышенный риск умственной отсталости, гипотонии и дефектов лица (расщелина губы и неба, аномалии наружного уха и гипоплазия средней части лица). Конечно, существуют серьезные разногласия по поводу тератогенного воздействия гипертермии. В большинстве случаев, когда сообщалось о врожденных дефектах, у матери была высокая температура, которая сохранялась в течение нескольких дней. Потенциальные мешающие факторы в этой ситуации включают само заболевание или инфекционный агент, плохое питание матери, а также лекарства и методы лечения, которые мать может использовать.
Теоретически существует риск воздействия тепла в гидромассажных ваннах и саунах, хотя предполагалось, что мать сочтет гидромассажную ванну или сауну невыносимыми до того, как ее температура достигнет 102°F. Другие исследования показали, что субъективная оценка перегрева сильно различается и ставит под сомнение то, что все женщины чувствуют себя некомфортно жарко при температуре тела, превышающей 39°C. , ,
Инфекционное заболевание
Объединение инфекционных агентов в аббревиатуру TORCH (токсоплазмоз-другие-краснуха-цитомегаловирус-вирус простого герпеса) удобно, но вводит в заблуждение. Конечно, не существует распознаваемого синдрома TORCH как такового, поскольку он предполагает наличие единого объекта, модели порока развития или клинической картины. Типы и частота отклонений варьируются от одного агента к другому.
краснуха
Краснуха – очень эффективный тератоген. В докладе 1941 года, который связывал краснуху с врожденными дефектами, был первым отчет, в котором врожденные пороки развития у человека были объяснены экзогенным фактором окружающей среды. Инфекция краснухи вызывает обнаруживаемые дефекты у 85% плодов при заражении в первые 8 недель, у 52% — между 9 и 12 неделями и у 16% — между 13 и 20 неделями. Последствия инфекции, как правило, тяжелые: смерть, пороки развития сердца (стеноз легочной артерии, открытый артериальный проток), глухота, дефекты глаз (особенно катаракта), задержка роста и умственная отсталость. К счастью, с появлением вакцинации против краснухи заболеваемость снизилась более чем на 99%, а возникновение пороков развития плода, вызываемых вирусом краснухи, резко сократилось. Тем не менее, отказ от вакцинации сделал от 10 до 20% населения уязвимыми к заражению, и ситуация не изменилась с 1970-х годов. Основная цель программы вакцинации – профилактика врожденной краснухи.
Цитомегаловирус
Наиболее распространенной вирусной инфекцией плода человека является цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, которая встречается примерно у 1% живорождений в США. Инфекции на ранних сроках беременности часто приводят к гибели эмбриона. Из тех, кто выживает, 90% новорожденных не имеют симптомов, хотя по крайней мере у 10–15% из них в более позднем возрасте развиваются когнитивные или нейросенсорные нарушения. Признаки ЦМВ-инфекции по данным пренатального УЗИ включают задержку внутриутробного развития, асцит, многоводие или маловодие, микроцефалию, вентрикуломегалию, кальцификаты в брюшной полости и мозге плода, гепатоспленомегалию, гиперэхогенность кишечника, сердечную аритмию, гидронефроз и водянку (рис. 20–13А ). –Е ). , , Результаты церебральной вентрикуломегалии и уменьшения окружности головы могут быть особенно зловещими. При этом многие инфицированные плоды будут выглядеть нормальными до поздних сроков беременности.
Токсоплазмоз
Токсоплазмоз, вызываемый простейшими паразитами, является распространенной инфекцией, но редким заболеванием. Заражение матери чаще всего происходит при употреблении в пищу плохо приготовленного мяса, контакте с инфицированными кошками или контакте с кошачьими фекалиями. Передача инфекции от матери к плоду происходит только при первичном заражении во время беременности, за исключением случаев, когда у матери имеется иммунодепрессивное состояние, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). При материнской инфекции частота передачи вируса плоду составляет от 17 до 25% в первом и втором триместре и 65% в третьем триместре. Однако у большинства плодов заболевание протекает бессимптомно, а частота возникновения клинического заболевания составляет лишь 16% в первом и втором триместрах и 5% в третьем триместре. В первом триместре токсоплазма может вызывать деструктивные изменения головного мозга и глаз, приводящие к микроцефалии, микрофтальмии и гидроцефалии ( рис. 20–14А–В ). Также могут развиться недоношенность, задержка роста, кальциноз головного мозга, гепатоспленомегалия, асцит, скопление плевральной и перикардиальной жидкости.
Рисунок 20–13. Инфекция цитомегаловируса плода (ЦМВ). Это наиболее распространенная вирусная инфекция плода человека. (А) В этом случае инфекция проявлялась вентрикуломегалией и (Б) кальцификациями в брюшной полости плода. (C) Послеродовое компьютерное томографическое исследование также выявило перивентрикулярную кальцификацию головного мозга (стрелка). (D) Второй случай фетопатии ЦМВ демонстрирует гипопластическую заднюю ямку и (E) множественные точечные эхогенные очаги по всему мозгу (стрелки), которые указывают на кальцификацию.
Рисунок 20–14. Заражение токсоплазмозом. (А) Паразит токсоплазма может вызывать деструктивные изменения головного мозга, такие как очаговая потеря ткани в мозжечке (стрелка). (B) Аномальная перивентрикулярная кальцификация и вентрикуломегалия продемонстрированы на пренатальном изображении (стрелка) и (C) на постнатальной компьютерной томографии (стрелки). (С разрешения Кэрол Б. Бенсон, доктора медицинских наук, Бостон, Массачусетс)
Ветряная оспа-Зостер
Вирус ветряной оспы, вызывающий как ветряную оспу, так и опоясывающий лишай, представляет собой нейротропный агент, вызывающий аномалии при заражении плодом в первом триместре беременности. Вероятность аномалий составляет ~ 25%, если заражение происходит в это время, и эти аномалии включают рубцевание кожи, атрофию мышц, дефекты уменьшения конечностей, микроцефалию, микрофтальмию, асцит, кальцификацию печени, эквиноварусную косолапость, гидроцефалию и менингоцеле.
Сифилис
Заболеваемость врожденным сифилисом неуклонно растет с 1980 года. Бледная трепонема является эффективным тератогеном, вызывающим инфицирование почти 100% плодов, рожденных от женщин с нелеченым первичным или вторичным сифилисом. Многие беременности заканчиваются пренатальной или перинатальной гибелью плода, а у остальных наблюдаются либо врожденные аномалии, либо более поздние симптомы инфекции. Проявления врожденного сифилиса, наблюдаемые при пренатальном УЗИ, включают гепатоспленомегалию, водянку, непроходимость кишечника, изменения костей и аномально большой размер плаценты.Рис. 20–15А–Б ). , , Изменения костей проявляются в виде неровностей поверхности, аномальной кривизны и прогибания длинных костей плода. Классические стигмы врожденного сифилиса, такие как седловидный нос, саблевидная голень и зубные аномалии, развиваются в результате разрушительных последствий болезней раннего детства и наблюдаются только в более позднем возрасте.
Вирус простого герпеса
Заражение плода вирусом простого герпеса обычно происходит на поздних сроках беременности. Описанные врожденные аномалии включают микроцефалию, микрофтальмию и умственную отсталость.
парвовирус
Парвовирус все чаще признается причиной ранее необъяснимой неиммунной водянки, самопроизвольных абортов и мертворождения. Инфекция обычно приводит к самопроизвольному аборту в первом триместре, водянке во втором триместре и мертворождению в третьем триместре. Тем не менее, одно исследование показало, что парвовирус является относительно распространенной причиной гибели плода во втором триместре, и в большинстве таких случаев не наблюдается водянки. Парвовирус также может вызывать изолированный плевральный или перикардиальный выпот, и, возможно, также структурные пороки развития мозга и сердца плода, опосредованные васкулитом. Только от 30 до 60% взрослых являются серопозитивными к вирусу, в результате чего около 40–70% населения восприимчивы к заболеванию. Однако парвовирус, по-видимому, является относительно слабым тератогеном, вызывая врожденную инфекцию от инфицированной матери только в 10–20% случаев и неблагоприятный исход только в ~3% беременностей, свидетельствующих о недавнем инфицировании матери.
Вирус иммунодефицита человека
Пренатальная и перинатальная частота передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) оценивается в 40–50%. Влияние ВИЧ-инфекции на исход беременности противоречиво: некоторые исследования отмечают преждевременное излитие околоплодных вод, преждевременные роды и задержку роста, но другие не обнаруживают подобных эффектов при устранении мешающего фактора внутривенного употребления наркотиков. Первоначальные описания «эмбриопатии СПИДа» были оспорены, и диагноз теперь не одобряется. Сообщалось, что этот синдром включает задержку роста, микроцефалию и характерный черепно-лицевой дисморфизм (коробчатый лоб, гипертелоризм, плоская переносица, наклон оси глаз). Сообщения о таком черепно-лицевом дисморфизме подверглись резкой критике за неспособность контролировать этнические различия, злоупотребление психоактивными веществами со стороны матери и другие потенциально тератогенные агенты. В настоящее время нет убедительных доказательств того, что эмбриопатия может быть связана только с ВИЧ.
Заключение
У многих эмбрионов и плодов, подвергшихся воздействию тератогенов, не будет явных отклонений. Несмотря на это, сонолог должен быть внимательным к потенциальным тератогенным эффектам, чтобы можно было провести целенаправленное и упорядоченное обследование плода на предмет зачастую едва заметных признаков, которые могут быть единственным признаком тератогена. Использование ультразвука для установления наличия или отсутствия заметных отклонений может быть лучшим и единственным средством успокоения родителей, которых мучает страх, что они причинили вред своему будущему ребенку из-за потенциально предотвратимого воздействия.
Рисунок 20–15 . Врожденный сифилис. (А) Гепатоспленомегалия часто является первым, а иногда и единственным признаком инфекции (20). В этом случае увеличение селезенки вызывает смещение желудка(ов) к средней линии. Печень (з) также заметно увеличена. Измеренная окружность живота соответствует ~35 менструальным неделям, хотя возраст плода составлял всего 22 недели. (B) На снимках бедренных костей видны неровности поверхности кости (наконечники стрел) и аномальный изгиб. Эти особенности были описаны в отчете о болезни 1982 года. (с разрешения Шерил Джордан, доктора медицины)